Флуконазол (Fluconazole)

Одна капсула 50 мг содержит:

Действующее вещество: флуконазол - 50 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 43 мг, крахмал кукуруз­ный - 5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1 мг, магния стеарат - 1 мг.

Состав капсулы № 3: желатин - 98%, титана диоксид [Е171] - 2,0%.

Одна капсула 150 мг содержит:

Действующее вещество: флуконазол - 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 129 мг, крахмал куку­рузный - 15 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3 мг, магния стеарат - 3 мг.

Состав капсулы № 0: желатин - до 100%, титана диоксид [Е171] - 1,3333%, краситель хинолиновый желтый [Е104] - 0,9197%, краситель солнечный закат желтый [Е110] - 0,0044%.

Дозировка 50 мг: капсулы твердые желатиновые непрозрачные белого цвета № 3. Содер­жимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Дозировка 150 мг: капсулы твердые желатиновые непрозрачные желтого цвета № 0. Со­держимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной гриб­ковым цитохромом Р450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточ­ной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового дей­ствия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к фер­ментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р450 млекопитающих.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концен­трацию стероидов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых муж­чин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни од­нократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метабо­лизм.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении эксперименталь­ных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1 между площадью под кривой «кон­центрация-время» (AUC) и дозой флуконазола.

Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости, и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогич­ный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. МИК и эпидемиологическое пороговое значение EUCAST (ECOFF) флу­коназола для С. guilliermondii выше, чем для С. albicans. Недавно появившиеся виды грибка C.auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола.

Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунисти­ческих микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутриче­репные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp.

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у жи­вотных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормаль­ным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эр­гостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермен­та-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и сниже­нию аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении кон­центрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибко­вой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к С. glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам.

Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, отличными от С. albicans, ко­торые часто обладают пониженной чувствительностью (С. glabrata) или резистентно­стью к флуконазолу (например, С. krusei, С. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)

Основываясь на анализе чувствительности фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности мик­роорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувстви­тельности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document»; Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимик­робным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК»)).

Пограничные значения были разделены на не отно­сящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с ви­дами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

Ч - чувствительный; Р - резистентный.

А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфиче­ского пограничного значения.

Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

* Весь С. glabrata относится к I категории. МИК против С. glabrata следует интерпретировать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) предназна­чена просто для того, чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «S».

I - Чувствительный, с повышенным воздействием: микроорганизм классифицируется как Чувстви­тельный, с повышенным воздействием, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается за счет корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям Института Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС)

Пограничные значения чувствительности к флуконазолу, признанные ИКЛС, указаны в таблице ниже.

А - Чувствительность дозозависимая: Чувствительность зависит от достижения максимально воз­можного уровня в крови. Взрослым с нормальной функцией почек и телосложением могут потребо­ваться дозы флуконазола, превышающие стандартную дозировку (6 мг/кг/день).

Б - В отношении флуконазола эти рекомендации основаны на обширном опыте лечения слизистых оболочек и инвазивных инфекций, вызванных Candida spp. Если изолят идентифицирован как С. glabrata, а МИК составляет ≤ 32 мг/л, следует определить, подходит ли флуконазол в конкретном клиническом контексте. В этом случае пациенты должны получать максимальную дозировку флу­коназола. Может быть полезна консультация специалиста по выбору режима максимальной дози­ровки.

В - Предполагается, что изоляты С. krusei обладают природной резистентностью к флуконазолу, поэтому их МИК не следует интерпретировать с использованием данной шкалы.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)

Food Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает погранич­ные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как «промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Всасывание

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме кро­ви (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.

Распределение

Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума через 0,5­1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения (Т_1/2) составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки).

Максимальная концентрация (С_mах) флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 ч.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню.

Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с гриб­ковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концен­трации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней состав­ляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г.

При при­менении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Биотрансформация

Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Выведение

Препарат выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаружива­ется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу кре­атинина (КК).

Длительный период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови позволяет принимать флу­коназол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю - при других показаниях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полно­стью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 ч после однократного приема 150 мг препарата. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 ч после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_mах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний Т_1/2 - 46,2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого воз­раста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_mах.

КК (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0­-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококкового менингита;
• кокцидиоидомикоза;
• инвазивного кандидоза;
• слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;
• хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения не­достаточно;
• вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;
• кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожного кандидоза, когда показано системное лечение;
• дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей от 3 лет:

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флукона­зола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и мета­болизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астеми- зол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»);
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

• Печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной гриб­ковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;
• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способ­ствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожи­даемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в I триместре беременности.

Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери кото­рых на протяжении большей части или всего I триместра получали терапию флукона­золом в высокой дозе (400-800 мг в сутки). Были отмечены следующие нарушения раз­вития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формиро­вания свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удли­нение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Период грудного вскармливания

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазмен­ным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Т_1/2 препарата из грудного молока приблизитель­но равен Т_1/2 из плазмы крови - 30 ч.

Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно) и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентраци­ей препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% реко­мендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.

Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг.

Не рекомен­дуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуко­назола.

При принятии решения о назначении флуконазола на фоне грудного вскармли­вания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармли­вания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения флуконазола и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Женщины с детородным потенциалом

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 Т_1/2) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Для капсул 150 мг: перед первым применением пациенты должны проконсультировать­ся со своим врачом.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствую­щим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наобо­рот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфек­ции. Пациентам, больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирую­щим орофарингеальным кандидозом, обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг в сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200¬400 мг в сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе.

3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение слизистого кандидоза:

• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в пер­вый день, последующая доза 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кан­дидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно при­меняют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными анти­септическими средствами для обработки протеза.
• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг в сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммун­ной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последую­щая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным по­давлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более дли­тельного времени.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 мес.

Лечение дерматомикозов:

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза со­ставляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии со­ставляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная тера­пия до 6 недель.
• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препа­рата по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.

4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

5. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³ лечение продолжают еще 7 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется.

У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует перво­начально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) дозу препа­рата корректируют, как описано ниже.

Дети с 3 лет

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиническо­го и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг 1 раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концен­трации можно применять ударную дозу 6 мг/кг в сутки.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксиче­ской химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарствен­ные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или рас­твор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Резюме профиля безопасности

Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптома­ми (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особые указания»). Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неиз­вестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следу­ющие побочные реакции:

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - голово­кружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки поло­сти рта, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение сыворо­точной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатами­нотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха*, повыше­ние концентрации билирубина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с ле­тальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, нечасто - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализован­ный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекар­ственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы*: редко - анафилаксия (включая ангио­невротический отек).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы *: редко - увеличение интерва­ла QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холесте­рина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.

Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения по­казателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако кли­ническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Симптомы

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата по­явились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительность 3 ч снижает концен­трацию флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метабо­лизм феназона (Антипирина) при одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазмен­ных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения ин­тервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличение интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенади­ном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими пре­паратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может со­провождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентра­ций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях раз­витию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также прово­дить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистоли­ческой типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флу­коназола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность или избегать одновременного применения с флуконазолом:

Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Лемборексант: одновременное применение с флуконазолом приводит к увеличению С_mах и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что как ожидает­ся, приведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует из­бегать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности Т_1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одно­временно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увели­чения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В свя­зи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечис­ленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что инги­бирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препара­та в связи с длительным Т_1/2.

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2С9, 3А4) увеличивал экспозицию активного вещества аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуко­назолом скорректируйте дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по примене­нию аброцитиниба.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение T_1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флу­коназолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует скорректировать до­зу амитриптилина/ нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмече­ны следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при си­стемной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутриче­репной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной ин­фекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флу­коназол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотече­ния из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получа­ющих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходи­мо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной до­зе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинети­ческого взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, при­чем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его при­менении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесооб­разности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличи­вает AUC триазолама приблизительно на 50%, С_mах - на 20-32% и Т_1/2 - на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сыворо­точную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбама­зепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых ка­налов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдель­ному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предо­сторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг в сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одно­временном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола от­мечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креати­нина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения свя­заны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удли­няет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновремен­ном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3А4 (такими как аторвастатин и симвастатин), или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с це­лью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие мио­патии и рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Могут потребоваться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по медицинскому применению статинов.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, уве­личивают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут повышать риск токсично­сти. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратом того же терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, потенциатором регулятора транс­мембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидрокиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации), как ука­зано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 и 81%, соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармаколо­гически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 и 82%, соответствен­но при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 и 134%, соот­ветственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличи­вать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежела­тельных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повы­шают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного пе­рорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро­вень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флукона­зола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 и 24%, соответ­ственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 и 13%, соответственно. Таким образом, многократ­ное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эф­фективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровож­даться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необхо­димости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать кон­центрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечни­ков у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трех­месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вы­звало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному мета­болизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновре­менно принимающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С_mах - на 55%, клиренс сак­винавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может пона­добиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствую­щей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении приводит к увеличению Т_1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида).

Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонил­мочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррек­ция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при при­менении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повы­шения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном примене­нии с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изо­ферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадо­биться коррекция дозы тофацитиниба.

Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, С_mах на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных реакций, в частности, таких как повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпо­лагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одно­временном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению С_mах и AUC вориконазола на 57 и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендует­ся.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С_mах и AUC зидовудина на 84 и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обу­словлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг в сутки в течение 15 дней пациентам больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значитель­ное увеличение AUC зидовудина (20%).

За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявле­ния побочных эффектов зидовудина.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флукона­зола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазо­лу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернатив­ная противогрибковая терапия.

Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожи­даемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 Т_1/2) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаях применение флуконазола со­провождалось токсическими изменениями в печени, в т.ч. с летальным исходом, глав­ным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их яв­ной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с примене­нием флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызвать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной гриб­ковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока ка­лиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное дру­гими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено инги­биторами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с дру­гими лекарственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интер­вала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органиче­ские заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая разви­тию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угро­жающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии мо­жет возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучше­ние симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней сле­дует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапев­тическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с дру­гими лекарственными препаратами»).

Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих те­рапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Кандидоз

Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida, отличными от С. albicans. Эти виды часто обладают резистентностью (например, С. krusei и С. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффек­тивности лечения. Поэтому специалистам, назначающим лечение, следует учитывать распро­страненность резистентности разных видов Candida к флуконазолу (см. раздел «Фармакодинамика»).

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокру­жения и судорог.

По 7 капсул по 50 мг или по 1 капсуле по 150 мг в контурной ячейковой упаковке, или в банке полимерной из полиэтилена низкого давления с натяжной крышкой с уплотня­ющим элементом и контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

По 1, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки, или по 1 банке полимерной вместе с ин­струкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в пачке из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

• По рецепту
• Без рецепта