Бортезомиб-Фарм-Синтез (Bortezomib-Pharm-Sintez)

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения

В проспективном международном рандомизированном (1:1) открытом клиническом исследовании III фазы (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов применение бортезомиба (1,3 мг/м², внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизоном (60 мг/м²) приводило к уменьшению времени до прогрессирования заболевания (ВДП) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м²) и преднизоном (60 мг/м²) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Лечение проводилось максимум до 9 циклов (примерно 54 недели) и было преждевременно прекращено из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 год, 50 % из них мужчины, 88 % – представители европеоидной расы, а медиана индекса функционального состояния по шкале Карновского для пациентов составила 80. Пациенты имели миелому типа IgG/IgA/легкой цепи в 63/25/8 % случаев, медиану гемоглобина 105 г/л и медиану тромбоцитов 221,5×10⁹/л. Эти же подгруппы пациентов имели клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (3 % в каждой группе). За время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, время до прогрессирования, и пациентам в группе «мелфалан + преднизон» (М + П) было предложено лечение «бортезомиб + мелфалан + преднизон» (Бт + М + П). Медиана последующего наблюдения составила 16,3 месяца. Были обновлены данные окончательной выживаемости при медиане последующего наблюдения 60,1 месяцев. Наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости в пользу группы лечения комбинацией «бортезомиб + мелфалан + преднизолон» (p=0,00043). Медиана выживаемости в группе лечения «бортезомиб + мелфалан + преднизолон» составила 56,4 месяцев по сравнению с 43,1 месяца в группе лечения комбинацией «мелфалан + преднизолон». Результаты эффективности представлены в Таблице 10.

Таблица 10. Результаты оценки эффективности бортезомиба в исследовании VISTA

a. Оценка по Каплану-Мейеру

b. Оценка отношения рисков основана на модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной для стратификационных факторов: β2-микроглобулин, альбумин. Отношение рисков равное менее чем 1 указывает на преимущество группы «Бт + М + П»

c. Номинальное p-значение, основанное на стратификационном логранк-тесте, скорректированном для стратификационных факторов: β2-микроглобулин, альбумин

d. p-значение для частоты ответа (ПО + ЧО) из хи-квадрат теста Кохрана-Мантела-Хензеля, скорректированного для стратификационных факторов

e. Ответ популяции включает пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне

f. ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ. Критерии Европейского общества по трансплантации костного мозга

g. Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием

* Обновление данных о выживаемости при медиане последующего наблюдения, равной 60,1 месяца.

ДИ Доверительный интервал

Пациенты, являющиеся кандидатами на трансплантацию стволовых клеток

Два рандомизированных открытых многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) были проведены для демонстрации безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими агентами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения.

В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (n=240) сравнивали с комбинацией «винкристин + доксорубицин + дексаметазонон» (n=242). Пациенты в 1-ой группе получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² внутривенно два раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и дексаметазона (40 мг/день перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 9-го по 12-й в циклах 1 и 2 и в дни с 1-го по 4-й в циклах 3 и 4).

Аутологичные трансплантаты стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов и 208 (87 %) пациентов в группе 1 и 2 соответственно; большинству пациентов была проведена однократная трансплантация. Медиана продолжительности лечения составляла 13 недель для группы 1 и 11 недель для группы 2. Медиана количества полученных циклов для обеих групп равна 4. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота постиндукционного ответа (ПО + пПО). Статистически значимое различие наблюдалось в пользу группы, включавшей бортезомиб в сочетании с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (ПО + пПО, ПО + пПО + ОХЧО + ЧО), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в Таблице 11.

Таблица 11. Результаты эффективности в IFM-2005-01 исследовании

ДИ – доверительный интервал; ПО – полный ответ; пПО – почти полный ответ; ITT – совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв.– частота ответа; Бт-бортезомиб; БтДекс – бортезомиб, дексаметазон; ВДДекс – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ОХЧО – очень хороший частичный ответ; ЧО – частичный ответ; ОШ – отношение шансов.

* Первичная конечная точка

а Отношение шансов для частоты ответа основывалось на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хензелю для стратифицированных таблиц; p-значение на основе теста Кохрана- Мантеля- Хензеля.

b Относится к частоте ответа после вторичной трансплантации у пациентов, которым была проведена вторичная трансплантация (42/240 (18 %) в группе БтДекс и 52/242 (21 %) в группе ВДДекс).

Примечание: отношение шансов > 1 указывает на преимущество бортезомиб-содержащей индукционной терапии.

В исследовании MMY-3010 индукционное лечение препаратом бортезомиб в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (БтТДекс, n=130) сравнивали с лечением талидомидом-дексаметазоном (ТДекс, n=127). Пациенты в группе БтТДекс получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, с последующим 17-дневным периодом отдыха с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 8-го по 11-й) и талидомида (50 мг в день перорально в дни 1–14, с увеличением дозы до 100 мг в дни 15–28, а затем до 200 мг ежедневно). Однократную аутологичную трансплантацию стволовых клеток провели 105 (81 %) пациентам и 78 (61 %) пациентам в группах БтТДекс и ТДекс соответственно. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сходны в обеих группах. Пациенты в группах БтТДекс и ТДекс имели медиану возраста 57 лет в первой группе, 56 во второй группе; 99 % были европеоидной расы в первой группе и 98 % во второй группе; 58 % мужчин в первой группе и 54 % во второй. В группе БтТДекс 12 % пациентов имели высокий цитогенетический риск и 16 % – в ТДекс группе. Медиана продолжительности лечения составляла 24 недели, а медиана количества полученных циклов лечения составила 6, согласуясь между группами лечения. Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели постиндукционного ответа и ответа после трансплантации. Статистически значимое отличие в ПО + пПО группе наблюдалось в пользу комбинации бортезомиба с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в Таблице 12.

Таблица 12. Результаты эффективности в исследовании MMY-3010

ДИ – доверительный интервал; ПО – полный ответ; пПО – почти полный ответ; ITT – совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв. – частота ответа; Бт – Бортезомиб; БтТДекс – Бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ТДекс – талидомид, дексаметазон; ЧО – частичный ответ; ОШ – отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а ОШ для частоты ответа на основе оценки Мантеля- Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение на основе критерия Кохрана- Мантела-Хензеля.

Примечание: ОШ > 1 указывает на преимущество индукционной терапии Бт.

Клиническая эффективность у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивались двумя исследованиями в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м²: фаза III рандомизированного сравнительного исследования (APEX) и дексаметазона (Dex) у 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили предшествующие от 1 до 3 линий терапии, и фаза II одной группы исследования из 202 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили по меньшей мере 2 предшествующие линии терапии, и у которых было прогрессирование во время последнего лечения.

В фазе III исследования лечение бортезомибом привело к значительному увеличению времени до прогрессирования, значительному пролонгированию выживаемости и значительно более высокой частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. Таблицу 13), у всех пациентов так же, как и у пациентов, получивших 1 предшествующую линию терапии. В результате заранее спланированного промежуточного анализа группа дексаметазона была приостановлена по рекомендации комитета по мониторингу данных и всем пациентам, рандомизированным для лечения дексаметазоном, было предложено лечение бортезомибом, независимо от статуса заболевания. Из-за этого перехода в лечении медиана продолжительности последующего наблюдения за выживаемостью пациентов составляет 8,3 месяца. Как у пациентов, трудно поддающихся лечению в предшествующей терапии, так и у тех, кто таковыми не являлся, общая выживаемость была значительно дольше и частота ответа – значительно выше в группе лечения бортезомибом.

Из 669 задействованных пациентов 245 (37 %) были в возрасте 65 лет или старше. Параметры ответа у таких пациентов так же, как и время до прогрессирования (ВДП) оставались значительно лучше у группы, получавших бортезомиб вне зависимости от возраста. Независимо от уровней β2-микроглобулина от исходного значения, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, так же, как и частота ответа) значительно улучшались в группе, получавших бортезомиб.

В фазе II исследования у пациентов, трудно поддающихся лечению, ответы определялись Независимым комитетом по оценке, а критерии ответа – Европейской группой трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости всех задействованных пациентов составила 17 месяцев (от менее 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была больше, нежели медиана выживаемости от 6 до 9 месяцев, прогнозируемая клиническими исследователями-консультантами для подобной группы пациентов. Согласно комплексному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, функционального статуса, стадии делеции 13-й хромосомы или от количества или типа предыдущих терапий. Пациенты, которые получали от 2-х до 3-х предшествующих режимов терапии, имели частоту ответа 32 % (10 / 32), и пациенты, которые получили более семи предшествующих режимов терапии, имели частоту ответа 31 % (21 / 67).

Таблица 13. Резюме исходов заболевания в фазе III (APEX) и II

a ITT популяция.

b p-значение из стратифицированного логранк-теста; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий; р < 0,0001.

с Ответ популяции включает пациентов, у которых были измеряемые проявления заболевания и которые получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата.

d p-значение из хи-квадрат теста Кохрана-Мантеля-Хензеля, скорректированное для стратификационных факторов; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий.

* ПО + ЧО + МО.

** ПО = ПО, (IF-); пПО = ПО (IF+).

НП = неприменимо, НО – не оценивалось.

ВДП – время до прогрессирования.

ДИ – доверительный интервал.

Бт – бортезомиб; Декс – дексаметазон.

ПО – полный ответ; пПО – почти полный ответ.

ЧО – частичный ответ; МО – минимальный ответ.

В фазе II исследования пациенты, у которых не был получен оптимальный ответ на терапию только бортезомибом, смогли получить высокодозную терапию дексаметазона в комбинации с бортезомибом. Согласно протоколу пациенты получали дексаметазон при условии, если ответ у них был ниже оптимального на монотерапию бортезомибом.

Всем 74 исследуемым пациентам был назначен дексаметазон в комбинации с бортезомибом. Восемнадцать процентов пациентов достигли ответа или имели улучшенный ответ (МО (11 %) или ЧО (7 %)) в комбинированной терапии.

Комбинированное лечение бортезомибом в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами было проведено у 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность терапии комбинацией «бортезомиб + пегилированный липосомальный доксорубицин» по сравнению с монотерапией бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, которые получали по крайней мере 1 предшествующую терапию, и у которых не наблюдалось прогрессирования при получении терапии на основе антрациклинов. Первичной конечной точкой эффективности было ВДП, в то время как вторичными конечными точками эффективности являлись общая выживаемость или общая частота ответа (полный ответ + частичный ответ) с использованием критериев Европейского общества трансплантации костного мозга.

Определенный протоколом промежуточный анализ (основанный на 249 случаях ВДП) вызвал досрочное окончание исследования эффективности. Промежуточный анализ показал снижение риска ВДП на 45 % (95 % ДИ; 29–57 %, р < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана ВДП составляла 6,5 месяцев в случае монотерапии бортезомибом в сравнении с 9,3 месяца для комбинированной терапии бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, не будучи окончательными, составили протокол, определяющий окончательный анализ.

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после медианы последующего наблюдения в 8,6 лет не показал значительной разницы общей выживаемости в двух группах. Медиана общей выживаемости составила 30,8 месяцев (95 % ДИ; 25,2–36,5 месяцев) для монотерапии бортезомибом и 33,0 месяцев (95 % ДИ; 28,9–37,1 месяцев) для комбинированной терапии бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Бортезомиб в комбинированной терапии с дексаметазоном

В отсутствие любого прямого сравнения бортезомиба и сочетания бортезомиба с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой статистический анализ пар с согласованными характеристиками был проведен для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (фаза II открытого исследования МMY-2045) с результатами, полученными в группе бортезомиба из фазы III разных рандомизированных исследований (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) с одинаковым показанием.

Анализ пар с согласованными характеристиками – это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в сравниваемой группе (например, бортезомиба) сравниваются в отношении искажающих факторов исследованием индивидуально сочетаемых пар. Это минимизирует эффекты наблюдаемых искажающих факторов при оценке воздействия лечения с применением нерандомизированных данных. Были определены 127 пар пациентов. Анализ показал улучшение общей частоты ответа (p < 0,001), ВБП (p=0,008), ВДП (р=0,001) в комбинации бортезомиба с дексаметазоном в отличие от монотерапии бортезомибом.

Имеются ограниченные данные о повторном лечении бортезомибом рецидивирующей множественной миеломы. Открытое одногрупповое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (≤ 18 лет) с множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на лечение бортезомибом, были повторно пролечены до прогрессирования. Применение бортезомиба начинали с последней переносимой дозы 1,3 мг/м² (n=93) или 1,0 мг/м² (n=37) и он назначался на 1, 4, 8 и 11 дни каждые 3 недели (максимально до 8 циклов) либо как монотерапия, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартами лечения по крайней мере через 6 месяцев после предыдущей терапии. Дексаметазон назначался в комбинации с бортезомибом 83 пациентам в цикле 1 и еще 11 пациентам, получающим дексаметазон в ходе повторных циклов курса лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой являлся лучший подтвержденный ответ на повторное лечение согласно критериям, установленным Европейским обществом по трансплантации костного мозга. Лучшая частота общего ответа на повторное лечение 130 пациентов составила 38,5 % (95 % ДИ: 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность у ранее не леченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)

В рандомизированном открытом исследовании III фазы (LYM-3002) сравнивали эффективность и безопасность комбинации «бортезомиб + ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + преднизон» (n=243, группа 1) по сравнению с лечением комбинацией «ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон» (n= 244, группа 2) у взрослых пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (стадия II, III или IV). Пациенты в 1-й группе получали бортезомиб (1,3 мг/м², на 1, 4, 8, 11 дни, перерыв на дни 12–21), ритуксимаб 375 мг/м² на день 1; циклофосфамид 750 мг/м² на день 1; доксорубицин 50 мг/м² на день 1; и преднизон перорально 100 мг/м² каждый 5-й день 21 цикла лечения бортезомибом. Для пациентов с впервые выявленным ответом в 6-м цикле лечения, были назначены 2 дополнительных цикла терапии. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана = 40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения. Первичной конечной точкой эффективности являлась выживаемость без прогрессирования, основанная на оценке Независимого комитета по оценке. Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (ВДП), время до следующей противолимфомной терапии, продолжительность периода без лечения, общую частоту ответа (ОЧО) и частоту полного ответа (ПО/ПОн), общую выживаемость (ОВ) и продолжительность ответа.

Демографические и исходные характеристики заболевания были уравновешены между двумя группами: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74 % мужчины, 66 % европеоидной расы и 32 % азиаты, 69 % пациентов имели положительный пунктат костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54 % пациента имели Международный прогностический индекс (МПИ) ≥ 3, и у 76 % была IV стадия заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана = 40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения.

Медиана, равная 6 циклам, была получена у пациентов в обеих группах лечения у 14 % пациентов в группе 1 и 17 % пациентов в группе 2, получающих 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили терапию, 80 % в группе 1 и 82 % в группе R2. Результаты эффективности представлены в Таблице 14.

Таблица 14. Результаты эффективности из исследования LYM-3002

a. Основано на оценке Независимого комитета по оценке (только радиологические данные).

b. Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску МПИ и стадии заболевания. Отношение рисков, равное менее 1, указывает на преимущество группы VcR-CAP.

c. Основано на оценке предела продукта по Каплану-Мейеру.

d. Основано на логранк-тесте, стратифицированному по риску МПИ и стадии заболевания.

e. Для реализации стратифицированных таблиц была использована оценка общих рисков Мантеля-Хензеля с использованием в качестве факторов стратификации класса риска IPI и стадии заболевания.

f. Включает все ПО + ПОн, подтвержденные IRC оценкой костного мозга и LDH.

Медиана ВДП составила 30,7 мес в группе 1 и 16,1 мес в группе 2 (p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы, содержавшей бортезомиб, по сравнению с группой 2 наблюдалось для времени до прогрессирования (30,5 против 16,1 месяцев), времени до следующего лечения (44,5 против 24,8 месяцев) и времени без лечения (40,6 против 20,5 месяцев).

Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе 1 по сравнению с 18 месяцами в группе 2. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе 1. Средняя общая выживаемость в группе 1 составила 90,7 месяцев и 55,7 месяцев в группе 2. Окончательная разница наблюдаемых в средней общей выживаемости в 2 группах составила 35 месяцев.

Пациенты с ранее леченым амилоидозом легкой цепи

Фаза I/II открытого рандомизированного исследования была проведена для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченым амилоидозом легкой цепи. Во время исследования не наблюдалось новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугубил поражение органа-мишени (сердце, почки и печень). Согласно исследовательскому анализу эффективности, сообщалось о 67,3 % частоты ответа (включая 28,6 % частоты полного ответа) у 49 пациентов, получавших лечение максимально допустимыми дозами 1,6 мг/м² еженедельно и 1,3 мг/м² дважды в неделю. Для этих групп доз частота комбинированной однолетней выживаемости составила 88,1 %.

Пациенты детского возраста

В одноранговом исследовании фазы II активности, эффективности, безопасности и фармакокинетики, проведенном Детской онкологической группой, оценивалась активность добавления бортезомиба к схеме полихимиотерапии c повторной индукцией у детей и молодых взрослых пациентов с лимфоидными новообразованиями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома. Хорошо известная своей эффективностью схема химиотерапии с несколькими лекарственными средствами при повторной индукции применялась в 3-х различных блоках лечения. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциального накопления токсичности при одновременном введении лекарств в блоке 3.

Полный ответ оценивали в конце лечения в блоке 1. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n=27) уровень полного ответа составил 67 %, уровень бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 44 %. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом через 18–36 месяцев после постановки диагноза (n = 33) уровень полного ответа составил 79 %, а уровень бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 73 %. Процент полного ответа у пациентов с T-клеточным острым лимфобластным лейкозом при первом рецидиве (n=22) составил 68 %, а процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца – 67 %. Приведенные данные об эффективности были признаны неубедительными.

В исследование были включены и оценены по критериям безопасности 140 пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластным лейкозом, средний возраст которых составил 10 лет (диапазон от 1 до 26 лет). При добавлении бортезомиба к стандартной схеме химиотерапии пациентов детского возраста с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом новых проблем с безопасностью не наблюдалось. Следующие нежелательные реакции (степень ≥ 3) наблюдались с более высокой частотой при использовании схемы лечения, содержащей бортезомиб, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором применялась только схема фоновой химиотерапии: в блоке 1 периферическая сенсорная невропатия (3 % против 0 %); кишечная непроходимость (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). В этом исследовании не было доступной информации о возможных последствиях или скорости разрешения периферической нейропатии. Кроме того, была отмечена более высокая частота инфекций с нейтропенией степени ≥ 3 (24 % против 19 % в блоке 1 и 22 % против 11 % в блоке 2), увеличением АЛТ (17 % против 8 % в блоке 2), гипокалиемией (18 % против 6 % в блоке 1 и 21 % против 12 % в блоке 2) и гипонатриемией (12 % против 5 % в блоке 1 и 4 % против 0 в блоке 2).

Абсорбция

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозе 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Сmax) препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующем введении препарата Сmax в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89–120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

При введении бортезомиба в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast ) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг×ч/мл при подкожном введении и 151 нг×ч/мл при внутривенном введении). После подкожного введения Сmax бортезомиба (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).

Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 %-ные доверительные интервалы – 80,18–122,80 %. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

Распределение

После однократного или многократного введения бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Биотрансформация

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Элиминация

Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба при многократном назначении варьировал от 40 до 193 часов, причем скорость выделения препарата из организма после первого введения выше, чем после повторного.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений – соответственно 15–32 л/ч.

Препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при:

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Режим дозирования

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72-х часов.

При длительности лечения более 8 циклов бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы – еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).

Пациентам, у которых терапия бортезомибом не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой бортезомиба: 20 мг в день введения бортезомиба и 20 мг на следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей

1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в Таблице 2. В циклах 1–4 бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах с 5-го по 9-й – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема введения бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл;
• абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению (общих характеристиках лекарственных препаратов) этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3-х до 6-и таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб-Фарм-Синтез должно пройти не менее 72-х часов.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в Таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению (общих характеристиках лекарственных препаратов).

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² на 4-ый день 3-х недельного цикла приема бортезомиба в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению (общей характеристике лекарственного препарата) данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения бортезомиба и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению (общей характеристике лекарственного препарата) данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию бортезомибом (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии бортезомибом.

В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

• содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и АЧН ≥ 1500/мкл;
• концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л);
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению (общих характеристиках лекарственных препаратов) этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени

ACT – аспартатаминотрансфераза

ВГН – верхняя граница нормы

Дети

Безопасность и эффективность препарата Бортезомиб-Фарм-Синтез у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена в разделе Инструкция по использованию препарата.

Препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.

Лекарственный препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Внутривенное введение

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Приготовленный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции длительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Подкожное введение

При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Приготовленный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Бортезомиб-Фарм-Синтез можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для дозировки 1,0 мг, в 3,0 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для дозировки 3,0 мг и в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).

Бортезомиб относится к цитотоксическим лекарственным средствам.

При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с дозировкой 1 мг растворяют в 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Содержимое флакона с дозировкой 3 мг растворяют в 3,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Соответственно, концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять – 1,0 мг/мл.

Описание восстановленного раствора

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Приготовленный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции длительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Резюме профиля безопасности

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м².

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат бортезомиб в монотерапии и в комбинации

* сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA

^# нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение

Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны ниже в Таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR-CAP

* сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA

^# пострегистрационный опыт применения

Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster

Множественная миелома

У 26 % пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном, была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном, была 17 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика (см. раздел Особые указания).

Инфекция и реактивация вируса гепатита В

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась в 0,8 % случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4 % случаев (n=1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

Частота развития периферической нейропатии (ПН) согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), представлена в Таблице ниже.

Таблица 8. Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ВДД – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; БД – бортезомиб, дексаметазон; ТД – талидомид, дексаметазон; БТД – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

Мантийноклеточная лимфома

Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-САР), приведена в Таблице ниже.

Таблица 9. Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

ПН — периферическая нейропатия.

Примечание: «периферическая нейропатия» включает термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой

В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥ 75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 % соответственно.

Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии

В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно, общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5 % ниже по сравнению с внутривенным путем введения.

Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10 % ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий – на 8 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.

У 6 % пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения.

Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб-содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25 % пациентов, были: тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %), запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥ 3 наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов, соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru

Лечение препаратом Бортезомиб-Фарм-Синтез следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Бортезомиб-Фарм-Синтез показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Гематологическая токсичность

Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл, терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной масс.

Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто). В связи с возможным развитием непроходимости кишечника у пациентов с запорами препарат надо применять с осторожностью. Необходимо проводить динамическое наблюдение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к ПМЛ и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих бортезомиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-ом цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

В дополнение к периферической нейропатии возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность