Элтромбопаг (Eltrombopag)

Действующее вещество: элтромбопаг.

Элтромбопаг, 25 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 31,9 мг элтромбопага оламина (в пересчёте на элтромбопаг 25 мг).

Элтромбопаг, 50 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 63,8 мг элтромбопага оламина (в пересчёте на элтромбопаг 50 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: маннитол (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

Элтромбопаг, 25 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Ядро таблетки

• Маннитол
• Повидон К-30
• Целлюлоза микрокристаллическая 200
• Целлюлоза микрокристаллическая 102
• Карбоксиметилкрахмал натрия
• Магния стеарат

Состав плёночной оболочки

• Гипромеллоза
• Тальк
• Полидекстроза
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 3350
• Краситель железа оксид черный (Е172)
• Краситель железа оксид желтый (Е172)
• Краситель железа оксид красный (Е172)

Элтромбопаг, 50 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Ядро таблетки

• Маннитол
• Повидон К-30
• Целлюлоза микрокристаллическая 200
• Целлюлоза микрокристаллическая 102
• Карбоксиметилкрахмал натрия
• Магния стеарат

Состав плёночной оболочки

• Гипромеллоза
• Тальк
• Полидекстроза
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 3350
• Краситель железа оксид черный (Е172)
• Краситель железа оксид желтый (Е172)
• Краситель железа оксид красный (Е172).

Элтромбопаг, 25 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, коричневого цвета. На поперечном разрезе коричневого или красно-коричневого цвета с белыми вкраплени­ями.

Элтромбопаг, 25 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, коричневого цвета. На поперечном разрезе коричневого или красно-коричневого цвета с белыми вкраплени­ями.

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецеп­тора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, сходного, но не идентичного таковому для эндогенного тромбопоэтина (ТРО), включая индукцию проли­ферации и дифференцировки из клеток-предшественников в костном мозге.

Фармакодинамические эффекты

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В от­личие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Параметры фармакокинетики элтромбопага при применении у взрослых с идиопатической тромбоцитопенией (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых с ИТП

Фармакокинетические параметры элтромбопага у пациентов с ВГС указаны в таблице ниже.

Средние геометрические значения фармакокинетических параметров элтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Фармакокинетические параметры элтромбопага после приёма элтромбопага у 45 пациентов с тяжёлой апластической анемией (ТАА), не принимавших программную иммуносупрес­сивную терапию, указаны в таблице ниже.

Средние геометрические значения показателей фармакокинетики элтромбопага в плазме крови у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную тера­пию

Абсорбция

С_mах элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Одно­временный приём элтромбопага с антацидами и другими продуктами, содержащими поли­валентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приёме внутрь не была установлена. На ос­новании показателей выведения почками и анализа метаболитов, выводимых через кишеч­ник, показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перо­рального применения в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%.

Распределение

Элтромбопаг в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9%). Элтромбопаг является субстратом BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Биотрансформация

После всасывания элтромбопаг подвергается активному метаболизму, преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования с меткой радиоактивным изотопом, на долю элтромбопага в плазме крови приходится около 64% AUC.

Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радио­активности в плазме крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. По данным исследования с применением меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, установ­лено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окис­лительный метаболизм, тогда как уридин-дифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Элиминация

Элтромбопаг выводится преимущественно через кишечник (59%); при этом 31% обнару­живается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% элтромбопага. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Почечная недостаточность

После применения однократной дозы 50 мг препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени AUC элтромбопага снижалась на 32%, у пациентов с нарушением функции почек средней степени - на 36%, у пациентов с нарушением функции почек тя­жёлой степени - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нару­шением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако у пациентов данной категории была выявлена существенная вариа­бельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Применять пре­парат у пациентов данной категории следует с осторожностью под постоянным контролем.

Печеночная недостаточность

После однократного применения препарата в дозе 50 мг у пациентов с циррозом печени (нарушение функции печени) AUC элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нару­шением функции печени слабой степени, на 80% - у пациентов с нарушением функции печени средней степени, и на 93% у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой сте­пени по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов данной категории выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых доброволь­цев.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении препарата оценивалось посредством группового фармакокинетического ана­лиза у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам данного исследования, у пациентов с циррозом печени (нару­шением функции печени) отмечено увеличение AUC элтромбопага по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом значение AUC возрастало с увеличением балловых по­казателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени AUC элтромбопага была приблизительно на 87%-110% выше, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени - прибли­зительно на 141%-240%.

Применять препарат у пациентов с ИТП и циррозом печени следует с осторожностью под постоянным контролем. У пациентов с хронической ИТП и нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа пациенты с ВГС имели более высо­кое значение AUC по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом AUC воз­растала с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здо­ровыми добровольцами у пациентов с ВГС AUC элтромбопага была выше приблизительно на 100%-144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Пациенты различной расы

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи попу­ляционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (из них 31 - азиат­ской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 - азиатской расы). По данным фармакокине­тического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы, AUC элтромбопага была примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного фармакокинетиче­ского анализа с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского проис­хождения и 69 пациентов южно-азиатского происхождения). На основании результатов по­пуляционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов восточноази­атского и южно-азиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтром­бопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южно-азиатского происхождения AUC элтромбопага была примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пациенты разного пола

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых добровольцев (из них 14 - женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа AUC элтромбопага у пациенток с ИТП была примерно на 50% выше по сравнению с таковой у пациентов мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (260 - женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с ВГС AUC элтромбопага была на 41% выше по сравнению с таковой у мужчин.

Лица пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяци¬онного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (> 60 лет) AUC элтромбопага была на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети

Дети старше 1 года

Фармакокинетика элтромбопага после приёма внутрь один раз в сутки изучена у 168 детей в возрасте старше 1 года.

Кажущийся плазменный клиренс элтромбопага после приёма внутрь у пациентов данной категории возрастает с увеличением массы тела. У пациентов азиатской расы кажущийся плазменный клиренс снижен примерно на 30%, кроме того, снижение данного показателя на 20% отмечено у пациентов женского пола. Фармакокинетические показатели у пациентов данной категории представлены ниже.

Средние геометрические показателей фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии после применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки у пациентов в возрасте 1-17 лет с ИТП.

Препарат Элтромбопаг применяется для лечения взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше.

• Лечение пациентов в возрасте 3 лет и старше с иммунной тромбоцитопенией (ИТП), для­щейся 6 и более месяцев с момента постановки диагноза, у которых отмечался недостаточ­ный ответ на предшествующую терапию (например, кортикостероидами, иммуноглобули­нами) с целью уменьшения риска кровотечений.
• Лечение пациентов в возрасте 18 лет и старше с хроническим вирусным гепатитом С с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирус­ной терапии, включающей препараты интерферона.
• Лечение пациентов в возрасте 3 лет и старше с тяжелой апластической анемии (ТАА) в составе терапии первой линии в комбинации со стандартной иммуносупрессивной тера­пией.
• Лечение пациентов в возрасте 18 лет и старше с тяжелой апластической анемией, у кото­рых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

• Гиперчувствительность к элтромбопагу или к любому из вспомогательных ве­ществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием данных по эффективно­сти и безопасности у данной категории пациентов (см. раздел 4.4.).
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).

Препарат Элтромбопаг следует применять с осторожностью у пациентов:

• с нарушением функции почек, печени;
• с наличием факторов риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром);
• одновременно принимающих противовирусные препараты прямого действия, разре­шенные для лечения хронического ВГС (ингибиторы протеазы ВГС, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы).

Беременность

Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных была выявлена репродуктивная токсичность при введении элтромбопага бере­менным животным в период органогенеза. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В случае применения препарата при беременности или при развитии беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае, когда потен­циальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери.

Применение препарата Элтромбопаг не рекомендуется при беременности и у женщин с сохраненным репродуктив­ным потенциалом, не использующих методы контрацепции.

В исследованиях эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов элтромбопаг вводился самкам в период органогенеза. У самок крыс токсическая доза в 60 мг/кг/сут (что в 6 раз превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основе AUC у пациентов с хроническим гепатитом С при дозе 100 мг/сут) приводила к снижению веса плода и небольшому увеличению частоты развития шейных ребер. Никаких доказательств серьёзных структурных пороков в исследовании отмечено не было. У кроликов не было отмечено эффектов эмбриофетальной токсичности и тератогенности в дозах до 150 мг/кг/сут (в 0,5 раз больше клинического воздействия на человека на основании AUC у па­циентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 0,3 раза превышало клиническое воздействие на чело­века на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут).

В исследованиях пре- и постнатальной токсичности у беременных крыс элтромбопаг назна­чался с 6 дня гестации и вплоть до 20 дня лактации. Никаких побочных эффектов на репро­дуктивную функцию матери или на развитие потомства при дозах до 20 мг/кг/сут отмечено не было (в 2 раза больше клинического воздействия на человека на основании AUC у паци­ентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и аналогично клиническому воздействию на человека на ос­новании AUC у пациентов с хроническим ВГС в дозе 100 мг/сут). Элтромбопаг был обнару­жен в плазме крови потомства. Концентрация элтромбопага в плазме крови увеличивалась с дозой после введения препарата в фазу развития F0.

Лактация

Нет данных о том, выделяется ли элтромбопаг или его метаболиты с грудным молоком у человека или об их влиянии на грудных детей и на секрецию молока. Тем не менее элтром­бопаг был обнаружен у потомства лактирующих крыс через 10 дней после рождения, что дает основание полагать, что элтромбопаг может выделяться в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии препаратом Элтромбопаг принимая во внимание преимущества грудного вскармливания и ожидаемую пользу терапии для матери.

Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата в период лактации.

В исследованиях у животных элтромбопаг не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность. Элтромбопаг не влиял на фертильность у особей мужского и женского пола при приме­нении в дозах, в 2-3 раза превышающих рекомендованные для человека (исходя из величины AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и у пациентов с хроническим ВГС в дозе 100 мг/сут).

Режим дозирования

Режим дозирования подбирают индивидуально на основании количества тромбоцитов.

Пациенты с хронической иммунной тромбоцитопенией

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов > 50000/мкл применяют мини­мальную эффективную дозу препарата Элтромбопаг. Подбор дозы проводят, основываясь на изменении количества тромбоцитов. Препарат Элтромбопаг не предназначен для норма­лизации количества тромбоцитов.

В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1-2 недель после начала терапии препа­ратом, снижение происходило в течение 1-2 недель после её прекращения.

Первоначальный режим дозирования

Взрослые и дети в возрасте 6-17 лет

Рекомендованная начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У представителей азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте 3-5 лет

Начальная доза препарата у пациентов данной категории составляет 25 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) в возрасте от 3 до 5 лет начинать терапию препаратом следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Взрослые и дети старше 3 лет

После начала терапии следует корректировать дозу препарата для поддержания количества тромбоцитов на уровне > 50000/мкл для уменьшения риска кровотечения. Не следует пре­вышать дозу 75 мг в сутки.

На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в соответствии с Таблицей 1.

Во время терапии препаратом Элтромбопаг необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до стабилизации количества тромбоцитов на уровне > 50000/мкл в течение по край­ней мере 4 недель. После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Элтромбопаг для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз через день, дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приёма препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки.

Терапию препаратом можно сочетать с иным медикаментозным лечением ИТП. При меди­цинской необходимости во время терапии препаратом Элтромбопаг следует корректиро­вать режим дозирования одновременно применяемых препаратов, чтобы избежать чрезмер­ного увеличения количества тромбоцитов.

Как при повышении, так и при снижении дозы коррекцию проводят с «шагом» 25 мг/сут. Некоторым пациентам может потребоваться комбинация таблеток препарата с разной до­зировкой в разные дни лечения или менее частое применение.

После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере еженедельно па протяжении 2-3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить эффект коррекции дозы на количество тромбоцитов для принятия решения о необходимости дальнейшего изменения дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии (см. раздел 4.4.).

Отмена препарата у взрослых и детей старше 3 лет

Лечение препаратом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически оценивать клиническое состояние пациента. Решение о необходи­мости продолжения терапии принимает лечащий врач в индивидуальном порядке. У паци­ентов без спленэктомии в анамнезе следует принимать во внимание возможность проведе­ния данного оперативного вмешательства. После отмены терапии возможно повторное раз­витие тромбоцитопении.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

Перед применением препарата Элтромбопаг одновременно с противовирусной медикамен­тозной терапией необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому при­менению вышеуказанных лекарственных препаратов.

Целью применения препарата на фоне антивирусной терапии является поддержание коли­чества тромбоцитов, позволяющее предотвратить развитие геморрагических осложнений, как правило, около 50000-75000/мкл. Следует избегать увеличения количества тромбоци­тов > 75000/мкл.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов применяют мини­мальную эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противо­вирусной терапии. Подбор дозы основан на изменении количества тромбоцитов.

Препарат Элтромбопаг не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В кли­нических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала терапии препаратом.

Первоначальный режим дозирования

Взрослые

Начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 25 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиат­ской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препа­ратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Дозу препарата Элтромбопаг увеличивают с «шагом» 25 мг/сут каждые 2 недели до дости­жения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии и в со­ответствии с Таблицей 2.

Перед началом противовирусной терапии необходимо контроли­ровать количество тромбоцитов еженедельно. В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедлен­ной коррекции дозы препарата Элтромбопаг.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата Элтромбо­паг таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона в связи с возможным уменьшением количества тромбоцитов, что может увеличивать риск кровотечения. Коли­чество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабилизации их количества (как правило около 50000-75000/мкл).

В дальнейшем следует ежемесячно кон­тролировать показатели общеклинического анализа крови, включая определение количе­ства тромбоцитов и мазок периферической крови. В случае, если количество тромбоцитов превышает целевое, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препа­рата на 25 мг. Оценить эффект данной и любой последующей коррекции дозы следует через 2 недели.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Рекомендованная доза пэгинтерферона или рибави­рина представлена в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Элтромбопаг для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

* Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о примене­нии препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интер­феронами, следует рассмотреть отмену препарата Элтромбопаг в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе.

Следует отменить терапию препаратом в случае, если после 2-х недель применения в суточной дозе 100 мг не достигнуто целевое количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной те­рапии.

Следует прекратить лечение препаратом Элтромбопаг, если после 24-недельной терапии обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует завершить приме­нение препарата Элтромбопаг при отсутствии иных показаний для его назначения.

Следует прекратить применение препарата Элтромбопаг в случае чрезмерного увеличения количества тромбоцитов, как описано в Таблице 2, или при клинически значимых отклоне­ниях функциональных проб печени от нормы (см. раздел 4.4.).

Первая линия терапии тяжёлой апластической анемии

Терапию препаратом Элтромбопаг следует назначать одновременно со стандартной иммуносупрессивной терапией.

Не допустимо превышение начальной дозы препарата Элтромбопаг.

Первоначальный режим дозирования

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 150 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

У взрослых и детей в возрасте старше 12-17 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

Дети в возрасте 6-11 лет

Рекомендуемая начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 75 мг 1 раз в сутки в те­чение 6 месяцев.

У детей в возрасте 6-11 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 75 мг 1 раз в 2 дня в течение 6 месяцев.

Дети в возрасте 3-5 лет

Рекомендуемая начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 2,5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

У детей в возрасте 3-5 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня), в случае если вес пациента ≥ 20 кг, лечение препаратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 1,25 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. В случае если вес пациента составляет от 10 до 20 кг следует начинать терапию препаратом Элтром­бопаг с дозы 25 мг 1 раз в двое суток в течение 6 месяцев.

Если не удается достигнуть корректной дозы, терапию препаратом Элтромбопаг следует начинать с минимально возможной дозы.

Таблица 3. Коррекция дозы стандартной иммуносупрессивной терапии в случае совместной терапии с препаратом Элтромбопаг

* Может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для достижения целевых уровней в случае примене­ния циклоспорина совместно с другими препаратами; рекомендуется руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению для циклоспорина.

** Рассчитывается как среднее значение между идеальной массой тела и фактической массой тела.

Мониторинг и коррекция дозы препарата Элтромбопаг

Анализ гематологических показателей и исследования функции печени должны прово­диться регулярно на протяжении всего курса терапии препаратом Элтромбопаг, коррекцию дозы препарата следует проводить на основании количества тромбоцитов, как указано в Таблице 4.

В Таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата Элтромбопаг в случае нарушений функции печени и тромбозов/эмболии.

Таблица 4. Коррекция дозы препарата Элтромбопаг в терапии первой линии тяжёлой апластической анемии

Таблица 5. Рекомендуемая коррекция дозы препарата Элтромбопаг при нарушениях функции печени и тромбозах/эмболии

Отмена препарата

Общая продолжительность приёма препарата Элтромбопаг составляет 6 месяцев.

Чрезмерное увеличение количества тромбоцитов (см. Таблицу 4) и развитие нежелатель­ных явлений, указанных в Таблице 5, также требуют прекращения приёма препарата Элтромбопаг.

Пациенты с рефрактерной тяжёлой апластической анемией

Первоначальный режим дозирования

Взрослые

Начальная доза препарата Элтромбопаг составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тай­ваня) лечение препаратом Элтромбопаг следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Для достижения гематологического ответа требуется коррекция дозы, как правило, до 150 мг, для чего может потребоваться до 16 недель с момента начала лечения препаратом. Дозу препарата Элтромбопаг следует увеличивать с «шагом» 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл.

У пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг в сутки. Следует регулярно контролировать клинические гематологические показатели и «печеночные» тесты на всем протяжении терапии и корректировать дозу препарата Элтром­бопаг на основании количества тромбоцитов в соответствии с Таблицей 6.

Таблица 6. Коррекция дозы препарата Элтромбопаг для пациентов с ТАА

Постепенное снижение дозы у пациентов с трёхлинейным ответом на терапию (лейко­циты, эритроциты и тромбоциты)

После достижения количества тромбоцитов > 50000/мкл, концентрации гемоглобина > 10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) > 1 х 10⁹/л, стабильно сохраняющихся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Элтромбопаг следует снизить на 50%.

При стабильно сохраняющихся вышеуказанных по­казателях через 8 недель после снижения дозы следует прекратить лечение препаратом с регулярным контролем показателей анализа крови.

В случае уменьшения количества тром­боцитов < 30 000/мкл, снижения концентрации гемоглобина < 9 г/дл или при АЧН < 0,5 х 10⁹/л возможно возобновление лечения препаратом в прежней эффективной дозе.

Отмена препарата

В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель лечения терапию препара­том Элтромбопаг следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены тера­пии препаратом Элтромбопаг в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел 4.8.). Также отмена терапии препаратом Элтромбопаг требуется в случае чрезмер­ного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в Таблице 6) или важных от­клонений результатов «печеночных» тестов (см. раздел 4.4.).

Особая группа пациентов

Дети в возрасте до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Элтромбопаг у детей с ИТП в возрасте до 1 года, с ВГС, с рефрактерной ТАА и у детей с ТАА младше 2 лет, которым ранее не проводилась программная иммуносупрессивная терапия, не установлены.

Особые группы пациентов (для всех показаний)

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению препарата Элтромбопаг у пациентов в воз­расте 65 лет и старше. В клинических исследованиях не отмечено клинически значимых различий безопасности элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответах на лечение у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациен­тов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Однако в связи с ограниченным опытом применения в клинической практике у пациентов с нарушением функции почек препарат Элтромбопаг следует применять с осторожностью и на фоне тща­тельного мониторинга, например, контроля концентрации креатинина в сыворотке крови и показателей анализов мочи.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с ИТП и нарушением функции печени (> 5 баллов по шкале Чайлд-Пью), пре­парат Элтромбопаг следует применять с осторожностью на фоне тщательного контроля со­стояния (см. раздел 4.4.).

При необходимости терапии препаратом Элтромбопаг у пациента с ИТП и нарушением функции печени лечение начинают в дозе 25 мг/сут.

Увеличивать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функции печени, а также у пациентов с рефрактерной ТАА и нарушением функции печени препарат следует применять в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

В клиническое исследование пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию, не были включены пациенты с исходным уровнем аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или АЛТ, превышающем в 5 раз ВГН. Начальная доза препарата Элтромбопаг у пациентов с ТАА и печеночной недостаточностью в первой линии терапии должна определяться по мере необходимости на основании клинической оценки, переноси­мости препарата и тщательного мониторинга функции печени.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Элтромбопаг следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма таких препаратов как антациды, молочные продукты или минеральные до­бавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, же­леза, магния, селена и цинка) (см. разделы 4.5. и 1).

Таблетки препарата Элтромбопаг можно принимать с пищей, содержащей небольшое ко­личество кальция (< 50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.

Резюме профиля безопасности

Пациенты с хронической иммунной тромбоцитопенией

Безопасность применения элтромбопага была оценена у 763 взрослых пациентов, ранее проходивших лечение от иммунной тромбоцитопении (ИТП).

В 4 контролируемых клинических исследованиях 403 взрослых пациента с хронической ИТП принимали элтромбопаг и 179 пациентов принимали плацебо, в дополнение к данным, полученным в ходе проведения 3 неконтролируемых исследований (n = 360). Длительность применения препарата составляла не более 8 лет. Нежелательные реакции (HP) у взрослых пациентов с ИТП описаны в Таблице 7.

Безопасность применения элтромбопага у пациентов в возрасте 3-17 лет с ИТП, получав­ших ранее терапию, была оценена в 2 исследованиях. Профиль побочных реакций был со­поставим с таковым у взрослых с некоторыми дополнительными нежелательными реакци­ями. Дополнительные нежелательные реакции у пациентов в возрасте 3-17 лет с ИТП при­ведены в Таблице 8.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

Безопасность применения элтромбопага была оценена у 1520 взрослых пациентов в 2-х контролируемых исследованиях (включая данные пациентов, получавших ранее элтромбопаг в пре-противовирусной фазе лечения и были впоследствии рандомизированы в группу пла­цебо. В 2 контролируемых клинических исследованиях были включены 955 пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией, получали терапию элтромбопа­гом, и 484 пациента были в группе плацебо. Полный список нежелательных реакций, отме­ченных у пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией, приведен в Таблице 9.

Пациенты с ТАА, не получавшие ранее программную иммуносупрессивную терапию

Безопасность применения элтромбопага совместно с лошадиным антитимоцитарным им­муноглобулином и циклоспорином у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию (например, терапия антитимоцитарным иммуноглобули­ном, алемтузумаб или высокие дозы циклоспорина) была оценена в неконтролируемом кли­ническом исследовании с участием 154 пациентов, среди которых 92 пациента получали комбинированную терапию элтромбопагом, лошадиным антитимоцитарным иммуноглобу­лином и циклоспорином. Длительность терапии составляла 183 дня, среди них 83,7% паци­ентов получали терапию более 12 месяцев. Полный список нежелательных реакций, отме­ченных у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную те­рапию, приведен в Таблице 10.

Пациенты с рефрактерной ТАА

Безопасность применения элтромбопага при апластической анемии тяжёлой степени тяже­сти оценивалась в открытом неконтролируемом исследовании (п = 43), в котором 11 паци­ентов (26%) лечились в течение 6 месяцев, а 7 пациентов (16%) получали лечение более 1 года. Большинство нежелательных реакций, связанных с применением элтромбопага, были средней степени тяжести с самого начала и редко ограничивали проводимую терапию. Пол­ный список нежелательных реакций, отмеченных у пациентов с рефрактерной ТАА, приве­ден в Таблице 11.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем ор­ганов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10000). Категории частоты сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Таблица 7. Нежелательные реакции v взрослых с хронической ИТП

Также отмечались дополнительные нежелательные лекарственные реакции у детей с ИТП.

Таблица 8. Дополнительные нежелательные реакции у детей с ИТП

Таблица 9. Нежелательные реакции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С

Таблица 10. Нежелательные реакции у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию

Возникновение новых или усугубление имеющихся лабораторных показателей функции печени (степени 3 и 4 по шкале СТСАЕ; СТСАЕ - общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений) у пациентов, принимающих элтромбопаг, отмечалось в 15,2% и 2,2% случаев по показателю АЛТ, 12,1% и 1,1% случаев по показателю билирубина соответственно.

В неконтролируемом открытом исследовании у пациентов с рефрактерной ТАА произво­дилась аспирация костного мозга с целью дальнейшего цитогенетического анализа. У 8 па­циентов отмечались новые цитогенетические аномалии, включая 5 пациентов, у которых отмечались изменения в 7-й хромосоме.

Пострегистрационные исследования

При применении элтромбопага в пострегистрационном периоде были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Сведения о них были получены из спонтанных сообщений, а также были зарегистрированы в качестве серьезных нежелательных явлений в реестрах, исследованиях, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях при применении по неутвержденным показаниям. Поскольку невозможно оценить частоту встречаемости HP достоверно, так как данные сообщения поступают спонтанно из популя­ции пациентов неопределенного размера, полученные HP были определены как неизвест­ные (по частоте встречаемости).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушение окраски кожных покровов*.

*- обратимое нарушение окраски кожных покровов, включая гиперпигментацию и «жел­тушность», отмечалось у пациентов, получавших элтромбопаг в суточной дозе, превышаю­щей 100 мг. В частности, нарушение окраски кожных покровов отмечалось у пациентов, получавших высокие дозы элтромбопага по поводу ТАА, а также по незарегистрирован­ному показанию при МДС.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемый клинических исследованиях среди взрослых пациентов с хронической ИТП, получавших элтромбопаг (n = 446), у 17 пациентов было вы­явлено в общей сложности 19 тромботических/тромбоэмболических осложнений, которые включали в себя (в порядке убывания) тромбоз глубоких вен (n = 6), легочная эмболия (n = 6), острый инфаркт миокарда (n = 2), церебральный инфаркт (n = 2), эмболия (n = 1).

В плацебо-контролируемом исследовании (n = 288, популяция для оценки безопасности) спустя 2 недели после проведенной терапии при подготовке к инвазивным процедурам у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтром­бопаг, были отмечены 7 тромботических/тромбоэмболических осложнений портальной ве­нозной системы и 2 из 145 (1%) пациентов в группе плацебо сообщили о 3 тромботических/тромбоэмболических осложнениях.

У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, были отмечены тромботические/тромбоэмболические осложнения при уровне тромбоцитов > 200 000/мкл.

Специфических факторов риска у пациентов с возникшими в ходе терапии тромботическими/тромбоэмболическими осложнениями, за исключением количества тромбоцитов ≥ 200 000/мкл, выявлено не было.

Развитие тромбоцитопении после прекращения лечения

В 3 контролируемых исследованиях у пациентов с ИТП наблюдалось кратковременное сни­жение количества тромбоцитов до значений ниже исходных у 8% пациентов, принимавших элтромбопаг, и у 8% пациентов группы плацебо.

Цитогенетические аномалии

В несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цито­генетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 8 (19%) пациентов были впервые обнаружены цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изме­нения в 7-й хромосоме. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические аномалии были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследо­вании.

Гематологические злокачественные новообразования

В несравнительном открытом исследовании у трех (7%) пациентов с ТАА был диагности­рован миелодиспластический синдром после прохождения курса лечения элтромбопагом. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лей­коз в каждом исследовании.

Дети

Оценка безопасности приема элтромбопага у пациентов в возрасте 2-17 лет основывается на результатах неконтролируемого последовательного исследования 37 пациентов: 2 паци­ентов в возрасте 2-5 лет, 12 пациентов в возрасте 6-11 лет и 23 пациентов в возрасте 12-17 лет. Профиль безопасности приема элтромбопага у детей соответствовал профилю безопас­ности для общей популяции.

Цитогенетические аномалии

В неконтролируемом исследовании у пациентов с ТАА, не получавших ранее программную иммуносупрессивную терапию, производилась аспирация костного мозга с целью дальней­шего цитогенетического анализа. Во всем исследовании у 15 из 153 (10%) пациентов про­изошла клональная эволюция. Среди 15 пациентов, у которых были отмечены цитогенети­ческие аномалии, у 7 пациентов отмечалась утрата 7-ой хромосомы, в 6 случаях изменения произошли в течение 6,1 месяца. Также у 4 пациентов отмечались хромосомные аберрации неясного генеза, а у 3 была отмечена утрата 13 хромосомы, что считается хорошим прогностическим фактором при апластической анемии. Также у 1 пациента спустя пять лет после терапии было проведено исследование костного мозга, в результате которого была отмечена дисплазия с повышенным содержанием паренхиматозных клеток с потенциальным развитием МДС. В когорте пациентов, принимавших элтромбопаг, у 7 пациентов были отмечены цитогенетические аномалии, у 4 из них была отмечена утрата 7-ой хромосомы в течение 6,1 месяца. Остается неясным, произошли ли эти изменения из-за основного заболевания, или причиной тому явилось проведение иммуносупрессивной терапии и/или приём элтромбопага.

Таблица 11. Нежелательные реакции у пациентов с рефрактерной ТАА

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарствен­ного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о лю­бых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского эко­номического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон (справочная Росздравнадзора): +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru, npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru.

Симптомы

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда па­циент принял внутрь 5 г элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нерас­пространенная сыпь, транзиторная брадикардия, утомляемость и повышение активности АЛТ и ACT. Ферменты печени, измеренные между 2 и 18 днем после приёма обозначенной дозы элтромбопага, достигли превышения в 1,6 раза ВГН показателя ACT, в 3,9 раз - пока­зателя АЛТ и в 2,4 раза - общего билирубина.

Количество тромбоцитов составляло 672000/мкл на 18 день после приёма обозначенной дозы, а максимальное количество тром­боцитов составляло 929000/мкл. Все симптомы были разрешены без осложнений в ходе те­рапии.

Лечение

В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передо­зировки следует рассмотреть вопрос о приёме внутрь препаратов, содержащих катионы ме­таллов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбо­пага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, ко­торый активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не явля­ется эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из орга­низма.

Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты

Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы

Применение элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней с розувастатином, являющимся субстратом белков-переносчиков органических анионов OATP₁B₁ и BCPR, в однократной дозе 10 мг вызывало у 39 здоровых добровольцев увеличение С_mах до 103% (90% ДИ: 82%, 126%) и AUC_inf до 55% (90% ДИ: 42%, 69%) розувастатина в плазме крови. Ожидается также взаимодействие с другими препаратами ингибиторами ГМК-КоА редук­тазы (в том числе с аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и сим­вастатином).

При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть воз­можность снижения дозы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы с тщательным контролем не­желательных реакций на статины (см. раздел 5.2). В клинических исследованиях элтромбо­пага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы послед­него на 50%.

Субстраты OATP₁B₁ u BCRP

При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами белков-переносчи­ков органических анионов (OATP₁B₁), например, метотрексатом, и BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы), например, топотеканом или метотрексатом, следует соблюдать осторожность (см. раздел 5.2.).

Субстраты цитохрома Р₄₅₀

В исследованиях с использованием микросом печени человека элтромбопаг (в концентра­ции до 100 ммоль) не продемонстрировал in vitro ингибирования изоферментов CYP₄₅₀ 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 и 4А9/11, и был ингибитором изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 по данным измерений с использованием паклитаксела и диклофенака в качестве маркерных субстратов.

Приём элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у 24 здоровых мужчин-добровольцев не ингибировал и не вызывал индукции метаболизма маркерных субстратов ферментов 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или 3А4 (мидазолам). Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов цитохрома CYP450 не ожидается (см. раздел 5.2.).

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Коррекция дозы элтромбопага при одновременном применении с телапревиром или боцепревиром не требуется. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспо­зиции телапревира в плазме крови.

При одновременном применении элтромбопага в одно­кратной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC_tau телапревира в плазме крови, однако увеличивался показатель С_mах на 19% и сни­жался показатель C_min на 32%. Клиническая значимость уменьшения C_min не установлена, рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг супрессии HCV.

Лекарственные средства, которые могут оказывать влияние на элтромбопаг

Циклоспорин. Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном приме­нении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP), которое не расценено как кли­нически значимое. Применение элтромбопага в однократной дозе 50 мг с циклоспорином в дозе 200 мг снижало С_mах и AUC_inf элтромбопага на 25% (90% доверительный интервал (ДИ): 15%, 35%) и 18% (90% ДИ: 8%, 28%) соответственно. Совместное введение 600 мг циклоспорина снижало С_mахи AUC_inf элтромбопага на 39% (90% ДИ: 30%, 47%) и 24% (90% ДИ: 14%, 32%) соответственно. На протяжении курса терапии элтромбопага возможна кор­рекция его дозы на основании подсчета количества тромбоцитов (см. раздел 4.2.). Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2-3 недель на фоне одновременного применения препарата с циклоспорином. На основании количества тром­боцитов возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов). Элтромбопаг образует хе­латные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтромбопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния кар­боната) приводило к снижению AUC_inf элтромбопага в плазме крови на 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и С_mах на 70% (90% ДИ: 62%, 76%).

Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага, следует принимать анта­циды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере, за 2 часа до или через 4 часа после приёма элтромбопага (см. разделы 4.2. и 5.2.).

Комбинация лопинавира с ритонавиром. Одновременное применение элтромбопага и ком­бинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбо­пага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев установлено, что одновремен­ное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение ком­бинации лопинавира с ритонавиром в дозе 400 мг / 100 мг 2 раза в сутки приводило к сни­жению значения AUC_inf элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6.6%, 26,6%).

Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2-3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C8

Метаболизм элтромбопага осуществляется множественными путями, в том числе с вовле­чением изоферментов CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, и UGT1A3 (см. раздел 5.2.). Лекарствен­ные препараты, которые ингибируют или индуцируют только один изофермент, вряд ли могут значимо изменять концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекар­ственные препараты, ингибирующие или индуцирующие множество изоферментов, обла­дают потенциалом увеличивать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампи­цин) концентрацию элтромбопага.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С. При одновременном применении повторных доз боцепревира по 800 мг каждые 8 часов или телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов и элтромбопага в однократной дозе 200 мг не наблюдалось изменений уровня элтромбопага в плазме крови до клинически значимого уровня.

Лекарственные препараты для лечения ИТП

Лекарственные препараты, которые применяли в клинических исследованиях для лечения ИТП в комбинации с элтромбопагом включали: глюкокортикостероиды, даназол и/или аза­тиоприн, иммуноглобулин и анти-D иммуноглобулин внутривенно. При применении элтромбопага в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ИТП необходимо контролировать количество тромбоцитов во избежание выхода за пределы ре­комендованного диапазона (см. раздел 4.2.).

Взаимодействие с пищей

Приём элтромбопага в однократной дозе 50 мг со стандартным высококалорийным завтра­ком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатели AUC_inf на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и С_mах на 65% (90% ДИ: 59%, 70%).

Пища с небольшим содержанием кальция (< 50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащенные (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащенное соевое молоко, необогащенную крупу не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище (см. раздел 4.2.).

Вспомогательные вещества

В составе лекарственного препарата Элтромбопаг содержится маннитол, который может оказывать слабое слабительное действие.

Несовместимость

Не применимо.

Препарат Элтромбопаг не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени > 5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск развития тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осто­рожность при применении препарата Элтромбопаг у пациентов с нарушением функции пе­чени.

Особые указания

При применении элтромбопага в сочетании с терапией интерфероном существует повы­шенный риск развития нежелательных реакций, включая потенциально летальную деком­пенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией и прогрессирующим хроническим пораже­нием печени, что определяется низкими уровнями альбумина < 35 г/л или баллом > 10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени).

Кроме того, преимущества те­рапии, обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным аль­бумином < 35 г/л) по сравнению с группой в целом. Терапия элтромбопагом у таких паци­ентов должна быть начата только специалистами, имеющими опыт в терапии прогрессиру­ющего ВГС, и только тогда, когда риски тромбоцитопении или отказ от проводимой про­тивовирусной терапии требуют вмешательства. Если проведение терапии клинически оправдано, необходим тщательный мониторинг таких пациентов.

Гепатотоксичность

Применение препарата Элтромбопаг может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, тяжёлые гепатотоксические явления и поражение печени с возможным летальным исходом.

В клинических исследованиях у пациентов (как взрослых, так и детей) с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части лёгкий (1­2-ой степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы сви­детельствовали о нарушении функции печени.

В трех плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с хронической ИТП у 1 пациента в группе плацебо и у 1 пациента в группе, получавших лечение элтромбопагом, наблю­далось нарушение функции печени 4 степени тяжести. По данным двух плацебо-контролируемых исследований у пациентов возрасте от 1 года до 17 лет с хронической ИТП нежела­тельные реакции в виде повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающие ВГН, были отмечены у 4,7% и 0% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо, соответ­ственно.

По данным двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7% и 4,0% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо, соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцито­пенией и ВГС были зарегистрированы случаи ≥ 3-кратного увеличения активности АЛТ или ACT выше ВГН у 34% и 38% пациентов в группе элтромбопага и в группе плацебо, соот­ветственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и ри­бавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи ≥ 1,5-кратного увеличения концентрации общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

В открытом неконтролируемом исследовании пациентов с ТАА, которым не проводилась ранее программная иммуносупрессивная терапия, при применении препарата Элтромбопаг совместно с лошадиным антитимоцитарным иммуноглобулином и циклоспорином, отме­чалось > 3-кратное увеличение показателей АЛТ и ACT и > 1,5-кратное увеличение общего билирубина у 46,8% пациентов (29 из 62). Ни один из указанных случаев увеличения пока­зателей АЛТ, ACT и общего билирубина не привёл к отмене терапии.

При применении в монотерапии у пациентов с рефрактерной ТАА II фазы > 3-кратное уве­личение показателей АЛТ и ACT одновременно с > 1,5-кратным увеличением общего (не­прямого) билирубина было отмечено у 5% пациентов. Общий билирубин был увеличен в > 1,5 раза у 14% пациентов.

Элтромбопаг ингибирует гены UGT₁A₁ и OATP₁B₁, которые могут способствовать разви­тию непрямой гипербилирубинемии.

У пациентов с ИТП, ВГС и рефрактерной ТАА сывороточную активность АЛТ, ACT и кон­центрацию билирубина необходимо измерить до начала лечения элтромбопагом, затем кон­тролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после достиже­ния стабильной дозы.

Повторное исследование после выявления отклонения показателей функции печени от нормы проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрацию его отдельных фракций. В случае подтвер­ждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае ≥ 3-кратного превышения активности АЛТ ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или в случае ≥ 3-кратном увеличении от­носительно исходного уровня (или > 5-кратного увеличения ВГН, в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:

• прогрессирование нарушения, либо
• сохранение нарушения на протяжении > 4 недель, либо
• его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо
• его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

В случае принятия решения о назначении элтромбопага в первой линии терапии ТАА сле­дует провести анализ показателей АЛТ, ACT и билирубина до начала лечения. В случае повышения показателей АЛТ на протяжении терапии следует корректировать дозы элтром­бопага согласно рекомендациям, указанным в Таблице 5.

У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП и рефрактерной ТАА на фоне имеющихся нарушений функции печени следует начинать с минимальной стартовой дозы.

Тяжёлые поражения печени

В клинических исследованиях были отмечены отдельные случаи тяжёлого поражения пе­чени. Повышение лабораторных показателей печени во всех случаях разрешалось после пе­рерыва или отмены терапии элтромбопагом.

В клинических исследованиях у пациентов с ТАА, которым не проводилась программная иммуносупрессивная терапия, и у пациентов с рефрактерной ТАА случаев развития тяжёлого поражения печени выявлено не было, од­нако число пациентов с данным показанием было ограничено. Учитывая применение при ТАА максимальной допустимой дозы препарата (150 мг/сут) и характер реакции, необхо­димо учитывать возможность развития поражения печени, индуцированного приёмом пре­парата.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

Декомпенсация функции печени у пациентов с хроническим ВГС: необходим мониторинг пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 3,5 г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD.

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами-альфа существует риск развития декомпенсации функции печени. В двух контролируемых кли­нических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит), чаще отмечались в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (< 35 г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD) риск декомпенсации функции печени был в 3 раза выше, а также было отмечено увеличение риска нежелательных реакций с летальным исходом по сравнению с пациентами с менее выраженным поражением печени. Кроме того, преимущества терапии, обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным альбумином ≤ 35 г/л) по сравне­нию с группой в целом. Элтромбопаг следует назначать таким пациентам только после тща­тельной оценки ожидаемого эффекта от терапии по сравнению с возможными рисками.

Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симп­томов декомпенсации функции печени.

Для получения информации о критериях отмены используйте инструкцию по применению соответствующих препаратов интерферона. Приём элтромбопага следует прекратить в слу­чае отмены противовирусной терапии в связи с декомпенсацией функции печени.

Применение с антивирусными препаратами прямого действия

Не изучены эффективность и безопасность одновременного применения элтромбопага с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического ВГС (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные и ненуклеозидные ин­гибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы).

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск развития тромбо­тических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов как ниже, так и в пределах нормы.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (таких как му­тация фактора V Лейдена, дефицит антитромбина III (АТ III), антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при назначении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о сни­жении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения.

В исследованиях по ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8%) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Осложнения включали: эмболию, в том числе лёгочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (≥ 5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени.

В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо, отмечались тромботиче­ские или тромбоэмболические осложнения (как венозные, так и артериальные). События преимущественно были нетяжёлыми и разрешились к концу исследования. Тромбоз ворот­ной вены был наиболее распространенным из тромбоэмболических осложнений в обеих группах (2% пациентов, получавших элтромбопаг, и < 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмбо­лических осложнений не наблюдалось.

У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD отмечено 2-кратное увеличение риска развития тромбоэм­болических осложнений, в сравнении с пациентами с более высоким уровнем альбумина; пациенты в возрасте 60 лет и старше имели 2-кратное увеличение риска развития тромбоэм­болических осложнений, чем более молодые пациенты. Элтромбопаг следует применять для лечения таких пациентов только после тщательного сравнения ожидаемой пользы и возможных рисков. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хрониче­скими заболеваниями печени (n = 288), перенесших плановые инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбо­паг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хронической болезнью печени, получавших элтром­бопаг, развились тромбоэмболические явления (все в системе воротной вены), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у 2 из 145 (1%) пациентов (1 случай в системе воротной вены, и 1 случай инфаркта миокарда). У 5 пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 30 дней после заверше­ния приёма элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл.

В клинических исследованиях рефрактерной ТАА случаев развития тромботических и/или тромбоэмболических осложнений выявлено не было, однако число пациентов с данным по­казанием было ограничено. Необходимо учитывать возможность развития тромботических и/или тромбоэмболических осложнений, индуцированных приёмом элтромбопага, в попу­ляции пациентов, принимая во внимание назначение максимально допустимой дозы и ха­рактер реакции.

Элтромбопаг не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хрониче­ским заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансъюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование, эндо­скопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения терапии элтромбопагом, назначенной для лечения ИТП и ВГС, у боль­шинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения и в некоторых случаях может приве­сти к кровотечению. Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)

Агонисты TPO-R являются факторами роста, приводящими к росту и дифференцировке клеток-предшественников, в т.ч. дифференцировке и выработке тромбоцитов. Экспрессия TPO-R происходит на поверхности клеток миелоидного ростка.

Существует опасение, что применение агонистов TPO-R может стимулировать прогресси­рование существующих злокачественных гематологических заболеваний, таких как МДС. В клинических исследованиях при применении агонистов TPO-R у пациентов с МДС отме­чены случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток, а также случаи про­грессии МДС до острого миелоидного лейкоза.

С целью подтверждения диагноза ИТП или ТАА у пациентов пожилого возраста следует исключить другие клинические состояния, проявляющиеся тромбоцитопенией, в частно­сти, исключить диагноз МДС. Следует учесть возможность проведения пункции и биопсии костного мозга на протяжении течения заболевания и терапии, в особенности у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными проявлениями или патологическими проявлени­ями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после хи­миотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Противопоказано применение элтромбопага для коррекции тромбоцитопении, обусловлен­ной МДС, или другими состояниями, кроме одобренных показаний к применению, вне ра­мок клинических исследований.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать про­грессирование существующих гематологических новообразований, например, МДС.

В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (n = 493) и ВГС (n = 1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных забо­леваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.

Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в кото­рых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстой кишки, предстательной железы, яичников и лёгких).

Цитогенетические аномалии и развитие МДС / острого миелоидного лейкоза у пациентов с тяжёлой апластической анемией

Известно, что цитогенетические аномалии встречаются у пациентов с тяжёлой апластиче­ской анемией. Нет данных, свидетельствующих, что элтромбопаг способствует повышению риска развития цитогенетических нарушений у пациентов с ТАА. В клиническом исследо­вании элтромбопага II фазы у пациентов с тяжёлой апластической анемией частота новых цитогенетических аномалий была отмечена у 19% пациентов [8 из 43 пациентов (у 5 из них были отмечены изменения в хромосоме 7). Среднее время развития цитогенетических ано­малий от начала исследования составило 2,9 месяцев.

В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ТАА у 4% пациентов (5 из 133) был диагностирован МДС. Среднее время от начала лечения элтромбопагом до постановки диагноза составило 3 месяца.

Для пациентов с ТАА, резистентных или предварительно прошедших курс иммуносупрес­сивной терапии, рекомендуется цитогенетическое исследование аспирата костного мозга до начала терапии элтромбопагом, спустя 3 месяца после начала лечения и через 6 месяцев после окончания применения элтромбопага. Если обнаруживаются новые цитогенетиче­ские аномалии, необходима оценка целесообразности продолжения терапии элтромбопа­гом.

Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Реко­мендовано плановое наблюдение пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, кото­рые получали лечение на основе интерферонов (n = 1439), сообщалось о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% пациентов в группе элтромбопага и 5% пациентов в группе плацебо.