Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Теоретическая осмолярность 336 мОсм/л.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Ципрофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.

Механизм действия. Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизмы резистентности. Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций.

Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости, однако множественные мутации, в основном, приводят к развитию клинически значимой резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда.

Резистентность к ципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это часто происходит в случае Pseudomonas aeruginosa) и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс).

Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах геном Qnr. Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, обычно чувствительны к ципрофлоксацину.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Тестирование чувствительности in vitro

Воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице 1.

Таблица 1. Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина

¹ Staphylococcus spp. - пограничные значения для ципрофлоксацина связаны с высокодозной терапией.

² Streptococcus pneumoniae - дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и относится к категории микроорганизмов с «промежуточной» чувствительностью.

³ Штаммы со значением МИК, превышающим пороговые значения «чувствительные» или «умеренно-чувствительные», очевидно, встречаются очень редко, так как до настоящего времени сообщений о них не было. Тесты по идентификации и чувствительности к антибиотикам при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референтной лаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. - возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae, нет.

⁴ Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Пограничные значения МИК (мг/л) и тестирования с использованием диск-диффузионного метода (мм)

^а Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller- Hinton (САМНВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis; 20-24 ч для Acinetobacter spp.; 24 ч для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).

^б Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Mueller-Hinton, который инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-18 ч.

^в Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре (35 ± 2) °C в течение 20-24 ч.

^г Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5% СО₂ при температуре (35 ± 2) °C в течение 16-18 ч.

^д Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре (36 ± 1) °C (не превышающей 37 °C) в 5% СО₂ в течение 20-24 ч.

^е Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведении с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller-Hinton (САМНВ) с добавление 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО₂ при (35 ± 2) °C в течение 20-24 ч.

^ж Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Mueller-Hinton (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при (35 ± 2) °C в течение 48 ч.

In vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, - необходимо проконсультироваться со специалистом.

In vitro была продемонстрирована высокая активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp,, Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae, Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis.

Анаэробные микроорганизмы: Mobiluncus spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллинорезистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).

Всасывание

После в/в введения максимальная концентрация (С_mах) ципрофлоксацина достигается в конце инфузии.

При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг.

При в/в введении препарата 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Распределение

Связь ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%.

Активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма.

Объем распределения в организме составляет 2-3 л/кг.

Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Выведение

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через желудочно-­кишечный тракт.

Почечный клиренс составляет 0,18-0,3 л/ч/кг, общий клиренс - 0,48-0,60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях.

У пациентов с неизмененной функцией почек период полувыведения (Т_1/2) составляет обычно 3-5 ч.

При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Дети

В исследовании у детей значения С_mах в плазме крови и площади под кривой AUC не зависели от возраста. Заметного увеличения значений С_mах и AUC при многократном применении препарата (в дозе 10 мг/кг/3 раза в день) не наблюдалось. У десяти детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С_mах составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч при дозе 10 мг/кг, а у детей в возрасте от 1 до 5 лет - 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 мг x ч/л (диапазон от 11,8 до 32,0 мг x ч/л) и 16,5 мг x ч/л (диапазон от 11,0 до 23,8 мг x ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается для взрослых пациентов при применении терапевтических доз препарата. На основании фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями предполагаемое среднее время полувыведения у детей составляет приблизительно 4-5 ч.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Для взрослых пациентов:

• инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать при пневмониях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и стафилококками,
• инфекции среднего уха (средний отит), придаточных пазух (синусит), особенно если эти инфекции вызваны стафилококками и грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa,
• инфекции глаз,
• инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей,
• инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит,
• инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит),
• инфекции кожи и мягких тканей,
• инфекции костей и суставов,
• сепсис,
• инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты, или пациенты с нейтропенией),
• селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом,
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний препарат Ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит,
• неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Дети

• лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет,
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

• Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• детский возврат до 18 лет (кроме лечения осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет, профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

При заболеваниях центральной нервной системы: эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP450 1А2 (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); миастения gravis; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином; пациентов с аневризмой аорты, с врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты, с заболеванием клапана сердца или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты, или регургитации/недостаточности клапана сердца (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена, инфекционный эндокардит) (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Применение ципрофлоксацина противопоказано при беременности.

Безопасность применения ципрофлоксацина у беременных не установлена. Однако на основании результатов исследований на животных нельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия на суставные хрящи новорожденных, в связи с этим ципрофлоксацин не должен назначаться беременным женщинам.

В ходе исследований на животных тератогенного действия (мальформаций) установлено не было.

Период грудного вскармливания

Применение ципрофлоксацина противопоказано в период грудного вскармливания.

Ципрофлоксацин выделяется в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей новорожденных, ципрофлоксацин не должен назначаться кормящим женщинам.

Внутривенно инфузионно.

Взрослые

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Ципрофлоксацин у взрослых

Дети и подростки

Таблица 4. Рекомендуемые дозы препарата Ципрофлоксацин у детей и подростков

Применение у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста следует назначать более низкие дозы ципрофлоксацина в зависимости от тяжести заболевания и показателей клиренса креатинина (КК) (см. также информацию по пациентам с нарушениями функции печени и/или почек).

Легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика)

См. информацию в таблицах 3 и 4.

Лечение следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденного инфицирования.

Общая продолжительность лечения ципрофлоксацином при легочной форме сибирской язвы составляет 60 дней.

Пациенты с почечной недостаточностью

Таблица 5. Рекомендуемые дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе

• При КК 30-60 мл/мин/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови 1,4-1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза препарата Ципрофлоксацин должна составлять 800 мг.
• При КК < 30 мл/мин/1,73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови ≥ 2 мг/100 мл максимальная суточная доза препарата Ципрофлоксацин должна составлять 400 мг в дни проведения гемодиализа после осуществления процедуры.

Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе

Препарат Ципрофлоксацин добавляется к диализату (внутриперитонеально): 50 мг ципрофлоксацина на литр диализата вводится 4 раза в сутки каждые 6 ч.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

• При КК 30-60 мл/мин/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови 1,4-1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза препарата Ципрофлоксацин должна составлять 800 мг.
• При КК < 30 мл/мин/1,73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови ≥ 2 мг/100 мл максимальная суточная доза препарата Ципрофлоксацин должна составлять 400 мг.

Дети с нарушениями функции почек и / или печени

Режим дозирования у детей с нарушениями функции почек и/или печени изучен не был.

Способ применения

Препарат Ципрофлоксацин вводится в виде в/в инфузии длительностью не менее 60 минут. Инфузионный раствор следует вводить медленно в крупную вену, что позволит предотвратить осложнения в месте инфузии. Инфузионный раствор можно вводить изолированно или вместе с другими совместимыми инфузионными растворами.

Совместимость с другими растворами

Инфузионный раствор препарата Ципрофлоксацин совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором Рингер лактат, 5% и 10% раствором декстрозы, 10% раствором фруктозы, а также 5% раствором декстрозы с 0,225% натрия хлорида или 0,45% натрия хлорида.

Раствор, полученный после смешивания препарата Ципрофлоксацин с совместимыми инфузионными растворами, следует использовать как можно быстрее из-за чувствительности препарата к воздействию света и с целью сохранения стерильности раствора. Если совместимость с другим инфузионным раствором/препаратом не подтверждена, препарат Ципрофлоксацин следует вводить отдельно. Видимыми признаками несовместимости являются выпадение осадка, помутнение или изменение цвета раствора.

Несовместимость имеет место со всеми растворами/препаратами, которые физически или химически нестабильны при значении pH препарата Ципрофлоксацин (например, пенициллины, растворы гепарина), и, в особенности, с растворами, которые изменяют значение pH в щелочную сторону (pH инфузионного раствора препарата Ципрофлоксацин составляет 3,5-4,6).

Раствор ципрофлоксацина светочувствителен, поэтому контейнер следует извлекать из вторичной упаковки только перед использованием. При прямом солнечном свете гарантированная стабильность раствора составляет 3 дня.

При хранении ципрофлоксацина при низких температурах может образовываться осадок, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор в холодильнике или замораживать.

Должен применяться только чистый прозрачный раствор.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического течения и динамики заболевания. Важно продолжать лечение не менее 3 дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения

Взрослые:

• 1 день при острой неосложненной гонорее;
• До 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;
• Весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• Не более 2 месяцев при остеомиелите;
• От 7 до 14 дней при других инфекциях.

При инфекциях, вызванных Streptococcus spp., из-за риска поздних осложнений лечение должно продолжаться не менее 10 дней.

При инфекциях, вызванных Chlamydia spp., лечение также следует продолжать не менее 10 дней.

Дети и подростки:

Для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (у пациентов от 5 до 17 лет), продолжительно терапии составляет 10-14 дней.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения, представлены в соответствии с перечнем системно-органных классов в последовательности медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии:

• нечасто - грибковые суперинфекции;
• редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто - эозинофилия;
• редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия;
• очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костномозгового кроветворения (угрожающее жизни), гранулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек;
• очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Нарушения метаболизма и питания:

• нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи;
• редко - гипергликемия, гипогликемия;
• частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты и инсулин.

Эндокринные нарушения:

• частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ).

Психические нарушения*:

• нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация;
• редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (которая может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации;
• очень редко - психотические реакции, которые могут приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид;
• частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы*:

• нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушение вкуса;
• редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго;
• очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика);
• частота неизвестна - периферическая нейропатия и полинейропатия

Нарушения со стороны органа зрения*:

• редко - расстройства зрения;
• очень редко - нарушение цветового восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта*:

• редко - шум в ушах, потеря слуха;
• очень редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца**:

• редко - тахикардия;
• частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»)*** (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов**:

• редко - вазодилатация, снижение артериального давления, ощущение «прилива» крови к лицу;
• очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• редко - нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• часто - тошнота, диарея;
• нечасто - рвота, боли в животе, диспепсия, метеоризм;
• очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• нечасто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
• редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный);
• очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• нечасто - зуд, кожная сыпь, крапивница;
• редко - фотосенсибилизация, образование волдырей;
• очень редко - петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни, Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в том числе потенциально угрожающий жизни;
• частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани*:

• нечасто - артралгия;
• редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги;
• очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• нечасто - нарушение функции почек;
• редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения*:

• часто - реакция в месте введения;
• нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка;
• редко - отеки, потливость (гипергидроз);
• очень редко - нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные:

• нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови;
• редко - изменение концентрации протромбина, повышение активности амилазы;
• частота неизвестна - повышение международного нормализованного отношения (МНО) (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

* В очень редких случаях при применении хинолонов и фторхинолонов, иногда независимо от исходно имеющихся факторов риска, были зарегистрированы длительно сохраняющиеся (до нескольких месяцев или лет), инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции на препарат, затрагивающие несколько, а иногда и множество классов систем органов и органов чувств (включая такие реакции как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезиями, депрессия, повышенная утомляемость, нарушение памяти, нарушения сна, а также нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния) (см. раздел «Особые указания»).

** У пациентов, получавших фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого клапана сердца (см. раздел «Особые указания»),

*** Чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT.

Частота развития следующих нежелательных реакций при внутривенном введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при внутривенном введении препарата с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь:

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, обеспечить достаточное поступление жидкости, при необходимости - применить меры неотложной помощи. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.

С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая pH и кислотность мочи.

Лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды и нейролептики) (см. раздел «Особые указания»).

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти побочные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если это необходимо, снижение дозы теофиллина.

Другие производные ксантина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Фенитоин. При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина, вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином, при прекращении приема ципрофлоксацина рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Циклоспорин. При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях рекомендуется два раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

Пероральные гипогликемические средства. При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Побочное действие»).

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

Метотрексат. При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Тизанидин. При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, наблюдается увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови (увеличение С_mах в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение показателя площади под фармакокинетической кривой AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз)). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение артериального давления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

Дулоксетин. Одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP4501A2 (например, флувоксамина) может вести к увеличению С_mах и AUC дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, нельзя исключить вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропинирол. Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP4501A2, приводит к увеличению С_mах и AUC ропинирола на 60% и 84%, соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Лидокаин. Одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP4501A2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его внутривенном введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия (см. раздел «Особые указания», Цитохром Р450).

Клозапин. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина наблюдали увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31%, соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания», Цитохром Р450).

Силденафил. При одновременном применения ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение С_mах и AUC силденафила в 2 раза.

В связи с этим применение данной комбинации в указанных дозах возможно только после оценки соотношения/польза/риск.

Антагонисты витамина К. Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Агомелатин. В клинических исследованиях было показано, что флувоксамин, как сильный ингибитор изофермента CYP450 1А2, заметно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-ти кратному увеличению воздействия агомелатина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина и ципрофлоксацина.

Золпидем. Совместное применение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку оно может приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.

Тяжелые инфекции, стафилококковые инфекции и инфекции, обусловленные грамположительными и анаэробными бактериями

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Инфекции, обусловленные Streptococcus pneumoniae

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

Инфекции половых путей

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Инфекции мочевыводящих путей

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьирует в зависимости от региона Российской Федерации (РФ). При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Нарушения со стороны сердца

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие»). Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT.

У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, некорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Гиперчувствительность

Иногда уже после приема первой дозы ципрофлоксацина может развиться гиперчувствительность к препарату (см. раздел «Побочное действие»), в том числе аллергические реакции, о чем следует немедленно сообщить лечащему врачу. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина необходимо немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Желудочно-кишечный тракт

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза в сутки). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

Гепатобилиарная система

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот - применение препарата следует прекратить (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы или холестатическая желтуха.

Тяжелая миастения

Пациентам с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.

Тендинит и разрыв сухожилия

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) необходимо разгрузить пораженную конечность, избегать любой лишней физической активности и применение препарата следует прекратить, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также необходимо проконсультироваться с врачом.

При применении ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллового сухожилия), иногда билатерально, уже в течение первых 48 часов после начала терапии. Описаны случаи, которые возникли в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития тендинопатии может быть повышен у пожилых пациентов во время сильной физической нагрузки, у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами, у пациентов с почечной недостаточностью или после трансплантации солидных органов.

Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом фторхинолонов.

Судороги

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития нежелательных реакций со стороны ЦНС ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит риск развития нежелательных реакций препарата.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса (см. раздел «Побочное действие»). При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.

Психические реакции

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в том числе завершенных (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития у пациента каких-либо нежелательных реакций в отношении ЦНС, в том числе психических расстройств, необходимо немедленно отменить препарат и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов, как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чем продолжить применение препарата.

Кожные покровы

При применении препарата может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги, см. раздел «Побочное действие»).

Цитохром Р450

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин, т.к. увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, применяющих препарат.

Дисгликемические состояния

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы.

Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. У пациентов, получавших фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Побочное действие»).

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения «польза-риск» и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или заболеванием клапана сердца, или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию:

• аневризмы и расслоения аорты, и регургитации/недостаточности клапана сердца (например, заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит);

или дополнительно:

• при аневризме и расслоении аорты (например, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена);
• при регургитации/недостаточности клапана сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные глюкокортикостероиды.

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, впервые возникшего ощущения учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные нежелательные реакции

Очень редкие случаи длительных (продолжающихся несколько месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций, влияющих на различные (иногда на множество) системы организма (опорно-двигательный аппарат, нервную систему, психику и органы чувств), были зарегистрированы у пациентов, получающих хинолоны и фторхинолоны, независимо от их возраста и ранее имевшихся факторов риска. Применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить при появлении первых признаков или симптомов любой серьезной нежелательной реакции.

Дети

Было установлено, что ципрофлоксацин, как и другие препараты этого класса, вызывает артропатию крупных суставов у животных. При анализе существующих на сегодняшний день данных о безопасности применения ципрофлоксацина у детей до 18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз легких, не установлено связи между повреждением хряща или суставов с приемом препарата.

Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин у детей для лечения других заболеваний, кроме лечения осложнений муковисцидоза легких (у детей от 5 до 17 лет), связанных с Pseudomonas aeruginosa, и для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus anthracis).

Препарат содержит натрий

Каждые 100 мл препарата содержит 355 мг натрия (основной компонент пищевой/столовой соли), что эквивалентно 18% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять транспортными средствами, механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций вследствие влияния на ЦНС. Поэтому во время лечения следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.

100 мл, 200 мл в контейнеры полимерные из пленки полиолефиновой с одним или двумя портами.

1 контейнер и инструкция по применению в пачке картонной.

Для стационаров: 72 контейнера по 100 мл, 30 контейнеров по 200 мл в пакетах из пленки или без них и равное количество инструкций по применению в гофроящике.

При температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке/гофроящике) для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.