Диклофенак (Diclofenac)

Препарат содержит диклофена натрия, вещество нестероидной структуры, оказывающее выраженное противовоспалите ьное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Основным механизмом действи диклофенака, установленным в исследованиях, считается торможение биосинтеза проста ландинов. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки.

In vitro диклофенак натрия в онцентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются при применении у человека, не одавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее свойства препарата обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боль (как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

Отмечен выраженный анальгетический эффект диклофенака при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Облегчение боли наступает через 15-30 минут.

Кроме того, препарат облегчает приступы мигрени.

При применении комбинации с опиоидами у пациентов с послеоперационной болью диклофенак достоверно снижает потребность в опиоидных анальгетиках.

Всасывание

После внутримышечного введения диклофенака его всасывание начинается немедленно. Максимальная концентрация в плазме (С_mах), среднее значение которой составляет около 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л), достигается примерно через 20 минут. Количество всасывающе­гося активного вещества находится в линейной зависимости от величины дозы препарата.

Величина площади под кривой "концентрация-время" (AUC) после внутримышечного введения диклофенака примерно в 2 раза больше, чем после его перорального или рек­тального применения, поскольку в последних случаях около половины количества дикло­фенака метаболизируется при "первом прохождении" через печень.

При последующих введениях препарата фармакокинетические показатели не изменяются.

При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между введениями препарата куму­ляции не отмечается.

Распределение

Связь с белками сыворотки крови - 99,7 %, преимущественно с альбуминами (99,4 %). Кажущийся объем распределения составляет 0,12-0.17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2-4 часа позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения (Т_1/2) из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов. Через 2 часа после достижения мак­симальной концентрации в плазме крови, концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении пе­риода времени, до 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в изких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке одной из кормящих матерей. Предпол гаемое количество препарата, попадающего через грудное молоко в организм ребенка экв валентно 0,03 мг/кг/сутки.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизменной молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидрокси- лирования и метоксилирования. что приводит к образованию нескольких фенольных ме­таболитов (З'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'- метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степе­ни. чем диклофенак.

Выведение

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263 ± 56 мл/мин.

Конечный период полувыведния составляет 1-2 часа. Период полувыведения 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, так же непродолжителен и составляет 1-3 часа. Один из метаболитов, 3'- гидрокси-4'-метоксидиклофенак, имеет более длительный Т_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60 % дозы препарата выводится через почки в виде глюкуроновых коиъюгатов неизменного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизменном виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины применяемой дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение препарата не зависят от возраста. У детей концентрации диклофенака в п азме крови при применении эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны соответствующими показателями у взрослых. Однако у некоторых пациентов пожилоо возраста после 15-минутной внутривенной инфузии отмечено увеличение концентрции диклофенака в плазме крови на 50% по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев более молодого возраста.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизменного действующего вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), перфорация органов ЖКТ.

Повышенная чувствительность диклофенаку и любым другим компонентам препарата (включая дисульфит натрия).

Беременность в сроке более 20 недель.

Как и другие НПВП, препарат противопоказан пациентам с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, ангионевротического отека, крапивницы, острого ринита, рецидивирующего
полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных препаратов (в том числе в анамнезе).

Нарушение функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 15 мл/мин/1,7З м²), хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA).

Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца.

Заболевания периферических артерий и сосудов головного мозга.

Неконтролируемая артериальная гипертензия. Состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений.

Подтвержденная гиперкалиемия. Аортокоронарное шунтирование (периоперационный период).

Воспалительные заболевания кишечника (болезни Крона, язвенный колит) в фазе обострения.

Активные заболевания печени.

Период грудного вскармливания.

Препарат не показан к применению у детей и подростков до 18 лет.

Имеется недостаточно данных о безопасности применения диклофенака у беременных женщин. Данные некоторых эпидемиологических исследований говорят о повышенном риске возникновения выкидыша после применения ингибиторов синтеза простагландинов (например, НПВП) на ранних сроках беременности, однако общий объем данных является неубедительным. Препарат следует применять до 20-й недели беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода. При применении НПВП у женщин, начиная с 20-oй недели беременности, возможно развитие маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция), а также возможно подавление сократительной способности матки и/или преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Несмотря на то, что диклофенак, как и другие НПВП, проникает в грудное молоко в малом количестве, препарат не следует применять в период грудного вскармливания во избежание нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата у женщины в этот период грудное вскармливание прекращают.

Поскольку диклофенак, как и другие НПВП, может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется применять препарат.

Пациенткам, проходящим обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат отменить.

Дозу следует подбирать индивидуально, при этом с целью снижения риска развития побочных эффектов рекомендуется применение минимальной эффективной дозы, по возможности, с максимально коротким периодом лечения, в соответствии с целью лечения и состояния пациента.

Препарат в ампулах особенно подходит для начального лечения воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний, а также боли вследствие воспаления неревматического происхождения.

Препарат вводят путем глубокой инъекции в ягодичную мышцу. Не следует применять инъекции препарата более двух дней подряд. При необходимости далее переходят на пероральное, либо ректальное применение диклофенака.

При проведении внутримышечной инъекции для того, чтобы избежать повреждения нерва или других тканей в месте инъекции (что может привести к мышечной слабости, парезу или снижению чувствительности), рекомендуется придерживаться следующих правил. Препарат следует вводить глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области с соблюдением правил асептики.

Доза обычно составляет 75 мг (содержимое одной ампулы) один раз в сутки. В тяжелых случаях (например, при коликах) в виде исключения могут быть проведены 2 инъекции по 75 мг с промежутком в несколько часов (вторую инъекцию следует проводить в контралатеральную ягодицу). В качестве альтернативы одну инъекцию препарата в день (75 мг) можно комбинировать с другими лекарственными формами диклофенака (например, таблетками, ректальными суппозиториями), при этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

При приступах мигрени лечение начинают как можно раньше после начала приступа с внутримышечного введения препарата в дозе 75 мг (одна ампула). При необходимости возможно применение диклофенака в других лекарственных формах, при этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

Раствор препарата должен быть прозрачным. Не следует применять раствор с кристаллическим или другим осадком.

Ампулу препарата следует и пользовать только один раз. Раствор следует вводить немедленно после вскрытия ампулы. После однократного применения неиспользованные остатки раствора препарата подлежат утилизации в соответствии с локальными требованиями.

Не следует смешивать раствор препарата, содержащийся в ампулах, с растворами других лекарственных средств для инъекций.

Дети и подростки до 18 лет

Препарат не следует применять у детей и подростков до 18 лет в связи с трудностью дозирования препарата. При необходимости лечения у данной категории пациентов диклофенак можно применять в таблетках или суппозиториях.

Пожилые пациенты (в возраст 65 лет и старше)

Коррекции начальной дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше, как правило, не требуется. Однако, исходя из общих медицинских соображений, следует соблюдать осторожность у ослабленных пожилых пациентов или пациентов с низкой массой тела.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы

Следует с особой осторожностью применять препарат у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. При необходимости длительной терапии (более 4 недель) у таких пациентов следует применять пепарат в суточной дозе, не превышающей 100 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных о необходимости коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек в связи с отсутствием исследований безопасности применения препарата у пациетов данной категории. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение препарата у пиентов с почечной недостаточностью (СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет данных о необходимости коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести почек в связи с отсутствием исследований безопасности применения препарата у пациентов данной категории. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ниже приведены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были выявлены в ходе клинических исследований, а также при применении диклофенака в клинической практике.

Для оценки частоты НЛР использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) (включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным). НЛР сгруппированы в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA, в пределах каждого класс НЛР перечислены в порядке убывания частоты встречаемоcти; в пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, НЛР распределеyы в порядке уменьшения их важности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень редко - постинъекционный абсцесс.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко - гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая снижение артериального давления (АД) и шок; очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Нарушения психики:
Очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, «кошмарные» сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Нарушения со стороны нервной системы:
Часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения:
Очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения), диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Часто - вертиго; очень редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:
Нечасто - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, боль в груди; частота неизвестна - Синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром).

Нарушения со стороны сосудов:
Очень редко - повышение АД, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Нарушения со стороны ЖКТ:
Часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита; редко - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения, стеноза или перфорации, с возможным развитием перитонита); очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение (неспецифический геморрагический колит, ишемический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, панкреатит, дисгевзия.

Нарушения со стороны желчевыводящих путей:
Часто - повышение активности аминотрансфераз и плазме крови; редко - гепатит, желтуха, нарушения функции печени; очень редко - молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и одкожных тканей:
Часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезный дерматит, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, реакции фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Очень редко - острое поражеие почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, тубуло-интерстииальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Общие расстройства и нарушеия в месте введения:
Часто - боль, уплотнение в месте инъекции; редко - отеки, некроз в месте введения препарата.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Данные клинических исследований указывают на небольшое увеличение риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда), особенно при длительном применении диклофенака в высоких дозах (суточная доза более 150 мг).

Зрительные нарушения:
Зрительные расстройства, такие как нарушение зрения, затуманивание зрения или диплопия, по-видимому, являются класс-эффектами НПВП и обратимы после прекращения применения. Возможным механизмом развития таких расстройств является ингибирование синтеза простагландинов и других сопутствующих веществ, что изменяет регуляцию кровотока в сетчатке, которое проявляется потенциальными зрительными расстройствами. При развитии таких симптомов на фоне терапии диклофенаком следует рассмотреть возможность офтальмологического обследования для исключения каких-либо других причин.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубятся, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Поражение желудочно-кишечного тракта

При применении диклофенака отмечались такие явления как кровотечения или изъязвления/перфорации ЖКТ, в ряде случаев со смертельным исходом. Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов и серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пожилых пациентов подобные осложнения могут иметь серьезные последствия. При развитии у пациентов, получающих препарат, кровотечений или изъязвлений ЖКТ препарат следует отменить.

Для снижения риска токсическго действия на ЖКТ пациентам с язвенным поражением ЖКТ, особенно осложненным кровотечением или перфорацией в анамнезе, а также у пожилых пациентов препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Пациентам с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений, а также пациентам, получающим терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, следует принимать гастропротекторы (ингибиторы протонной помпы или мизопростол) или другие медицинские препараты для снижения риска нежелательного воздействия на ЖКТ. Пациентам с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилым, необходимо сообщать врачу обо всех абдоминальных симптомах.

Пациенты с бронхиальной астмой

Обострение бронхиальной астмы (непереносимость НПВП/бронхиальная астма, провоцируемая приемом НПВП), отек Квинке и крапивница наиболее часто отмечаются у пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, носовыми полипами, хронической обструктивной болезнью легких или хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими ринитоподобными симптомами). У данной группы пациентов, а также у пациентов с аллергией на другие препараты (сыпь, зуд или крапивница) при применении препарата следует соблюдать особую осторожность (готовность к проведению реанимационных мероприятий).

Кожные реакции

Такие серьезные дерматологические реакции как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях со смертельным исходом, на фоне применения диклофенака отмечались очень редко.

Наибольшие риск и частота развития тяжелых дерматологических реакций отмечались в первый месяц лечения диклофенаком. При развитии у пациентов, получающих препарат, первых признаков кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или других симптомов гиперчувствительности препарат следует отменить.

В редких случаях у пациентов не имеющих аллергии на диклофенак, при применении препарата могут развиваться аафилактические/анафилактоидные реакции.

Воздействие на печень

Поскольку в период приминения препарата может отмечаться повышение активности одного или нескольких печеночных ферментов, при длительной терапии препаратом, в качестве меры предосторожности, показан контроль функции печени. При сохранении и прогрессировании нарушений печеночной функции или возникновении признаков заболеваний печени, или других симптомов (например, эозинофилии, сыпи и т.п.) препарат необходимо отменить. Следует иметь в виду, что гепатит на фоне применения препарата может развиваться без продромальных явлений.

Воздействие на почки

На фоне терапии препаратом рекомендуется проводить контроль функции почек у пациентов с гипертонической болезнью, нарушениями функции сердца или почек, пожилых, пациентов, получающих диуретики или другие препараты, влияющие на почечную функцию, а такж у пациентов со значительным уменьшением объема циркулирующей плазмы крови любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств. После прекращения терапии препаратом обычно отмечается нормализация показателей почечной функции до исходных значений.

Воздейспшие на сердечно-сосудстую систему

Терапия НПВП, в том числе дилофенаком, в особенности длительная терапия и терапия с использованием высоких доз, может быть ассоциирована с небольшим возрастанием риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (включая инфаркт миокарда и инсульт).

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудисой системы (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курящим) следует применять препарат с особой осторожностью, в самой низкой эффективной дозе при минимально возможной длительности лечения, поскольку риск возникновения тромботических осложнений возрастает при увеличении доз и продолжительности лечения. При длительной терапии (более 4 недель) суточная доз диклофенака у таких пациентов не должна превышать 100 мг.

Следует периодически проводить оценку эффективности лечения и потребности пациента в симптоматической терапии, особенно в тех случаях, когда ее продолжительность составляет более 4 недель.

Пациента следует проинструктировать о незамедлительном обращении за медицинской помощью при появлении первых симптомов тромботических нарушений (например, боли в груди, чувства нехватки воздуха, слабости, нарушения речи).

Воздействие на систему кроветворения

Препарат может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходимо проводить тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

При длительном применении препарата рекомендуется проводить регулярные клинические анализы периферической крови.

Маскирование признаков инфекционного процесса

Противовоспалительное действие препарата может затруднять диагностику инфекционных процессов.

Применение одновременно с другими НПВП

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 из-за риска увеличения нежелательных явлений.