Цефуроксим (Cefuroxime)

Действующее вещество:

цефуроксим натрия - 789 мг, в пересчете на цефуроксим - 750 мг.

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Цефуроксим активен в отношении широкого спектра возбудителей, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы.

Цефуроксим обладает хорошей устойчивостью к бактериальным бета-лактамазам и, соответственно, активен в отношении широкого спектра ампициллин- и амоксициллин-резистентных штаммов.

Бактерицидное действие цефуроксима связано с подавлением синтеза клеточной стенки бактерий в результате связывания с основными белками-мишенями.

Фармакодинамика

Цефуроксим является бактерицидным антибиотиком группы цефалоспоринов, устойчивых к действию большинства бета-лактамаз и активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Распространенность приобретенной устойчивости бактерий к цефуроксиму варьируется в зависимости от региона и с течением времени, у определенных видов микроорганизмов устойчивость может быть очень высокой. Предпочтительно иметь локальные данные по чувствительности, особенно при терапии тяжелых инфекций.

Спектр антибактериальной активности

Цефуроксим обычно активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов.

Бактерии обычно чувствительные к цефуроксиму

• грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину)¹, коагулазонегативные стафилококки (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes¹, бета-гемолитические стрептококки;
• грамотрицательные аэробы: Haemophilus influenzae¹ (включая устойчивые к ампициллину штаммы), Haemophilus parainfluenzae¹, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae¹, включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, Neisseria meningitidis, Shigella spp.;
• грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.;
• спирохеты: Borrelia burgdorferi¹.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к цефуроксиму:

• грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae¹, стрептококки группы Viridans;
• грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Citrobacter spp. кроме C. freundii, Enterobacter spp., кроме E.aerogenes и E.cloacae, Escherichia cold, Klebsiella spp., включая К. pneumoniae¹, Proteus mirabilis, Proteus spp., кроме P. penneri и P. vulgaris, Providencia spp., Salmonella spp.;
• грамположительные анаэробы: Clostridium spp.;
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., кроме B.fragilis, Fusobacterium spp.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к цефуроксиму:

• грамположительные аэробы: Enterococcus spp., включая Е. faecalis и Е. faecium, Listeria monocytogenes;
• грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia;
• грамположительные анаэробы: Clostridium difficile;
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis;
• прочие: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

¹ - для данных бактерий клиническая эффективность цефуроксима была продемонстрирована в клинических исследованиях.

Абсорбция

Максимальная концентрация цефуроксима в плазме крови после внутримышечного введения отмечается в период от 30 до 45 мин.

Распределение

С белками плазмы крови связывается 33-50% препарата.

Концентрации цефуроксима, превышающие минимальную подавляющую концентрацию для большинства микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной и внутриглазной жидкостях. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении оболочек мозга.

Биотрансформация

Не подвергается метаболизму.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2) цефуроксима из сыворотки при внутривенном и внутримышечном введении составляет около 70 мин (у новорожденных может быть в 3-5 раз продолжительнее).

Сопутствующее введение пробенецида удлиняет экскрецию цефуроксима, что приводит к повышению максимальной концентрации цефуроксима в сыворотке.

В течение 24 часов после парентерального введения цефуроксим почти полностью (85-90%) выводится через почки в неизмененном виде, причем большая часть препарата - за первые 6 часов.

Сывороточные концентрации цефуроксима снижаются при диализе.

Цефуроксим показан к применению у взрослых и детей от 0 до 18 лет для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к цефуроксиму бактериями, а также в случае, когда возбудитель еще не определен:

• инфекции нижних дыхательных путей, например, бактериальная пневмония, обострение хронического бронхита, инфицированные бронхоэктазы, абсцесс легкого, послеоперационные инфекционные заболевания органов грудной клетки;
• инфекции ЛОР-органов, например, средний отит, синусит, тонзиллит, фарингит;
• инфекции мочевыводящих путей, например, острый и хронический пиелонефрит, цистит, бессимптомная бактериурия;
• гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей, например, инфекционный целлюлит, рожа, раневые инфекции;
• инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, септический артрит;
• акушерские и гинекологические инфекции, такие как воспалительные заболевания органов малого таза;
• другие инфекции, включая септицемию, менингит, перитонит;
• профилактика инфекционных осложнений при операциях на органах брюшной полости, малого таза, при ортопедических операциях, операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах - там, где существует повышенный риск инфекционных осложнений.

Чувствительность бактерий к цефуроксиму варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности (см. подраздел «Фармакодинамика»).

При необходимости цефуроксим может применяться для ступенчатой терапии с переходом на пероральную терапию препаратами цефуроксима для лечения пневмонии и обострений хронического бронхита.

• Гиперчувствительность к цефуроксиму, другим цефалоспориновым антибиотикам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (в т.ч. анафилактические реакции) на другие бета-лактамные антибиотики (пенициллины, монобактамы и карбапенемы).

Следует применять с осторожностью при почечной недостаточности, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (в т.ч. в анамнезе и при неспецифическом язвенном колите), при необходимости сочетанного назначения высоких доз с петлевыми диуретиками и аминогликозидами, в ранние сроки беременности и при грудном вскармливании, а также у новорожденных детей (особенно у недоношенных).

Беременность

Нет данных о развитии эмбриотоксических или тератогенных эффектов цефуроксима.

При беременности препарат применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.

Период грудного вскармливания

Цефуроксим выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует проявлять осторожность.

Препарат вводится внутривенно и/или внутримышечно.

При внутримышечном введении в одно место для инъекции может быть введена доза препарата не более 750 мг.

При необходимости внутримышечного введения в дозе 1500 мг препарат необходимо вводить в виде двух доз по 750 мг в разные места для инъекций, например, в обе ягодицы.

Взрослые

При большинстве инфекций рекомендуемая доза составляет 750 мг 3 раза в сутки внутримышечно или внутривенно.

При инфекциях тяжелого течения препарат вводится внутривенно в дозе 1,5 г 3 раза в сутки.

При необходимости интервал между введениями может быть сокращен до 6 часов, а суточная доза может составлять от 3 до 6 г.

Гонорея

Рекомендуемая доза составляет 1,5 г однократно (в виде двух внутримышечных инъекций по 750 мг с введением в разные участки тела, например, в обе ягодичные мышцы).

Менингит

Цефуроксим рекомендован в качестве базовой терапии менингита, вызванного чувствительными штаммами. Рекомендуемая доза составляет по 3 г внутривенно каждые 8 часов.

Профилактика послеоперационных осложнений

При операциях на органах брюшной полости, таза и ортопедических вмешательствах во время вводного наркоза цефуроксим вводится внутривенно в дозе 1,5 г. После операции при необходимости дополнительно вводят внутримышечно по 750 мг через 8 и 16 часов.

При операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах во время вводного наркоза цефуроксим вводится внутривенно в дозе 1,5 г, затем внутримышечно по 750 мг 3 раза в сутки в течение последующих 24-48 часов.

При эндопротезировании суставов 1,5 г препарата смешивают в сухом виде с каждым пакетом полимера метил-метакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера.

Ступенчатая терапия

Длительность парентеральной и пероральной антибактериальной терапии определяется в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента.

Пневмония

Рекомендуемая доза - 1,5 г 2-3 раза в сутки (внутривенно или внутримышечно) в течение 2-3 суток с последующим приемом внутрь цефуроксима аксетила в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней.

Обострение хронического бронхита

Рекомендуемая доза - 750 мг 2-3 раза в сутки (внутривенно или внутримышечно) в течение 2-3 суток с последующим приемом внутрь препарата цефуроксим аксетил в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Цефуроксим выводится почками. Поэтому, так же как и при применении всех подобных антибиотиков, которые выводятся почками, при выраженной почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата, чтобы компенсировать его замедленную экскрецию (см. таблицу «Коррекция дозы цефуроксима у взрослых пациентов с нарушением функции почек»).

Нет необходимости снижать стандартную дозу препарата (750 мг - 1,5 г 3 раза в сутки) у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин или выше.

Коррекция дозы цефуроксима у взрослых пациентов с нарушением функции почек

Пациентам, находящимся на гемодиализе, в конце каждого сеанса гемодиализа необходимо вводить дополнительную дозу препарата, равную 750 мг. В дополнение к парентеральному введению, цефуроксим можно добавлять к раствору для перитонеального диализа (обычно 250 мг на каждые 2 л раствора для диализа).

Пациентам с почечной недостаточностью, находящимся в отделении интенсивной терапии на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта или на высокоскоростной гемофильтрации, рекомендуемая доза составляет 750 мг 2 раза в сутки. Если используется гемофильтрация с низкой скоростью, то применяются дозы, рекомендованные для пациентов с нарушением функции почек в зависимости от значений клиренса креатинина.

Дети

Общие рекомендации

Рекомендуемая доза составляет 30-100 мг/кг/сутки, разделенная на 3-4 введения. Для большинства инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сутки.

Новорожденные

Рекомендуемая доза составляет 30-100 мг/кг/сутки, разделенная на 2-3 введения (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Менингит

Цефуроксим рекомендован в качестве базовой терапии менингита, вызванного чувствительными штаммами. Рекомендуемая доза составляет 150-250 мг/кг/сутки внутривенно, разделенная на 3-4 введения.

Для новорожденных рекомендуемая доза составляет 100 мг/кг/сутки внутривенно.

Приготовление растворов

Для внутримышечного введения: к 750 мг препарата прибавляют 3 мл воды для инъекций. Осторожно встряхивают до образования однородной суспензии. При необходимости применения дозы в 1,5 г препарата, используют две внутримышечные инъекции по 3 мл суспензии, содержащих по 750 мг цефуроксима, в разные участки тела (например, в обе ягодицы).

Для внутривенного болюсного введения: к 750 мг препарата прибавляют не менее 6 мл воды для инъекций. Осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Вводят медленно в течение 3-5 минут.

Для внутривенной инфузии: к 750 мг препарата прибавляют не менее 6 мл воды для инъекций. Осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Полученный раствор добавляют к 50 мл или 100 мл совместимого инфузионного раствора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вводят непосредственно через трубку инфузионной системы внутривенно капельно в течение не менее 30 минут.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения, представлены в соответствии с перечнем системно-органных классов в последовательности медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто ≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания

редко: кандидоз полости рта и слизистых оболочек

частота неизвестна: избыточный рост Clostridioides difficile.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы¹

часто: нейтропения, эозинофилия

нечасто: лейкопения, снижение уровня гемоглобина, положительная проба Кумбса

редко: тромбоцитопения

очень редко: гемолитическая анемия.

¹ Цефалоспорины как класс имеют тенденцию абсорбироваться на поверхности мембраны эритроцитов и взаимодействовать с антителами к препарату, что приводит к положительной пробе Кумбса (которая может влиять на перекрестную совместимость) и очень редко - к гемолитической анемии.

Нарушения со стороны иммунной системы³

нечасто: кожная сыпь, крапивница, зуд

редко: лекарственная лихорадка²

очень редко: интерстициальный нефрит, анафилаксия, кожный васкулит²

² Реакции гиперчувствительности.

³ Также см. «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей» и «Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей».

Нарушения со стороны нервной системы

частота неизвестна: судороги.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

очень редко: снижение слуха легкой или средней степени тяжести у детей при лечении менингита

Нарушения со стороны сердца

частота неизвестна: синдром Коуниса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

нечасто: желудочно-кишечное расстройство

очень редко: псевдомембранозный колит (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей⁴

часто: преходящее повышение активности «печеночных» ферментов

нечасто: преходящее повышение концентрации билирубина.

⁴ Эти нежелательные реакции встречаются у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, однако симптомов повреждения печени не отмечалось.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей⁵

очень редко: многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

частота неизвестна: ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

⁵ Также см. «Нарушения со стороны иммунной системы».

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей⁶

очень редко: повышение концентрации креатинина в сыворотке, повышение содержания остаточного азота в крови, снижение клиренса креатинина (см. раздел «Особые указания»).

⁶ Также см. «Нарушения со стороны иммунной системы».

Общие расстройства и нарушения в месте введения⁷

часто: реакции в месте введения, которые могут включать болезненность и тромбофлебит.

⁷ Болезненность в месте внутримышечной инъекции, которая более вероятна при введении высоких доз (обычно это не является причиной отмены препарата).

Симптомы

Повышение возбудимости коры головного мозга с развитием судорог.

Лечение

Симптоматическое, в тяжелых случаях показан гемодиализ и перитонеальный диализ.

Одновременный прием с «петлевыми» диуретиками (фуросемид) и аминогликозидами замедляет канальцевую секрецию, снижает почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме и увеличивает период полувыведения цефуроксима, что повышает риск возникновения нефротоксических эффектов.

Цефуроксим в комбинации с аминогликозидами действует аддитивно, но иногда может наблюдаться синергизм действия.

Как и другие антибиотики, цефуроксим может угнетать кишечную микрофлору, что может приводить к снижению реабсорбции эстрогенов и снижению эффективности пероральных гормональных контрацептивов. В случае применения пероральных контрацептивов во время лечения цефуроксимом пациентам необходимо рекомендовать пользоваться барьерными методами контрацепции (например, презервативом).

Совместимость растворов

Цефуроксим совместим с водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида.

Цефуроксим совместим с наиболее широко применяемыми инфузионными растворами:

• 0,9% раствор натрия хлорида,
• 5 и 10% раствор декстрозы для инъекций,
• 0,18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы для инъекций,
• 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида,
• 5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида,
• 5% раствор декстрозы и 0,225% раствор натрия хлорида
• раствор Рингера,
• раствор Рингера лактата,
• раствор Хартмана

Растворы цефуроксима, приготовленные с использованием раствора Рингера, раствора Рингера лактата и раствора Хартмана, следует вводить сразу после приготовления.

Стабильность цефуроксима натрия в 0,9% растворе натрия хлорида и 5% растворе декстрозы не нарушается в присутствии гидрокортизона натрия фосфата.

Со следующими лекарственными препаратами цефуроксим совместим при введении в виде внутривенной инфузии:

• гепарин (10 ЕД/мл и 50 ЕД/мл) в 0,9% растворе натрия хлорида,
• калия хлорид (10 мЭк/л и 40 мЭк/л) в 0,9% растворе натрия хлорида.

Раствор бикарбоната натрия 2,74% имеет показатель pH, существенно влияющий на цвет раствора цефуроксима, поэтому его не рекомендуют использовать для приготовления растворов препарата. Однако, если пациенту вводят раствор бикарбоната натрия путем инфузии, то цефуроксим при необходимости можно ввести непосредственно в трубку инфузионной системы.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибактериальных средств, сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом). Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые прогрессировали до синдрома Коуниса (острый аллергический спазм коронарных артерий, который может привести к инфаркту миокарда, см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности лечение цефуроксимом следует немедленно отменить и провести соответствующие неотложные лечебные мероприятия.

Перед началом лечения Цефуроксимом необходимо установить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на цефуроксим, другие цефалоспорины или любые другие бета-лактамные средства. Следует соблюдать осторожность при применении цефуроксима у пациентов с нетяжелыми аллергическими реакциями на другие бета-лактамные средства в анамнезе.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

На фоне лечения цефуроксимом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочное действие»).

При назначении цефуроксима следует сообщить пациентам о признаках и симптомах данных реакций и тщательно следить за пациентами на предмет развития кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, следует немедленно отменить цефуроксим и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента на фоне применения цефуроксима развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром, лечение цефуроксимом у данного пациента ни в коем случае в дальнейшем нельзя возобновлять.

Нейротоксичность

Сообщалось о случаях развития нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами. Симптомы включают энцефалопатию, судороги и/или миоклонус. Факторы риска включают пожилой возраст, почечную недостаточность, заболевания центральной нервной системы и внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Одновременное применение с сильными диуретиками и аминогликозидами

Антибиотики группы цефалоспоринов в высоких дозах должны с осторожностью назначаться пациентам, получающим сопутствующую терапию сильными диуретиками, такими как фуросемид, или аминогликозидами, поскольку повышается риск возникновения почечной недостаточности. Вследствие этого необходимо контролировать функцию почек при применении такой комбинации препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе (см. раздел Способ применения и дозы).

Терапия менингита

Персистенция Haemophilus influenzae в цереброспинальной жидкости отмечалась через 18-36 часов после инъекции. Подобные явления отмечались также при применении других антибиотиков, однако их клиническое значение не известно.

Чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов

Как и при использовании других антибиотиков, при применении препарата Цефуроксим может наблюдаться рост грибов рода Candida. Длительная терапия препаратом может приводить к избыточному росту других нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококков и Clostridium difficile), при этом может потребоваться прекращение курса лечения препаратом.

Описаны случаи псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которых может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено, и пациент должен быть обследован. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-­кишечного тракта (в том числе, в анамнезе и при неспецифическом язвенном колите).

При ступенчатой терапии время перехода на пероральную терапию определяется тяжестью инфекции, клиническим состоянием пациента и чувствительностью возбудителя. Если нет клинического улучшения в пределах 72 часов от начала лечения, парентеральный курс терапии должен быть продолжен. Перед началом ступенчатой терапии необходимо ознакомиться с инструкцией по применению цефуроксима в лекарственной форме для приема внутрь.

Введение в камеру глаза и офтальмологическая токсичность

После применения цефуроксима не по показаниям с введением в камеру глаза отмечалась серьезная офтальмологическая токсичность, в том числе помутнение роговицы, токсичность для сетчатки и нарушение зрения. Цефуроксим не следует вводить в камеру глаза.

Влияние на лабораторные тесты

Препарат Цефуроксим не влияет на результаты определения глюкозы в моче с помощью ферментных методов.

При применении других методов (Бенедикта, Фелинга, Клинитест) может наблюдаться взаимодействие, которое, однако, не приводит к ложноположительным результатам, что наблюдалось на примере некоторых других цефалоспоринов.

У пациентов, получающих препарат Цефуроксим, рекомендуется использовать для определения уровня глюкозы в крови/плазме метод с глюкозооксидазой или гексокиназой.

Препарат Цефуроксим не влияет на количественное определение креатинина щелочно-пикратным методом.

Ложноположительная проба Кумбса на фоне приема цефуроксима может влиять на результаты проб на совместимость крови.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 39 мг натрия на флакон. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограниченным поступлением натрия.

Дети

Как и при использовании других терапевтических режимов, при лечении менингита препаратами цефуроксима у некоторых детей отмечалось снижение слуха легкой и средней степени тяжести. Препарат следует назначать с осторожностью у новорожденных детей (особенно у недоношенных).

Применение цефуроксима не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

По 750 мг действующего вещества (цефуроксима) во флаконы вместимостью 10 мл из стекла марки НС-1, НС-3 или 1-го гидролитического класса, герметично укупоренные пробками резиновыми на основе бутилкаучука или пробками резиновыми бромбутиловыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

1 флакон с инструкцией по медицинскому применению помещают в индивидуальную пачку из картона.

Для стационаров:

50 флаконов с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в коробку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.