Кэмпас® (Campath®)

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит:

активного компонента: алемтузумаб - 10,0 мг или 30,0 мг

вспомогательных веществ: динатрия эдетат, фосфатный солевой буфер в составе: калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновный, полисорбат 80, вода для инъекций.

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Фармакокинетику алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании различных доз, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас один раз в неделю не более 12 недель. При однократных внутривенных инфузиях 7,5 мг, 24 мг и 75 мг препарата максимальная концентрация препарата (С_max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) пропорционально зависели от дозы. Средние значения периода полувыведения находились в пределах 23 - 30 часов.

Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде внутривенной инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем, приблизительно, к 6 неделе достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥ 30.000/мкл пиковый и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4 - 5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤ 30.000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и пиковых концентраций препарата в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Фармакокинетика Кэмпаса была описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), ранее не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас вводился в виде 2-часовой внутривенной инфузии, согласно рекомендованному режиму, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг, 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель. Фармакокинетика Кэмпаса представляла собой 2-фазовую модель и характеризовалась нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана объема распределения при равновесной концентрации составила 0,15 л/кг (пределы колебания: 0,1 - 0,4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, период полувыведения составил 8 часов (пределы колебаний: 2 - 32 часа), а после введения последней дозы 30 мг - 6 дней (пределы колебаний: 1-14 дней).

Концентрации устойчивого состояния достигались, примерно, через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.

Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Раствор Кэмпаса должен быть приготовлен в соответствии инструкциям, указанным в разделе «Приготовление раствора для внутривенного применения». Все дозы препарата должны вводиться в виде внутривенной инфузии продолжительностью около 2 часов.

Больным следует проводить премедикацию соответствующими антигистаминными препаратами и ненаркотическими анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

• Взрослые

Во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная суточная доза составляет 30 мг в день 3 раза в неделю через день (например: понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Максимальная продолжительность лечения составляет 12 нед.

У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и 10 мг, следующая суточная доза препарата не должна быть увеличена и остается таковой до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4 - 12 недель. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. При улучшении состояния больного (т.е. достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более, терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.

При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных при снижении числа тромбоцитов ˂ 25,000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, применение препарата должно быть полностью прекращено. В таблице указаны рекомендуемые действия по изменению дозы препарата при развитии в процессе терапии гематологической токсичности:

*при прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

• Дети и подростки (моложе 7 лет):

Исследования не проводились (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

• Больные пожилого возраста (старше 65 лет):

Рекомендации соответствуют таковым для взрослых больных. Больные должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

• Больные с заболеваниями почек и печени:

Исследования не проводились (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).

• Анафилактические реакции и другие проявления гиперчувствительности немедленного типа на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата;
• Острый или обострение хронического системного инфекционного процесса;
• ВИЧ-инфекция;
• Сопутствующие злокачественные новообразования;
• Беременность;
• Кормление грудью.

Приготовление раствора для внутривенного применения

Перед применением содержимое ампулы или флакона следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу или флакон нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.

Кэмпас не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью, в связи с чем приготовление раствора должно проводиться в асептических условиях. Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 час после его приготовления. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15-30 ^оС) или в холодильнике. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.

Необходимое количество содержимого ампулы или флакона следует добавить к 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора осторожно переверните флакон. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими препаратами неизвестна.

К приготовленному раствору Кэмпаса нельзя добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии.

Более чем у 80 % больных могут развиваться побочные реакции, которые наиболее часто наблюдаются в течение первой недели терапии.

Частота побочных реакций очень частые (≥ l/10), частые (≥ 1/100, <1/10), нечастые (≥ 1/1000,<1/100), выявленных в клиническм исследовании больных ХЛЛ (149 пациентов), указана ниже.

Реакции, связанные с инфузией: очень частые реакции включают лихорадку, озноб, тошноту, рвоту, гипотензию, повышенную утомляемость, сыпь, крапивницу, диспноэ, головную боль, зуд и диарею. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно, В связи с синдромом высвобождения цитокинов наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. В редких случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального Института рака NCI) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Тяжелые анафилактические и другие реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок и ангионевротический отек, после введения Кэмпаса встречались редко. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата (см. раздел «Меры предосторожности и предупреждения»).

Инфекции: тяжелые инфекции 3 и 4 степени выраженности, в том числе пневмонии и генерализованная герпетическая инфекция наблюдаются очень часто. Часто развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Herpes zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукоромикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами: аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипические микобактериозы, нокардиоз), протозойные инфекции (например, вызванные toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм. Профилактическая терапия, повидимому, снижает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis Carinii и Herpes zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В редких случаях у иммунокомпрометированных больных наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания.

Гематологические реакции: реакции в виде выраженной кровоточивости встречаются часто. Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин < 80 г/л, лейкоциты < 2000/мм^З , тромбоциты < 50.000/мм ). Аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена—Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия) во время и после лечения Кэмпасом встречаются нечасто. В редких случаях эти состояния могут быть жизнеугрожающими и приводить к смерти. Часто отмечается положительный результат пробы Кумбса.

Нарушения метаболизма и обмена веществ: синдром лизиса опухоли со смертельным исходом наблюдается редко.

Нарушения нервной системы: внутричерепные кровоизлияния со смертельным исходом наблюдается редко у больных с тромбоцитопенией.

Нарушения сердечной деятельности: застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса встречаются нечасто у больных, ранее получавших терапию потенциально кардиотоксичными препаратами.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции со стороны различных систем организма в порядке уменьшения их выраженности:

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

В клинических испытаниях больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг. В подобных случаях частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 - 4 степени по градации NCI может быть выше. Специфический антидот при передозировке Кэмпаса неизвестен. Лечение передозировки заключается в прекращении введения Кэмпаса и проведении поддерживающей терапии.

Специальные исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными препаратами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными препаратами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель. Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес. после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.

• К остро развивающимся побочным реакциям, которые могут возникать в результате высвобождения цитокинов во время начального увеличения дозы препарата, относятся: гипотензия, озноб, лихорадка, одышка, сыпь и бронхоспазм. При их умеренной и значительной выраженности введение препарата следует продолжить в предшествующей дозе, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.
• У больных, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая гипотензия. При лечении больных с ишемической болезнью сердца и больных, получающих антигипертензивные препараты, следует соблюдать осторожность. У этой категории больных при лечении Кэмпасом сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца. У больных, ранее получавших лечение потенциальными кардиотоксичными препаратами, необходима оценка и контроль функции сердца (например, эхокордиография, подсчет частоты сердечных сокращений, измерение массы тела).
• Премедикацию рекомендуется проводить корткостероидными препаратами для приема внутрь или для внутривенного введения за 30 - 60 мин. до каждой инфузии Кэмпаса во время увеличения дозы, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация: гидрокортизон 100 - 200 мг или его эквивалент, доза которого может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозы Кэмпаса. Кроме того, возможно дополнительное применение антигистаминных препаратов для приема внутрь, например, 50 мг дифенилгидрамина и ненаркотических анальгетиков, например, 1 г парацетамола. В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, продолжительность времени инфузии может быть увеличена до 8 часов от момента приготовления раствора Кэмпаса для инфузии.
• Выраженное снижение числа лимфоцитов как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4 и CD8 лимфоцитов начинает увеличиваться на 8 12 нед. лечения и продолжает восстанавливаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес. после инфузии последней дозы Кэмпаса, однако, период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес. и более. Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики инфекции, например, триметопримом/сульфаметоксазолом по таблетке 2 раза в день 3 раза в неделю или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса, например, фамцикловиром по 250 мг 2 раза в день, которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес. после прекращения лечения Кэмпасом или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более.
• Поскольку у пациентов с выраженной лимфопенией возможно развитие реакции «трансплантат против хозяина», компоненты крови перед их использованием следует подвергать облучению на протяжении периода лимфопении, особенно, пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше.
• Преходящая нейтропения 3 и 4 степени наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечается очень часто в течение первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства больных её выраженность уменьшается. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, терапия Кэмпасом должна быть полностью прекращена.
• Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно контролировать гематологические показатели: проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто у больных с развившейся цитопенией.
• Лечение необходимо прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.
• У больных могут быть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.
• Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. В целом, пожилые больные (в возрасте старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должен находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Данные об эффективности и безопасности применения Кэмпаса у детей отсутствуют.
• Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса у больных с заболеваниями почек и печени не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес. после окончания терапии Кэмпасом.
• Кэмпас противопоказан во время беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер; Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Тлимфоцитов плода. Исследование репродуктивной функции животных при использовании Кэмпаса не проводились. Не известно, может ли Кэмпас оказывать вредное воздействие на плод при его назначении беременным женщинам, и влияет ли препарат на репродуктивную функцию.
• Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено.
• Кэмпас противопоказан в период грудного вскармливания. Не известно, может ли Кэмпас выделяться с молоком. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения и не менее чем в течение 4-х недель после терапии Кэмпасом.
• Влияние терапии Кэмпасом на способность пациентов водить автомобиль или работать с механизмами не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями спутанности сознания и сонливости.
• При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков.
• Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Пролитый или оставшийся препарат может быть утилизирован сожжением.

Ампулы, содержащие 3 мл концентрата 10 мг/мл Кэмпаса. Упаковка содержит 3 ампулы и инструкцию по применению.

Флаконы, содержащие 1 мл концентрата 30 мг/мл Кэмпаса. Упаковка содержит 3 флакона и инструкцию по применению.

При температуре от 2^одо 8 ^оС (в холодильнике), в защищенном от света месте. Не замораживать.