Дорзоламид (Dorzolamide)

Действующее вещество: дорзоламид.

Каждый мл препарата содержит 22,26 мг дорзоламида гидрохлорида (в пересчете на дорзоламид 20,0 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрия бензоат (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

• Натрия цитрата дигидрат
• Натрия гиалуронат
• Маннитол
• Натрия бензоат
• Натрия гидроксида раствор 1 М или хлороводородной кислоты раствор 1 М (для коррекции РН)
• Вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный слегка вязкий раствор.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Карбоангидраза (СА) представляет собой фермент, находящийся во многих тканях организма, включая глаз. У человека СА представлена рядом изоферментов, наиболее активным среди которых является карбонангидраза II (СА-II), обнаруживаемая главным образом в эритроцитах, а также в других тканях. Ингибирование СА в капиллярных отростках глаза приводит к снижению секреции водянистой влаги, в результате чего происходит снижение ВГД.

Препарат Дорзоламид содержит дорзоламида гидрохлорид, который является сильным селективным ингибитором СА-II человека. После местного офтальмологического применения дорзоламида повышенное ВГД снижается независимо от того, связано оно с глаукомой или нет. Повышенное ВГД является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и сужения полей зрения. Дорзоламид снижает ВГД без общих для мистических препаратов нежелательных реакций, таких как никталопия, спазм аккомодации и сужение зрачков. Дорзоламид оказывает минимальное или практически не оказывает влияния на частоту пульса или артериальное давление.

Бета-адреноблокаторы для местного применения в офтальмологии также снижают ВГД за счет уменьшения продукции водянистой влаги, однако механизм их действия отличается. По результатам исследований показано, что при добавлении дорзоламида к бета-адреноблокаторам для местного применения в офтальмологии отмечается дополнительное снижение ВГД. Это подтверждает ранее полученные данные об аддитивном эффекте при совместном применении бета-адреноблокаторов и пероральных ингибиторов карбоангидразы.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность дорзоламида у пациентов с глаукомой или внутриглазной гипертензией при применении 3 раза в сутки в виде монотерапии (исходное ВГД ≥ 23 мм рт. ст.) или 2 раза в сутки в качестве дополнительной терапии к офтальмологическим бета-адреноблокаторам (исходное ВГД ≥ 22 мм рт. ст.) была продемонстрирована в крупномасштабных клинических исследованиях продолжительностью до одного года.

Эффект снижения ВГД при применении дорзоламида в виде монотерапии и в виде дополнительной терапии был продемонстрирован на протяжении всего дня, и этот эффект сохранялся при продолжительном применении. Эффективность при продолжительной монотерапии была сходной с бетаксололом и несколько меньшей по сравнению с тимололом.

При использовании в качестве дополнительной терапии к офтальмологическим бета-блокаторам дорзоламид продемонстрировал дополнительное снижение ВГД, аналогичное таковому при применении пилокарпина 2% один раз в сутки.

Дети

3-месячное двойное слепое мультицентральное исследование с целью оценки безопасности препарата с дорзоламидом при местном применении три раза в сутки, с использованием активного препарата в качестве контроля, было проведено у 184 детей в возрасте от 1 недели до 6 лет с глаукомой или повышенным ВГД (ВГД на исходном уровне > 22 мм рт.ст.) (122 из них получали дорзоламид). Приблизительно у половины пациентов в обеих группах была диагностирована врожденная глаукома; другими распространенными причинами повышенного ВГД были синдром Стуржа-Вебера, иридокорнеальная мезенхимальная дисплазия и афакия. Распределение по возрасту и применяемому лечению на стадии монотерапии было следующим:

В обеих возрастных группах примерно 70 процентов получали лечение по меньшей мере в течение 61 дня, и около 50 процентов получали лечение в течение 81-100 дней.

Если ВГД недостаточно контролировалось при проведении монотерапии дорзоламидом или тимолол-гелем, открытая терапия была изменена следующим образом: 30 пациентов в возрасте младше 2 лет были переведены на сопутствующую терапию 0,25% тимолол-гелем один раз в сутки с дорзоламидом 2% три раза в сутки; 30 пациентов в возрасте младше 2 лет были переведены на фиксированную комбинацию 2% дорзоламида и 0,5% тимолола два раза в сутки.

В целом, в этом исследовании не было выявлено дополнительных угроз безопасности препарата у пациентов детского возраста: приблизительно у 26% (20% получали монотерапию дорзоламидом) детей наблюдались связанные с препаратом побочные эффекты, большинство из которых представляли собой местные несерьезные эффекты со стороны глаз, такие как чувство жжения и покалывания в глазах, гиперемия и боль в глазах. У небольшого процента пациентов (< 4%) наблюдались отек или помутнение роговицы. Местные реакции регистрировались с частотой, аналогичной таковой для препарата сравнения.

В пострегистрационном периоде у пациентов раннего возраста наблюдался метаболический ацидоз, особенно у детей с незрелыми почками или нарушением функции почек.

Результаты оценки эффективности у детей свидетельствуют о том, что среднее снижение ВГД, наблюдаемое в группе дорзоламида, было сравнимо со средним снижением ВГД, наблюдаемым в группе тимолола, даже при небольшом количественном преимуществе, наблюдаемом при применении тимолола.

Данные долгосрочных исследований эффективности (> 12 недель) недоступны.

В отличии от пероральных ингибиторов СА при местном применении дорзоламид оказывает действие непосредственно в глазу в существенно более низких дозах, что приводит к меньшему системному воздействию. В клинических исследованиях дорзоламид уменьшал ВГД без нарушений кислотно-щелочного баланса или изменений показателей электролитов, которые характерны для пероральных ингибиторов СА.

Абсорбция

При местном применении дорзоламид попадает в системный кровоток.

Распределение

Для оценки потенциала системного ингибирования СА после местного введения измеряли концентрации дорзоламида и его метаболита в эритроцитах (RBC) и в плазме, а также ингибирование СА в эритроцитах. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с СА-II, в то время как в плазме сохраняются чрезвычайно низкие концентрации свободного дорзоламида. Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33%).

Биотрансформация

Дорзоламид образует метаболит N-дезэтил, который ингибирует СА-II в меньшей степени, чем исходное активное вещество, но также ингибирует менее активный изофермент CA-I. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где он связывается преимущественно с CA-I.

Элиминация

Дорзоламид выводится с мочой преимущественно в неизменном виде; метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения препарата происходит нелинейное вымывание дорзоламида, что сначала приводит к быстрому снижению концентрации дорзоламида, после чего наступает медленная фаза выведения с периодом полураспада около четырех месяцев.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Когда дорзоламид вводили перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного введения, устойчивое состояние достигалось в течение 13 недель. В устойчивом состоянии в плазме практически отсутствовал свободный дорзоламид или его метаболит, ингибирование СА в эритроцитах было менее существенным, чем ожидалось для необходимого фармакологического воздействия на функцию почек или дыхания. Аналогичные фармакокинетические результаты наблюдались после продолжительного местного применения дорзоламида гидрохлорида.

Лица пожилого возраста

У некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (установленный клиренс креатинина 30-60 мл/мин) были отмечены более высокие концентрации метаболитов в эритроцитах, но никаких значимых различий в ингибировании карбоангидразы и никаких клинически значимых системных побочных эффектов не было связано с этим напрямую.

Препарат Дорзоламид показан к применению у взрослых старше 18 лет для лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД):

• при офтальмогипертензии;
• при первичной открытоугольной глаукоме;
• при псевдоэксфолиативной глаукоме;
• при вторичной глаукоме (без блока угла передней камеры глаза);
• в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам;
• в качестве монотерапии у пациентов, не реагирующих на бета-блокаторы или которым противопоказаны бета-блокаторы.

Препарат Дорзоламид показан к применению у детей с 1 недели в режиме монотерапии или в качестве дополнения к лечению бета-адреноблокаторами.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• возраст младше 1 недели;
• хроническая почечная недостаточность;
• гиперхлоремический ацидоз;
• беременность (см. раздел 4.6.);
• период грудного вскармливания (см раздел 4.6.).

Беременность

Дорзоламид не следует применять во время беременности. Данные о применении дорзоламида у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

У кроликов дорзоламид вызывал тератогенный эффект при дозах, токсичных для беременных самок.

Лактация

Неизвестно, экскретируется ли дорзоламид или его метаболиты в грудное молоко. Доступные данные по фармакодинамике/токсикологии, полученные в исследованиях на животных, говорят о том, что его метаболиты выделяются в грудное молоко. Принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины, необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии препаратом Дорзоламид.

Риск для новорожденных/младенцев также не может быть исключен.

Данные, полученные в ходе исследований на животных, не предполагают влияния терапии дорзоламидом на фертильность самцов и самок. Данные исследований на людях отсутствуют.

Лечение должно назначаться офтальмологом или медицинским специалистом, имеющим квалификацию в офтальмологии.

Режим дозирования

При применении в качестве монотерапии по одной капле препарата Дорзоламид в конъюнктивальный мешок пораженных(ого) глаз(а) три раза в сутки.

При применении в качестве дополнительной терапии к офтальмологическому бета-блокатору по одной капле препарата Дорзоламид в конъюнктивальный мешок пораженных(ого) глаз(а) два раза в сутки.

При замене какого-либо противоглаукомного препарата на препарат Дорзоламид следует начать лечение препаратом Дорзоламид со следующего дня после отмены предыдущего препарата.

При совместном применении препарата Дорзоламид с другими препаратами для местного применения в офтальмологии следует соблюдать интервал между их инстилляциями не менее 10 минут.

Для уменьшения системной абсорбции с последующим уменьшением системного побочного действия и увеличения местной эффективности препарата после закапывания рекомендуется зажать носослезный канал или закрыть веки на 2 минуты.

Дети

Режим дозирования для детей с 1 недели до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Способ применения

Препарат предназначен для местного офтальмологического применения в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.

Пациентов следует предупредить о необходимости вымыть руки перед использованием и не допускать контакта флакона с глазом или окружающими тканями.

Пациентов также следует предупредить, что при неправильном применении растворы для местного применения в офтальмологии могут быть контаминированы бактериями, способными вызывать инфекционные заболевания глаз. Использование контаминированных глазных капель может привести к серьезному повреждению глаз и последующей потере зрения.

Порядок работы с флаконом

1. Вращающими движениями против часовой стрелки открыть флакон и снять колпачок.

2. Осторожно, не касаясь пальцами наконечника флакона, перевернуть флакон, зафиксировать между большим и указательным пальцами одной руки.

3. Запрокинуть голову назад, расположить наконечник флакона над глазом и указательным пальцем другой руки оттянуть нижнее веко вниз. Слегка надавить на флакон и закапать необходимое количество препарата в конъюнктивальный мешок глаза. Необходимо избегать контактов наконечника открытого флакона с поверхностью глаза и руками.

4. После использования надеть колпачок на флакон и закрыть вращающими движениями по часовой стрелке.

После вскрытия флакона препарат можно использовать в течение 1 месяца. По истечении этого срока препарат следует выбросить.

При видимых повреждениях флакона применять препарат не следует.

Применение дорзоламида оценивалось у более чем 1400 пациентов в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. В клинических испытаниях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначался 1108 пациентам в качестве монотерапии или дополнительной терапии к лечению бета-адреноблокаторами. Приблизительно у 3% пациентов препарат был отменен в связи с местными нежелательными реакциями со стороны глаза, наиболее частыми из них были конъюнктивиты и реакции со стороны век. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции распределены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - жжение и боль; часто - поверхностный точечный кератит, слезотечение, конъюнктивит, воспаление век, зуд, раздражение века, затуманивание зрения; нечасто - иридоциклит; редко - раздражение глаз, включая покраснение глаз, боль в глазу, гиперкератоз век, транзиторная миопия (исчезающая после отмены препарата), отек роговицы, гипотония глаз, отслойка хориоидальной оболочки глаза после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости; частота неизвестна - ощущение инородного тела в глазу.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - пальпитация, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - носовые кровотечения; частота неизвестна - одышка.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - тошнота, горький привкус во рту; редко - першение в горле, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: редко - контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - уролитиаз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, усталость; редко - аллергические реакции - признаки и симптомы местных реакций (со стороны век) и системные аллергические реакции, включающие ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, затруднение дыхания, реже - бронхоспазм.

Лабораторные и инструментальные данные: при применении дорзоламида не отмечалось клинически значимых электролитных нарушений.

В качестве меры предосторожности следует принять меры по снижению системной абсорбции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru.

Доступна лишь ограниченная информация о передозировке у человека при случайном или преднамеренном проглатывании дорзоламида гидрохлорида.

Симптомы

При случайном применении внутрь возможны следующие симптомы: сонливость, тошнота, головокружение, головная боль, слабость, необычные сновидения и дисфагия.

Лечение

Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Возможно нарушение электролитного баланса, развитие ацидоза и нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы. Необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке (в частности, калия) и уровень pH крови.

Специальных исследований по изучению взаимодействия препарата Дорзоламид с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В клинических исследованиях дорзоламид назначался одновременно с другими лекарственными препаратами, в том числе тимололом и бетаксололом для местного применения в офтальмологии, а также препаратами для системного применения: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), гормонами (эстрогеном, инсулином, тироксином). Неблагоприятных взаимодействий не отмечалось.

Сведений о совместном применении дорзоламида, миотиков и агонистов адренергических рецепторов в составе гипотензивной терапии глаукомы недостаточно.

Несовместимость

Не применимо.

Применение дорзоламида у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы не изучалось. Лечение пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы требует лечебных мероприятий в дополнение к местным офтальмологическим гипотензивным средствам.

Дорзоламид содержит сульфонамидную группу, которая также встречается в сульфаниламидах, и, хотя препарат применяется местно, он абсорбируется и в системный кровоток. Таким образом, при местном применении могут возникать такие же типы нежелательных реакций, которые были обнаружены при системном введении сульфаниламидов, включая такие тяжелые реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков серьезных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить применение этого препарата.

Лечение ингибиторами карбоангидразы для перорального применения связано с развитием мочекаменной болезни вследствие нарушения кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с камнями почек в анамнезе. Несмотря на то, что при применении дорзоламида нарушений кислотно-щелочного баланса не наблюдалось, были редкие сообщения о случаях мочекаменной болезни. Поскольку дорзоламид содержит ингибитор карбоангидразы для местного применения в офтальмологии, который абсорбируется в системный кровоток, у пациентов с камнями мочевыводящих путей в анамнезе может повышаться риск развития мочекаменной болезни при применении этого лекарственного препарата.

При появлении аллергических реакций (например, конъюнктивит и реакции со стороны век) следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата. Имеется вероятность аддитивного эффекта в отношении известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы у пациентов, получающих ингибитор карбоангидразы для перорального применения и дорзоламид. Одновременное применение дорзоламида и ингибиторов карбоангидразы для перорального применения не рекомендуется.

Сообщалось об отеке роговицы и необратимой декомпенсации роговицы при применении дорзоламида у пациентов с ранее имевшимися рецидивирующими эрозиями роговицы и/или которым проводили хирургическое вмешательство с нарушением целостности глазного яблока. Вероятность развития отека роговицы также повышается. Следует соблюдать меры предосторожности при назначении препарата Дорзоламид этим группам пациентов.

Сообщалось об отслойке сосудистой оболочки глаза, сопровождающейся гипотонией глаза, в случае применения растворов офтальмологических препаратов, снижающих секрецию водянистой влаги после оперативных вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Дорзоламид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или с гиперхлоремическим ацидозом.

Поскольку дорзоламид и его метаболиты выводятся преимущественно почками, дорзоламид противопоказан таким пациентам.

При неправильном применении офтальмологические препараты могут быть инфицированы распространенными бактериями - возбудителями глазных заболеваний. Серьезное повреждение глаза и последующая потеря зрения может развиться вследствие применения инфицированных офтальмологических препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит натрия бензоат, который при местном применении может слабо раздражать кожу, глаза и слизистые оболочки. Пациентам, которые носят контактные линзы, перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом, поскольку входящий в состав препарата консервант может стать причиной раздражения глаза.

Перед применением препарата необходимо извлечь контактные линзы из глаз. После применения препарата следует подождать не менее 15 минут, прежде чем снова использовать контактные линзы.

Дети

Дорзоламид не изучался у пациентов с гестационным возрастом менее 36 недель и возрастом менее 1 недели. Пациенты со значительной незрелостью почечных канальцев могут получать дорзоламид только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков, связанных с вероятным риском метаболического ацидоза.

Лекарственный препарат Дорзоламид оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Непосредственно после инстилляции возможно развитие затуманивания зрения, и до восстановления четкости зрительного восприятия не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможные нежелательные реакции, такие как головокружение и нарушение зрения, также могут повлиять на способность управлять транспортным средством и/или работать с механизмами.

По 5, 7 или 10 мл во флакон с капельницей из полиэтилена низкой плотности и крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокой плотности или во флакон-капельницу из полиэтилена высокого давления в комплекте с крышкой навинчиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления и пробкой-капельницей из полиэтилена высокого давления, или во флакон из полиэтилена высокого давления с насадкой-дозатором из полиэтилена высокого давления и крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления, или во флакон из полиэтилена низкой плотности в комплекте с пробкой-капельницей из полиэтилена низкой плотности и крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокой плотности, или во флакон из полиэтилентерефталата с капельницей из полиэтилена низкой плотности и крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокой плотности.

По 1 флакону из полиэтилентерефталата в пакете из фольгированной пленки или без пакета.

По 1 или 3 флакона или по 1 или 3 пакета из фольгированной пленки вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

2 года.

После вскрытия флакона - 1 месяц.