Фангифлю (Fangiflu)

Действующее вещество: флуконазол.

Каждая капсула содержит 150 мг флуконазола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Перечень вспомогательных веществ:

• Лактоза
• Крахмал
• Кремния диоксид коллоидный
• Натрия лаурилсульфат
• Магния стеарат

Оболочка капсулы:

• Краситель Флоксин В
• Краситель солнечный закат жёлтый (Е 110)
• Титана диоксид (Е 171)
• Желатин.

Твёрдая желатиновая капсула № 2, состоящая из корпуса белого цвета и крышечки розового цвета.

Содержимое капсулы представляет собой порошок белого или почти белого цвета.

Флуконазол - это противогрибковый препарат триазольной группы. Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р450 млекопитающих.

Было показано, что терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. У здоровых добровольцев мужского пола применение флуконазола в дозе от 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов или их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТЕ). Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакодинамические эффекты

Чувствительность in vitro

Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis).

C. glabrata проявляет пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei и С. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и значение эпидемиологического отсечения (epidemiological cut-off value - ECOFF) флуконазола для грибка С. guilliermondii выше, чем для грибка С. albicans.

Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans, A Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1 между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Механизмы развития резистентности

У представителей рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для грибковых штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, МИК флуконазола является более высокой, что негативно сказывается на эффективности препарата in vivo и в клинических условиях. Наиболее часто встречающийся механизм развития резистентности у обычно чувствительных видов грибка рода Candida связан с целевыми ферментами азолов, отвечающими за биосинтез эргостерола. Устойчивость может быть обусловлена мутацией, повышенной выработкой фермента, механизмами эффлюкса лекарственного препарата или развитием компенсаторных путей.

Поступали сообщения о суперинфекции видами Candida, отличными от С. albicans, которые часто обладают естественно низкой чувствительностью (С. glabratd) или резистентностью к флуконазолу (например, С. krusei, С. auris). Для таких инфекций требуется применение альтернативной антигрибковой терапии. Для некоторых видов Candida, обладающих природной резистентностью к флуконазолу, таких как С. krusei, или недавно появившихся, таких как С. auris, механизмы резистентности полностью не ясны.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные значения чувствительности (по EUCAST)

Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы значения чувствительности к флуконазолу для видов Candida («Обоснование применения флуконазола EUCAST (2020)» - редакция 3; комитет по определению чувствительности к противомикробным препаратам, противогрибковым препаратам, таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации МИК, версия 10.0, действительна с 04 февраля 2020 г.).

Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже:

Ч - чувствительный; Р - резистентный.

А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного значения. Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

* Значительное число инфекций вызваны С. glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют 2¬32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных С. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата.

Недостаточно доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии флуконазолом: С. dubliniensis, С. guilliermondii.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС

Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которого не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение чДз, равной 4 мг/л, для видов С. albicans, С. parapsilosis и С. glabrata, и > 8 мг/л как значение резистентности (Р) для этих трех видов (Институт Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС). Нормативные показатели для определения противогрибковой чувствительности плесневых грибков. 1-й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1 -5623 8828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500, Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPJ)

Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как "промежуточные" (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Данные доклинической безопасности

Эффекты флуконазола в доклинических исследованиях наблюдались только при значениях воздействия, значимо превышавших значения воздействия у человека, что свидетельствует о несущественном значении этих эффектов для клинического применения.

Канцерогенез

В исследованиях на мышах и крысах, которые в течение 24 месяцев получали пероральные дозы по 2,5, 5 или 10 мг/кг/сутки (что примерно в 2-7 раз выше рекомендуемой дозы для человека), флуконазол не выявил канцерогенного потенциала. Самцы крыс, получавшие 5 и 10 мг/кг/сутки, имели повышенную частоту возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Мутагенез

Флуконазол, с метаболической активацией или без нее, давал отрицательные результаты в тестах на мутагенность у 4 штаммов Salmonella typhimurium и в клетках лимфомы L5178Y у мышей. Цитогенетические исследования in vivo (клетки мышиного костного мозга после перорального введения флуконазола) и in vitro (лимфоциты человека при уровне воздействия флуконазола 1000 мкг/мл) не выявили признаков хромосомных мутаций.

Репродуктивная токсичность

Флуконазол не повлиял на фертильность самцов или самок крыс, которые получали препарат перорально в суточной дозе 5, 10 или 20 мг/кг или парентерально в дозе 5, 25 или 75 мг/кг.

При дозе 5 и 10 мг/кг воздействия на плод не наблюдалось; при дозах 25 мг/кг, 50 мг/кг и более наблюдались более частые анатомические мутации плода (добавочные ребра, расширение почечной лоханки) и задержки в образовании костного вещества. При дозе от 80 мг/кг до 320 мг/кг у крыс участилась эмбриолетальность, а среди пороков развития плода наблюдались волнистые ребра, расщепление неба, аномальное черепно-лицевое окостенение.

При пероральном введении дозы 20 мг/кг происходила небольшая задержка в наступлении родов, а при внутривенном введении доз по 20 мг/кг и 40 мг/кг у некоторых самок наблюдалась дистоция и увеличение продолжительности родов. Нарушения родовой деятельности отражались в незначительном увеличении количества мертворожденных детенышей и снижении выживаемости новорожденных при этих дозах. Такое влияние на роды связано со свойственным данному виду снижением уровня эстрогена, вызываемым высокими дозами флуконазола. У женщин, которые проходили лечение флуконазолом, подобных гормональных изменений не наблюдалось.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.

Абсорбция

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% от таковых при внутривенном введении.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.

Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню.

Распределение

Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

Высокая концентрация флуконазола в коже, которая превышает концентрацию в сыворотке, достигается благодаря его скоплению в роговом слое кожи, эпидермисе-дерме и в поту, выделяемом экзокринными железами. Аккумуляция флуконазола происходит в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г.

При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7¬й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Биотрансформация

Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация

Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет приблизительно 30 часов.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю - при других показаниях.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов, в связи с чем этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени - перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Лица пожилого возраста

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_mах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_mах.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Дети

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Препарат Фангифлю показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• для лечения острого вагинального кандидоза, когда местная терапия не применима;
• для лечения кандидозного баланита, когда местная терапия не применима.

• Гиперчувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин.

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности у женщин, применявших флуконазол в течение первого и (или) второго триместра беременности, по сравнению с женщинами, не применявшими флуконазол или получавшими азольные препараты для местного применения в течение того же периода.

При анализе данных нескольких тысяч беременных женщин, применявших флуконазол в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, не было выявлено увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании применение флуконазола внутрь в первом триместре беременности было связано с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших препарат в кумулятивной дозе ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азольные препараты для местного применения, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших препарат в кумулятивной дозе более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% CI от 1,05 до 1,58) для пероральной формы флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% CI от 1,23 до 3,17) для флуконазола в дозах более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования пороков развития сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако в метаанализе 5 наблюдательных исследований, объединивших данные нескольких тысяч беременных женщин, применявших флуконазол в первом триместре, было выявлено увеличение риска развития пороков сердца в 1,8-2 раза по сравнению с женщинами, не применявшими флуконазол и (или) получавшими азольные препараты для местного применения.

В отчетах о клинических случаях описан характер пороков развития у младенцев, чьи матери получали флуконазол во время беременности в высоких дозах (400-800 мг в сутки) в течение 3 месяцев и более для лечения кокцидиоидомикоза. Пороки развития, наблюдаемые у этих младенцев, включают в себя брахицефалию, дисплазию ушных раковин, незаращение переднего родничка, искривление бедренных костей и лучеплечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими врожденными пороками развития неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и короткими курсами не следует применять во время беременности без явной необходимости.

Флуконазол в высоких дозах и (или) длительными курсами не следует применять во время беременности, за исключением потенциально опасных для жизни инфекций.

Лактация

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным. Можно не прекращать грудное вскармливание после приема однократной дозы флуконазола 150 мг. Не рекомендуется грудное вскармливание после повторного приема флуконазола или приема высоких доз флуконазола.

При принятии решения о назначении препарата Фангифлю на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения флуконазола и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Женщины с детородным потенциалом

До начала лечения пациентку следует проинформировать о возможных рисках для плода.

После однократного приема рекомендуется обеспечить период вымывания продолжительностью 1 неделю (что соответствует 5-6 периодам полувыведения препарата) перед зачатием.

При более длительных курсах лечения женщинам детородного возраста можно рекомендовать применение контрацептивных средств на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Фертильность

Флуконазол не оказывал влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола.

Режим дозирования

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг (одна капсула).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Препарат Фангифлю применяют в обычной дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме изменения дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения генитального кандидоза у детей не установлены.

Способ применения

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком, вне зависимости от приема пищи, запивая стаканом воды.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные явления (от ≥ 1/100 до < 1/10) включают головную боль, боль в животе, диарею, тошноту, рвоту, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Сообщалось о развитии лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) на фоне применения флуконазола.

Табличное резюме нежелательных реакций

Во время лечения флуконазолом наблюдались и были зарегистрированы перечисленные ниже нежелательные реакции, которые классифицированы по системно-органным классам и частоте с использованием следующих категорий:

очень часто (≥ 1/10),

часто (≥ 1/100, но < 1/10),

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000),

очень редко (< 1/10 000),

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* включая локальную лекарственную сыпь

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012 г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000 г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: +996 312 21-92-78, 0800 800 26 26

Факс:+996 312 21-05-08

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.dlsmi.kg.

Симптомы

Имеются сообщения о передозировке препарата флуконазол, сопровождавшейся галлюцинациями и параноидальным поведением.

Лечение

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи развития нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes). В ходе контролируемого клинического исследования было показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводило к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: в связи с развитием серьезных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc у пациентов, принимавших противогрибковые лекарственные препараты из группы азолов в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих двух препаратов. В одном исследовании при приеме 200 мг флуконазола в сутки увеличения интервала QTc не наблюдалось. В другом исследовании, при приеме флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг в сутки было показано, что флуконазол, применяемый в дозе 400 мг в сутки или выше значимо увеличивал концентрацию терфенадина в плазме крови при совместном приеме этих двух препаратов. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола. Это приводит к увеличению концентрации астемизола в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, считается, что одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменной концентрации пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, считается, что одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и, в редких случаях, с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Совместный прием галофантрина и флуконазола может привести к увеличению риска проявления кардиотоксичности препаратов (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и последующей внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

Амиодарон: одновременное применение флуконазола в сочетании с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Гидрохлоротиазид: В исследованиях фармакокинетических взаимодействий, совместное применение многократной дозы гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев с флуконазолом, приводил к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C19, 2С9, 3А4) увеличивал экспозицию действующего вещества аброцитиниба на 155%. При совместном применении с флуконазолом дозу аброцитиниба следует скорректировать в соответствии с инструкцией по медицинскому применению аброцитиниба.

Алфентанил: при приеме флуконазола (400 мг) совместно с алфентанилом для внутривенного введения (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев показатель AUC₁₀ алфентанила увеличился в 2 раза, вероятно, вследствие ингибирования изофермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и (или) S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: совместное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и со сниженным иммунным статусом показало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения препарата, как в случае с другими противогрибковыми препаратами из группы азолов, были зафиксированы случаи кровотечений (гематомы, носовое и желудочно-кишечное кровотечения, гематурия и мелена) с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших варфарин совместно с флуконазолом. При совместном приеме флуконазола и варфарина протромбиновое время увеличивалось в 2 раза, вероятно, в связи с ингибированием метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда совместно с флуконазолом, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: после перорального применения мидазолама и флуконазола наблюдалось существенное повышение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление психомоторных эффектов. Совместный прием 200 мг флуконазола и 7,5 мг мидазолама внутрь приводил к увеличению показателя AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Совместный прием 200 мг флуконазола в сутки и 0,25 мг триазолама внутрь приводил к увеличению показателя AUC и удлинению периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При совместном приеме флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. В случае, если пациенту, принимающему флуконазол, требуется прием бензодиазепинов, необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепина и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина в плазме крови на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг выявления нежелательных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом, приведшим к смерти пациента, что, вероятно, было связано со взаимодействием фентанила и флуконазола. Более того, при исследовании у здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значимо уменьшает скорость выведения фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления потенциального риска угнетения дыхательной функции. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, например, аторвастатин и симвастатин, или изоферментом CYP2C9, например, флувастатин (снижение печеночного метаболизма статинов), повышается риск (в зависимости от дозы) развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует тщательно наблюдать за с состоянием пациента с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может потребоваться снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата статинов.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, приводят к увеличению концентрации ибрутиниба в плазме крови и могут повышать риск развития токсичности. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (две капсулы) на время применения ингибитора и обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (отдельно или в комбинации), в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для ивакафтора (отдельно или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: флуконазол значимо увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При совместном приеме 200 мг флуконазола в сутки и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Прием данной комбинации возможен в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: несмотря на отсутствие исследований in vivo или in vitro, считается, что флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови за счет ингибирования изофермента CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрации сиролимуса в плазме крови предположительно путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством угнетения изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов при применении такролимуса внутривенно не отмечено. Повышение концентрации такролимуса было связано с увеличением нефротоксичности. При приеме внутрь доза такролимуса должна быть снижена в зависимости от его концентрации в крови.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль артериального давления в течение всего периода лечения.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, дозу луразидона необходимо уменьшать в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для луразидона.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при приеме флурбипрофена совместно с флуконазолом, показатели С_max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно, по сравнению с приемом одного флурбипрофена. Аналогично С_max и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышаются на 15% и 82% соответственно, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг), по сравнению с показателями, определенными при приеме только рацемической смеси ибупрофена.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с приемом НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Совместный прием 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно, вызывал увеличение показателя AUC₂₄ и C_min фенитоина на 75% и 128%, соответственно. Для того чтобы избежать проявления токсичности фенитоина, при его совместном применении с флуконазолом, рекомендуется контроль концентрации фенитоина в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к повышенному метаболизму преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций рифабутина и увеличению его AUC до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. При комбинированной терапии, необходимо принять во внимание симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: в связи с ингибированием печеночного метаболизма саквинавира посредством изофермента CYP3А4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает показатели AUC и С_mах саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучалось и может носить более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) приводит к увеличению их периода полувыведения. В случае совместного приема необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, при необходимости следует снизить дозу препарата - производного сульфомочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании по изучению лекарственного взаимодействия, прием флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к уменьшению средней скорости плазменного клиренса теофиллина на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина. В случае развития симптомов токсического воздействия, необходимо скорректировать терапию.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Рекомендовано снижение дозы тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки при одновременном применении с флуконазолом.

Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%; С_mах на 80%), при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4 и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как, повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана, согласно его общей характеристики лекарственного препарата, и внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения любых нежелательных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты (кислотной формы витамина А) и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (внутрь 400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к увеличению С_mах и AUC вориконазола на 57% (90% доверительный интервал (ДИ): 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола к устранению данного эффекта, не установлено. В случае, если флуконазол применяется непосредственно после вориконазола, рекомендуется наблюдать пациента в отношении развития нежелательных явлений, связанных с вориконазолом.

Зидовудин: при пероральном применении флуконазол снижает клиренс зидовудина примерно на 45%, и повышает С_mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, следует наблюдать в отношении развития нежелательных явлений, связанных с применением зидовудина. Может быть рассмотрено снижение дозы зидовудина.

Азитромицин: влияние однократного перорального приема 1200 мг азитромицина на фармакокинетику 800 мг перорально принятого флуконазола, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина оценивали в ходе открытого, рандомизированного, трехстороннего перекрестного исследования с участием 18 здоровых добровольцев. Значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином не выявлено.

Пероральные контрацептивы: было проведено два исследования по изучению фармакокинетики флуконазола при многократном приеме совместно с комбинированными оральными контрацептивами. При приеме флуконазола в дозе 50 мг значимого влияния на уровень гормонов не наблюдалось, в то время как при приеме 200 мг флуконазола в сутки параметр AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивался на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием флуконазола в указанных дозах, вероятно, не оказывает влияния на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Несовместимость

Не применимо.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

Кандидоз

Исследования продемонстрировали увеличение распространенности инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от С. albicans. Зачастую они обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, С. krusei и С. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к этому препарату (С. glabrata). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия по причине неэффективности первичного лечения. Поэтому при назначении препарата рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять препарат Фангифлю.

Недостаточность коры надпочечников

Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность коры надпочечников, что также в редких случаях может быть применимо к флуконазолу. Информация касательно недостаточности коры надпочечников при одновременном применении с преднизоном описана в разделе 4.5.

Гепатобилиарная система

У пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью применять препарат Фангифлю.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.

Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; его признаки исчезали после прекращения терапии.

Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.

Необходимо проинформировать пациента о характерных симптомах серьезных последствий для печени (значимая астения, анорексия, устойчивая тошнота, рвота и желтуха). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (СYР).

В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших флуконазол, были зарегистрированы очень редкие случаи увеличения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с множественными сопутствующими факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, которые могли внести вклад в развитие нежелательного явления.

Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Противопоказан совместный прием препарата Фангифлю с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, которые метаболизируются посредством изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (CYP).

Галофантрин

Было показано, что галофантрин при приеме в рекомендованных дозах удлиняет интервал QT и является субстратом изофермента CYP3A4. Таким образом, не рекомендуется совместный прием флуконазола и галофантрина.

Кожные реакции

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS).

Пациенты c СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Цитохром Р450

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим необходимо наблюдать пациентов, принимающих флуконазол совместно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 капсулу, то есть, по сути, "не содержит натрия".

Краситель солнечный закат желтый (Е110)

Может вызывать аллергические реакции и оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог.

По 1 капсуле в блистер из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.

По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

3 года.