Кустодиол (Custodiol)

1000 мл раствора содержат:

активные компоненты: L-гистидин - 27,9289 г, L-гистидина гидрохлорид моногид­рат - 3,7733 г, натрия хлорид - 0,8766 г, магния хлорид гексагидрат - 0,8132 г, калия хлорид - 0,6710 г, маннитол - 5,4651 г, L-триптофан - 0,4085 г, кетоглутарат калия - 0,1842 г (что соответствует α-кетоглутаровой кислоте - 0,1760 г), кальция хлорид дигидрат - 0,0022 г;

вспомогательные вещества: вода для инъекций - до 1 л, раствор калия гидроксида 2 М - q.s. до pH 7,0-7,2.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

КУСТОДИОЛ продлевает устойчивость органов к гипоксии по двум основ­ным механизмам:

(1) электролиты, входящие в состав препарата Кустодиол, обеспечивают бло­каду запуска энергозатратных процессов, снижая энергетические потребности орга­на до минимального уровня;

(2) гистидиновый буфер ингибирует гликолиз, приводящий к образованию молочной кислоты, замедляет снижение pH в тканях, происходящее в условиях ишемии органа и вызывающее увеличение доли энергии, выделяющейся по анаэробно­му механизму в ходе гликолиза.

КУСТОДИОЛ обеспечивает эффективную защиту сердца от ишемических по­вреждений в условиях общей умеренной гипотермии продолжительностью до 180 мин после однократного введения, а также защиту органов человека при их трансплантации.

Кетоглутарат калия участвует в окислительных процессах с выделением энер­гии на начальных стадиях кардиоплегии и при возобновлении сердечной активно­сти.

Триптофан способствует защите клеточных мембран от разрушения.

Маннитол защищает клетки от отёка.

Осмоляльность препарата КУСТОДИОЛ несколько меньше осмоляльности плазмы крови и внутриклеточного пространства.

В зависимости от вида и продолжительности хирургической операции, от ме­тодических особенностей её проведения и массы тела пациента объем препарата КУСТОДИОЛ, попадающего в систему циркуляции крови, может составлять от 100 мл до 3,0 л.

Кетоглутарат калия метаболизируется главным образом в цикле лимонной ки­слоты.

Маннитол, практически не метаболизируясь, выводится почками.

В течение первых 24 часов после пропускания препарата КУСТОДИОЛ кон­центрации триптофана и гистидина могут быть повышены по сравнению с нормаль­ными значениями, однако достаточно быстро эти аминокислоты метаболизируются - преимущественно в печени, но также выводятся через почки.

Кардиохирургические операции в условиях холодовой кардиоплегии с ис­пользованием аппарата искусственного кровообращения, защита сердца от ишеми­ческих повреждений, защита донорских органов (почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа) от ишемии при трансплантации, сохранение транспланти­руемых органов, хранение венозных и артериальных трансплантатов.

Отсутствуют.

Данные о клиническом применении препарата Кустодиол во время беремен­ности и в период лактации отсутствуют.

Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период лак­тации.

Применение препарата Кустодиол возможно в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При экстренных операциях во время беременности или в период грудного вскармливания при окончании кардиоплегии следует аспирировать препарат Кусто­диол из правых отделов сердца.

1. Кардиохирургические операции

Основные рабочие параметры:

- температура раствора, поступающего в корень аорты, 5-8 °С;

- скорость подачи - 1 мл на 1 г оценочной массы сердца (у взрослых масса сердца составляет в норме 0,5% от массы тела, у детей - 0,6%).

У взрослых начальное перфузионное давление, измеряемое в корне аорты, должно составлять 100-110 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 140-150 см над уровнем сердца), а после остановки сердца 40-50 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 50-70 см над уровнем сердца).

У детей и подростков начальное перфузионное давление должно составлять 80-90 ммрт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 110-120 см над уровнем сердца), после остановки сердца до 30-40 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 40-50 см над уровнем сердца).

Время перфузии у взрослых и у детей (подростков) должно составлять не ме­нее 6-8 мин для достижения концентрационного и температурного равновесия в об­ласти миокарда. Декомпрессию левого желудочка следует проводить на начальной стадии кардиоплегии. Раствор подают под гидростатическим давлением либо с по­мощью насоса, контролируя время подачи и давление в корне аорты.

Высокое начальное перфузионное давление требуется для:

1) надежного замыкания клапанов аорты;

2) быстрого вымывания крови из коронарной системы и быстрой остановки сердца;

3) быстрого охлаждения сердца и защите его в условиях недостатка кислорода.

Начало кардиоплегии

Емкость (пакет или флакон) с препаратом КУСТОДИОЛ вынимают из холо­дильника непосредственно перед началом введения во избежание нагрева жидкости до температуры выше 8 °С. Насыщать раствор газообразным кислородом или сме­сью кислорода и углекислого газа не требуется; более того, это может иметь отрица­тельные последствия для миокарда. Раствор содержит 0,6 об.% кислорода - этого количества достаточно для жизнеобеспечения остановленного сердца в данных ус­ловиях. После подсоединения трубки перфузионной магистрали к емкости с раство­ром следят за тем, чтобы ловушка полностью заполнилась жидкостью и микропу­зырьки воздуха не попали с раствором в область миокарда.

Основной этап кардиоплегии

Раствор, охлажденный до 5-8 °С, подают в коронарные артерии под гидроста­тическим давлением около 100 мм рт. ст. (флакон или пакет располагают на высоте около 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса. Концентрационное и тем­пературное равновесие в области миокарда достигается за 6-8 мин. При значитель­ном стенозе коронарных сосудов рекомендуется сохранять давление на верхней границе интервала, т.е. около 50 мм рт. ст.

Соответственно увеличивается продолжительность подачи раствора.

У детей раствор подают 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт. ст. и скорости 1 мл/мин/г массы сердца.

Оперирующий хирург определяет, есть ли необходимость во введении допол­нительного объема препарата КУСТОДИОЛ. Дополнительно подаваемый раствор должен иметь исходную температуру 5-8 °С, время пропускания не менее 2-3 мин при той же скорости, что и на начальном этапе кардиоплегии.

Окончание кардиоплегии

Кардиоплегию завершают открытием аорты. Поскольку миокард к концу кар­диоплегии имеет пониженный тонус, рекомендуется подавать кровь под давлением не более 40 мм рт. ст. в течение приблизительно 2 мин. По мере нарастания сердеч­ной активности повышают артериальное давление до нормальных значений. В большинстве случаев сердце запускается самопроизвольно. Если этого не происхо­дит, проводят дефибрилляцию (обычно однократную).

В условиях искусственного кровообращения и системной гипотермии (27-29 °С) после пережатия аорты в распоряжении хирурга имеется до 180 мин времени, в течение которых сердце не претерпевает заметных необратимых изменений.

Следует помнить, что полная инактивация миокарда в описываемых условиях повышает его чувствительность к механическим воздействиям, поэтому необходимо обращать внимание на адекватную разгрузку желудочков и соблюдение рекомен­дуемых параметров перфузии. Эти соображения особенно важны при операциях на сердце у детей всех возрастных групп.

Предупреждение:

Недостаточное охлаждение препарата КУСТОДИОЛ перед введением может привести на завершающей стадии кардиоплегии к явлению так называемого "каль­циевого парадокса" - разрушению клеток миокарда при возобновлении кровотока через сердце.

1а. Трансплантация сердца

Доставка пересаживаемого сердца к реципиенту должна осуществляться в препарате КУСТОДИОЛ, охлажденном до 2-4 °С.

2. Трансплантация почки

2а. Забор органа:

- температура раствора 5-8 °С;

- скорость перфузии 1,5 мл/мин/г оценочной массы почки (в среднем 150 г у взрослого человека);

- давление перфузии, измеряемое в месте ввода канюли в корень почечной ар­терии, 90-110 мм рт. ст. (емкость с раствором расположена на высоте 120-140 см над уровнем почки);

- время перфузии не менее 8-10 мин (чтобы обеспечить гомогенное распреде­ление раствора во внеклеточном пространстве, включая промежуточную ткань и систему почечных канальцев);

- дополнительные мероприятия: до начала перфузии рекомендуется обеспечить усиленный диурез с помощью мочегонных средств или гидратацией донора;

- методические указания: контролируют время перфузии и высоту расположения емкости с раствором над уровнем почки либо, если раствор подается с помощью насоса, время перфузии и давление на конце почечной канюли.

2б. Сохранение и транспортировка органа

Донорскую почку сохраняют и транспортируют в препарате КУСТОДИОЛ, охлажденном до 2-4 °С. Продолжительность защиты органа от ишемических повреждений достигает 48 час.

3. Трансплантация печени

Используют препарат КУСТОДИОЛ, охлажденный до температуры от 0 до 4° С.

Если забирается только печень, препарата КУСТОДИОЛ расходуется меньше, чем при мультиорганном заборе, но продолжительность промывки всё равно должна составлять не менее 8 мин, предпочтительно 10-15 мин, причем важно следить за хорошим протеканием раствора как через артерию, так и через воротную вену.

Раствор подают под гидростатическим давлением (емкость с раствором рас­полагают на высоте 100 см над уровнем сердца) в течение не менее 8 мин (предпоч­тительно 10-15 мин).

Перед началом введения рекомендуется провести интенсивную гепариниза­цию крови.

Трансплантация

Удаленную печень полностью погружают в холодный КУСТОДИОЛ и сохра­няют в таком состоянии вплоть до начала операции приживления. Транспортировку осуществляют в термоконтейнере в холодном препарате КУСТОДИОЛ при полном погружении органа. Накопленный опыт показывает, что при соблюдении перечис­ленных условий время защиты органа от ишемии достигает 12-15 час.

Если печень удаляют у пациента с целью резекции опухоли ex corpore, на всех этапах операции следует заботиться о том, чтобы удаленный орган максимально возможное время находился в холодном препарате КУСТОДИОЛ, а ретрансплантацию начинать сразу после завершения резекции.

4. 3ащита поджелудочной железы

Трансплантацию поджелудочной железы проводят при тех же значениях перфузионного давления, времени и объема раствора, что и при пересадке печени (раз­дел 3).

5. Трансплантаты вен и/или артерий

Трансплантаты вен (обычно части большой подкожной вены ноги) либо трансплантаты артерий (обычно части внутренней грудной артерии) можно сохра­нять в холодном препарате КУСТОДИОЛ (объем раствора 50-100 мл, температура 5-8 °С).

6. Мультиорганпый забор

Основные методики стандартизованы и описаны в руководствах по оператив­ной хирургии. Техника проведения самой перфузии под гидростатическим давлени­ем также опубликована. Используются распространенные перфузионные системы с трубками большого внутреннего диаметра.

Поскольку при рабочих температурах препарата КУСТОДИОЛ (0-4 °С) вяз­кость раствора остается низкой, небольшого избыточного давления в системе доста­точно для эффективного охлаждения и отмывки донорского органа в течение огра­ниченного промежутка времени, которым располагают трансплантологи. Сам до­норский орган в этих условиях подвергается минимальным механическим воздейст­виям.

Раствор подают под гидростатическим давлением (емкость с раствором рас­полагают на высоте 100 см над уровнем сердца) в течение не менее 8 мин (предпоч­тительно 10-15 мин).

Перед началом введения рекомендуется провести интенсивную гепариниза­цию крови.

Методические указания:

Препарат КУСТОДИОЛ подают через супраренальную аорту или в одну из подвздошных артерий с помощью специальной перфузионной системы, обращая внимание на отсутствие пузырьков воздуха. В начале перфузии хирург открывает полую вену, что обеспечивает беспрепятственное протекание и удаление раствора.

Весь предназначенный объем раствора проходит через брюшную аорту, что позво­ляет защищать одновременно все органы брюшной полости. Также необходимо тщательно промыть холодным препаратом КУСТОДИОЛ желчные протоки. Обыч­но это делают либо in corpore, либо ex corpore с помощью катетера небольшого диа­метра. На промывку расходуется не менее 100 мл раствора.

7. Транспортировка донорского органа

Хотя в отдельных клиниках имеются различия в рекомендациях по сохране­нию донорских органов при их транспортировке, наибольшее распространение по­лучила методика "тройного стерильного пакета".

В 1-ый стерильный пакет, который заранее подбирается по размерам в зависимости от размера органа, предварительно заливают холодный КУСТОДИОЛ в объеме, обеспечивающем полное погружение органа, и помещают этот пакет в емкость со льдом. Заклеивают свободные края па­кета адгезивной лентой и помещают 1-ый пакет с находящимся в нем донорским ор­ганом во 2-ой стерильный пакет с холодным препаратом КУСТОДИОЛ. Донорский орган получает тем самым дополнительную защиту на случай нарушения целостно­сти 1-го пакета, улучшается термостатирование органа.

Комплект из 2-х пакетов помещают в стерильный контейнер с крышкой, всё вместе помещают в коробку, заполненную ледяной крошкой. Прикладывают информацию, касающуюся донора и донорского органа, результаты лабораторных анализов и пробы крови донора. Перевозить коробку к месту операции по приживлению органа нужно как можно скорее.

Температура донорского органа на всех этапах его перемещения должна под­держиваться в интервале от 2 до 4 °С!

Не обнаружены.

Передозировка при кардиохирургических операциях

Попадание больших объемов препарата КУСТОДИОЛ (более 3 л) в систему циркуляции крови может привести к нежелательному повышению общего объема циркуляции и к опасному снижению концентраций ионов натрия, калия, магния и кальция в крови.

Если данные анализа на натрий и калий в экстракорпоральном кровообраще­нии подтверждают существенное снижение их концентрации по сравнению с нор­мой, оба электролита должны быть восполнены.

Данные по взаимодействию препарата КУСТОДИОЛ с такими лекарственны­ми средствами, как сердечные гликозиды, диуретики, нитраты, антигипертензивные средства, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ис­пользуемыми в предоперационном периоде, отсутствуют.

По 500 или 1000 мл во флакон из стекла II гидролитического класса, укупоренный пробкой из бромбутилового эластомера, завальцованный алюминиевым колпачком и закрытый защитной пластмассовой крышкой.

По 6 флаконов объёмом 1000 мл или по 10 флаконов объёмом 500 мл вместе с инструкцией по применению помещают в коробку из картона коробочного.

Флаконы 500 мл в коробке разделены картонными вкладками (ячейками). Флаконы 1000 мл в коробке разделены пенопластовыми вкладками (ячейками).

По 1000, 2000 или 5000 мл в пакет из комбинированного полимерного материала с двумя портами, один из которых укупорен инъекционной воронкой из поликарбоната, закрытой пробкой из хлорбутилового эластомера, завальцоваииой алюминиевым колпачком н закрытой защитной пластмассовой крышкой. Другой порт укупорен поликарбонатной трубкой, закрытой полипропиленовой пробкой и пластмассовой насадкой.

Пакеты объёмом 1000 и 2000 мл дополнительно помещают в защитные вакуумные пакеты из прозрачного полимерного материала.

По 2 пакета объёмом 5000 мл или по 4 пакета объёмом 2000 мл или по 6 пакетов объёмом 1000 мл вместе с инструкцией по применению помещают в коробку из картона коробочного.

Пакеты объёмом 1000, 2000 или 5000 мл дополнительно помещены в индивидуальные защитные картонные коробки.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступных для детей местах.

12 месяцев с даты, указанной на этикетке.

Не применять раствор по истечении срока годности.