Дексмедетомидин (Dexmedetomidine)

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

Дексмедетомидина гидрохлорид 118,0 мкг

(В пересчете на дексмедетомидин) 100,0 мкг

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид 8,83 мг

Вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Дексмедетомидин является селективным агонистом а2-адренорецепторов с широким спек­тром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря сни­жению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, при­водящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии.

Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и ин­тенсивной терапии (ОАРИТ)

В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперацион­ном отделении интенсивной терапии (ОИТ), ранее интубированных и седированных с по­мощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течении 24 часов. Боль­шинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седа­ции. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедето­мидина. Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ 0,971 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течении 14 дней: сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом.

Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с пер­соналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получав­шими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оценива­емая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интен­сивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с ее недостаточным уровнем, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно, по сравнению с пациентами, которые пере­ключались на другой седативный метод.

Седация детей в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

Эффективность и безопасность препарата Дексмедетомидин для седации в ОАРИТ была изу­чена в группе детей 12-17 лет (n=57). Седация препаратом Дексмедетомидин проводилась до 5 суток в виде внутривенной инфузии без насыщающей дозы, начальная доза составила 0,7 мкт/кг/ч с возможностью титрования в диапазоне 0,2-1,4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92% пациентов (95% ДИ: 86.04-95 80%) находились в целевом уровне седа­ции, 98,2% пациентам (95% ДИ 87,76-99,77%) не требовалась дополнительная терапия седатив­ными препаратами. Доказательство эффективности у детей было выявлено ранее в дозоконтро­лируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до < 17 лет Приблизительно 50% пациентов, полаучавших дексмедетомидин, не требо­вали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 часов, но не превышающем 24 часа Нет данных по применению препарата свыше 24 часов у возрастной группы до 12 лет Информация по применению препарата у новорожденных (28 - 44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (< 0,2 мкг/кг/час). В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих декс­медетомидин (n=778) составляла 0,5 % в сравнении с 0% у пациентов, получающих либо мида­золам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия во время диагностических хи­рургических манипуляций/седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациен­тов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых ис­следований.

В Исследование 1 рандомизировали пациентов, которым выполняли определенные опера­ции процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, кото­рые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n= 129), или 0,5 мкг/кг (n= 134), или плацебо (физиологический раствор: n=63) в течение более 10 минут, а затем под­держивающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, OAA/S≤4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, со­ставляла 54 % пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40 % в группе, получавшей 0,5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3 % пациентов в группе плацебо.

Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина мкг/кг и группу дексмедетомидина 0,5 мкг кг, и не требующих введения резервного седа­тивного препарата мидазолама, составляла 48 % (95 % ДИ: 37-57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28­48 %), соответственно, в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препа­рата мидазолама составляла 1,5 (0,5-0,7) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2 (0,5 - 8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5-14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла -3, 1 мг (95 % ДИ: - 3,8 - -2,5) и -2,7 мг (95 % ДИ - 3,3 - -2, 1) соответственно, в пользу дексмедетомидина. Сред­нее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляла 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 мин в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую ин­тубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагру­зочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составила 53 % в группе дексмедетомидин по сравнению с 14 % в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом, составила 43 % (95 % ДИ: 23 - 57%) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1,1 мг в группе дексмедетоми­дина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла - 1,8 мг (95% ДИ: -2,7 - -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосроч­ном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длитель­ном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полу­распределения (T1/2α) равным 6 мин. Среднее значение терминального периода полувыве­дения (Т1/2) приблизительно равно 1,9-2,5 ч (min - 1,35, max - 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1, 16-2, 15 л/кг (90-1 51 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) - 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51, 1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Cl равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной те­рапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические па­раметры: Т1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss приблизительно 93 л и Cl - приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч, фармакокинетика дексмедетомидина ли­нейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина - 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диа­пазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточ­ным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеинам, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм проте­кает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирова­ние и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами декс­медетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит Н-1 (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид) также явля­ется основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метабо­литов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происхо­дит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (СУР2А6, СУР I А2, СУР2Е 1, CYP2D6 и СУР2С 19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основ­ными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-3--дексмедетомидина O-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметил-дексмедетомидин и его O-глюкуронид составляют 1,11-7,66 % дозы. Ме­нее % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвя­занной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью пе­ченочной недостаточности (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного декмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59 %, 5 1 % и 32 % от наблюдаемых у здоро­вых добровольцев. Средний Т1/2 у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной не­достаточностью удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 ч, соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седатив­ного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нару­шения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточ­ностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменя­ется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28-44 неделе беременности) до детей возраста 17 лет, ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от l мес. до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет, период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего воз­раста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 месяца) период плазмен­ного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших груп­пах в связи с незрелостью.

Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагно­стических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологиче­ского пособия/седация в сознании.

• Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогатель­ных веществ препарата.
• Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
• Неконтролируемая артериальная гипотензия.
• Острая цереброваскулярная патология.
• Детский возраст до 18 лет.

Беременность

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограни­чены.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Препарат Дексмедетомидин не следует применять во время беременности, если клиническое состояние жен­щины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания

Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродук­тивную функцию самцов и самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивиой терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения - седации Ричмонда (RASS)):

Только для стационара.

Препарат Дексмедетомидин должен применяться специалистами, имеющими опыт лече­ния пациентов в условиях интенсивной терапии.

Пациентов, которым проводится искусственная вентиляция и седация, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/час, с последующей кор­рекцией дозы в пределах диапазона доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Препарат Дексмедетомидин яв­ляется мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может достигать одного часа. Не следует превышать максимальную дозировку препарата в 1,4 мкг/кг/час. Паци­енты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозировке препарата Дексмедетомидин. должны быть переведены на альтернативный седативный препарат. Введение насыщающей дозы препарата в ОАРИТ не рекомендуется, так как при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могу применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта препарата Декс­медетомидин.

Опыт применения препарата Дексмедетомидин в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние паци­ента.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании:

Препарат Дексмедетомидин может применяться специалистами, имеющими опыт прове­дения анестезиологического пособия пациентам, в операционной или при проведении ле­чебных или диагностических манипуляций.

При применении препарата Дексмедетомидин для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в проведении диагностиче­ского или хирургического вмешательства.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыха­тельных путей, апноэ, диспноэ и/или падения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии, которая должна быть незамедлительно применена, в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо от­слеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение препарата Дексмедетомидин начинают с нагрузочной дозы, после которой сле­дует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребо­ваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналге1ию или седативные средства (например, апиоиды, мидазолам, пропофол) в случае болезнен­ных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации.

Фармакокинетический период полураспределения препарата Дексмедетомидин оцени­вают примерно в 6 мин. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени, необходимого для титрования, для достижения желае­мого клинического эффекта препарата Декмедетомидин.

Начало седации при проведении анестезиологического пособия:

Нагрузочная доза в виде инфузии 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. В отношении менее ин­вазивных вмешательств, например, таких как офтальмологические операции, может при­меняться нагрузочная доза 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия:

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6-0,7 мкг/кг/ч и титрируют до до­стижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы обычно не требуется. Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии, но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости дан­ного риска.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность

Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недо­статочностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано сни­жение поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Способ введения

Препарат Дексмедетомидин должен вводиться только после разведения в виде внутривен­ных инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат).

Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мл) препарат Дексмедетомидин допустимо разводить в 5 % растворе декстрозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида.

Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды:

В случае если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл:

В случае если требуемая концентрация составляет 8 мкг/мл:

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включе­ний или изменение цвета.

Препарат Дексмедетомидин фармацевтически совместим со следующими лекарствен­ными препаратами: раствор Рингера лактата, 5 % раствор декстрозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панку- рония бромид, суксаметоний, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмоза­мещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требовани­ями.

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реани­мации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию:

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интен­сивной терапии являются снижение или повышение артериального давления и брадикар­дия, возникающие соответственно приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов.

Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми, обу­словленными дексмедетомидином, серьезным и нежелательными реакциями, возникав­шими соответственно у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седации при проведении ане­стезиологического пособия/седации в сознании:

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (про­токолы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений арте­риального давления, частоте дыхания и сердечных сокращений, которые относятся к неже­лательным явлениям).

• гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе пла­цебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам клинических ис­следований у 3 137 рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии (1 879 вводили дексмедетомидин, 864 - активный контроль и 394 - плацебо).

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей града­ции: очень часто (≥1/10), часто (≥100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения метаболизма и питания

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические нарушения

Часто: ажитация.

Нечасто: галлюцинации.

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: брадикардия^1,2.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, снижение сердечного выброса. Сосудистые нарушения

Очень часто: снижение^1,2 или повышение артериального давления^1,2.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки или средостения

Очень часто: угнетение дыхания^2,3

Нечасто: одышка, апноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота², рвота, сухость слизистой оболочки полости рта².

Нечасто: вздутие живота.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: полиурия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Часто: синдром «отмены», гипертермия.

Нечасто: неэффективность лекарственного средства, жажда.

1. См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.
2. Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении ане­стезиологического пособия.
3. Частота «часто» в исследовании седации в условиях реанимации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение артериального давления и брадикардия должны быть ку­пированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введе­ние дексмедетомидина иногда приводило к остановке синусового узла. Симптомы купиро­вались при подъеме ног (выше уровня головы) и введение М-холиноблокаторов, таких как атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Повышение артериального давления было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Проводилась оценка лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции, в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю у взрослых. Данные в отношении новорожденных (24-44 недели гестации) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами ≤0,2 мкг/кг/ч. Литературные источники сообщали о единственном случае ишемической брадикардии у новорожденного.

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина.

Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и у взрослого соот­ветственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие пе­редозировки в таких случаях был и брадикардия, снижение артериального давления, чрез­мерная седация, сонливость и остановка сердца.

В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение препарата Дексмедетомидин следует уменьшить или прекратить.

Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосуд истыми и должны купи­роваться согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла раз решалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимаци­онных мероприятий.

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффек­тов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофо­лом. алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексме­детомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновремен­ном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедето­мидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP, включая СУР2В6, с помощью дексмедетомидина было ис­следовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно иссле­дованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с CYP2В6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP1A2, СУР2В6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3А4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериаль­ного давления и брадикардию, например, β-адреноблокаторов, следует учитывать возмож­ность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в ис­следовании с эсмололом было умеренным).

Препарат Дексмедетомидин предназначен для применения в условиях анестезиологии, ре­анимации и интенсивной терапии, а также в операционной и при проведении диагностиче­ских вмешательств, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфу­зии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ (см. раздел «Побочное действие»).

Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный мо­ниторинг в течение не менее одного часа (или в течение более долгого периода, в зависи­мости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться в течение еще одного часа для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента.

Не следует вводить препарат Дексмедетомидин болюсно и не рекомендуется использовать нагрузочную дозу в условиях ОАРИТ. Допускается одновременное применение альтерна­тивного седативного средства, особенно в первые часы лечения острого возбуждения или во время проведения медицинских процедур.

Во время седации при проведении анестезиологического пособия можно применять малые дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желае­мого уровня седации.

Некоторые пациенты, получающие дексмедетомидин, легко пробуждались, и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клини­ческих симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффек­тивность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Препарат Дексмедетомидин не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с ле­карственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Препарат Дексмедетомидин не рекомендуется применять для контролируемой пациентами седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении препарата Дексмедетомидин в амбулаторных условиях, выписка пациен­тов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следуют рекомендовать воз­держаться от управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными ви­дами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепины, опиоиды, алкоголь) в течение достаточного времени в соответствии с наблюдаемыми эффектами дексмедетомидина в за­висимости от процедуры, принимаемых лекарственных средств, возраста и состояния па­циентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов по­жилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к гипотензии, в частности при использовании нагрузочной дозы и при про­ведении процедур. Не обходимо рассмотреть возможность снижения дозы.

Препарат Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное дав­ление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вы­зывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального дав­ления (см. раздел «Фармакодинамика»). Вследствие этого препарат Дексмедетомидин не подходит пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует со­блюдать осторожность. Данные о влиянии прим е нения препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений <60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом кон­троле и наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением М-холиноблокаторов или снижением дозы препарата.

Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, мо­гут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂- адренорецепторов: были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, например, пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилые, гипотен­зивный эффект препарата Дексмедетомидин может быть более выраженным, это требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел «Противопоказания »).

Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходи­мости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и (или) вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексмедетомидин могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедето­мидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОАРИТ не рекомендуется. Ле­чение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большое значение для пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболева­ниями. Состояние таких пациентов должно тщательно мониторироваться. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует снизить дозу препарата или пре­кратить его введение.

Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикар­дии.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмер­ной седации и пролонгации эффектов. Опыт применения дексмедетомидина при тяжелых неврологических состояниях (черепно-мозговая травма, состояния после нейрохирургиче­ских операций) ограничен, поэтому препарат должен применяться с осторожностью, осо­бенно при необходимости глубокой седации.

При выборе терапии следует учитывать, что препарат Дексмедетомидин может снижать це­ребральный кровоток и внутричерепное давление.

При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром «отмены». При развитии ажитации и повышения артери­ального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных к злокачественной гипертер­мии, не установлена, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии стойкой необъяснимой лихорадки следует прекратить применение препарата Дексмедетомидин.

Препарат Дексмедетомидин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в мл.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после получения препарата Дексмедетомидин для седации при проведении анестезиологического пособия.

По 2 мл, 4 мл или 10 мл препарата в ампулы нейтрального стекла с кольцом или точкой разлома. На каждую ампулу наносится этикетка из бумаги этикеточной или писчей или эти­кетка из бумаги самоклеящейся.

По 1 ампуле вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 5 ампул в контурную упаковку из ПВХ. По 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.