БАКСФЕНДИ (Baxfendi)

Действующее вещество: баксдростат.

БАКСФЕНДИ, 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг баксдростата.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

БАКСФЕНДИ, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг баксдростата.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

БАКСФЕНДИ, 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Лактоза безводная

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт

Титана диоксид (E171)

Макрогол 3350

Тальк

Железа оксид красный (E172)

БАКСФЕНДИ, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Лактоза безводная

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт

Титана диоксид (E171)

Макрогол 3350

Тальк

Железа оксид желтый (E172).

БАКСФЕНДИ, 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «BX» на одной стороне и «1» на другой. На разломе таблеток видно ядро от белого до почти белого цвета, окруженное одним слоем оболочки.

БАКСФЕНДИ, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «BX» на одной стороне и «2» на другой. На разломе таблеток видно ядро от белого до почти белого цвета, окруженное одним слоем оболочки.

Баксдростат является мощным (константа ингибирования (Ki): 13 нМ) и селективным ингибитором альдостеронсинтазы человека. Альдостерон способствует развитию артериальной гипертензии, стимулируя задержку натрия и воды почками, что увеличивает объем крови и, следовательно, повышает артериальное давление. Избыток альдостерона может дополнительно способствовать развитию артериальной гипертензии посредством сосудистой дисфункции, воспаления и фиброза. Ингибирование альдостеронсинтазы баксдростатом приводит к снижению концентрации альдостерона, тем самым снижая артериальное давление. Баксдростат обладает высокой селективностью в отношении альдостеронсинтазы по сравнению с близкородственным ферментом кортизолсинтазой. В ходе доклинических и клинических исследований баксдростат значительно снижал концентрацию альдостерона, не влияя на концентрацию кортизола в широком диапазоне доз. Баксдростат не подавляет синтез половых гормонов, таких как тестостерон и эстрон.

У здоровых добровольцев баксдростат вызывал снижение концентрации альдостерона в крови примерно на 70 % после приема первой дозы. Сниженная концентрация сохранялась в течение всего 10-дневного периода приема препарата в дозах от 1,5 до 5 мг как при рационе с обычным содержанием соли, так и при низкосолевой диете. У пациентов с артериальной гипертензией многократный прием баксдростата в дозах 0,5 мг, 1 мг и 2 мг вызывал устойчивое дозозависимое снижение экскреции альдостерона с мочой за 24 часа, а также снижение концентрации альдостерона в крови при одновременном повышении активности ренина в плазме крови. Снижение концентрации альдостерона в крови наблюдалось до 32 недель.

Во время лечения баксдростатом в исследовании с однократным приемом доз до 360 мг и в отдельном исследовании с многократными возрастающими дозами до 10 мг в равновесном состоянии не было выявлено влияния на стимулируемую адренокортикотропным гормоном (АКТГ) секрецию кортизола. Данные результаты были подтверждены в специальном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с артериальной гипертензией, получавших баксдростат в дозе 2 мг в течение 8 недель.

Электрофизиология сердца

В плацебо-контролируемом исследовании с оценкой длительности скорректированного интервала QTc у здоровых добровольцев однократный прием баксдростата в дозах, превышающих терапевтические (16 мг и 32 мг), не приводил к клинически значимому удлинению скорректированного интервала QTcF (по формуле Фридерика).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование BaxHTN

Исследование BaxHTN представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности баксдростата в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как невозможность достижения целевых значений артериального давления на фоне приема двух антигипертензивных препаратов, включая диуретик) и у пациентов с резистентной артериальной гипертензией (определяемой как невозможность достижения целевых значений артериального давления на фоне приема не менее трех антигипертензивных препаратов, включая диуретик).

Первичные конечные точки исследования включали изменение систолического артериального давления в положении сидя от исходных значений к 12-й неделе при приеме баксдростата в дозе 2 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо и баксдростатом в дозе 1 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо, соответственно. Ключевой вторичной конечной точкой являлось изменение систолического артериального давления в положении сидя при приеме баксдростата в дозе 2 мг по сравнению с плацебо с 24-й по 32-ю неделю в ходе двойного слепого периода исследования с рандомизированной отменой препарата.

После 2-недельного вводного периода с применением плацебо 794 пациента с систолическим артериальным давлением ≥ 135 мм рт. ст., из которых у 579 была резистентная артериальная гипертензия, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 и получали баксдростат в дозе 2 мг (266 пациентов), баксдростат в дозе 1 мг (264 пациента) или плацебо (264 пациента).

Средний возраст пациентов составил 61 год, 62 % были мужчины, 63 % - пациенты европеоидной расы, 26 % - монголоидной расы и 7 % - негроидной расы или афроамериканцы. Средний индекс массы тела (ИМТ) при рандомизации составлял 31 кг/м².

Исходное среднее систолическое артериальное давление составляло 149 мм рт. ст., у 65 % пациентов систолическое артериальное давление было ≥ 145 мм рт. ст., а среднее диастолическое артериальное давление составляло 87 мм рт. ст. В анамнезе пациентов отмечались сахарный диабет 2 типа (37 %), сердечная недостаточность (6 %), инфаркт миокарда (5 %), инсульт (4 %). В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м² на момент скрининга, среднее исходное значение рСКФ составляло 85 мл/мин/1,73 м². При скрининге концентрация калия в сыворотке крови должна была составлять ≥ 3,5 и < 5,0 ммоль/л.

Сопутствующая антигипертензивная терапия включала диуретики (100 % пациентов), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (90 %), блокаторы кальциевых каналов (70 %), бета-адреноблокаторы (34 %) и другие антигипертензивные препараты (17 %). Фоновая антигипертензивная терапия, включая диуретики, продолжалась на протяжении всего исследования. Во время исследования не допускался одновременный прием БРА и иАПФ, а также прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМК) или калийсберегающих диуретиков. Во время исследования допускался прием препаратов калия и препаратов, связывающих калий.

На 12-й неделе баксдростат как в дозе 1 мг, так и в дозе 2 мг показал преимущество по сравнению с плацебо в снижении систолического и диастолического артериального давления, при этом численно больший эффект наблюдался при более высокой дозировке. Баксдростат также превосходил плацебо в снижении систолического артериального давления у пациентов с резистентной артериальной гипертензией (таблица 2).

Таблица 2. Влияние лечения на артериальное давление на 12-й неделе (полная популяция для анализа¹)

¹ Полная популяция для анализа включает всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата.

² Измерения артериального давления в положении сидя проводились с использованием стандартизированных автоматических приборов для измерения артериального давления. Среднее артериальное давление в положении сидя определяется как среднее значение последних 2 измерений артериального давления в положении сидя из общего количества 3 измерений.

³ Один пациент в группе плацебо был исключен из анализа из-за отсутствия исходного измерения.

⁴ Разница в средних значениях, рассчитанных по методу наименьших квадратов, между баксдростатом и плацебо.

⁵ Пациенты с систолическим артериальным давлением < 130 мм рт. ст. на исходном уровне были исключены из анализа.

⁶ Модель логистической регрессии.

В поисковом анализе, в котором оценивалась подгруппа пациентов, участвовавших в 24-часовом амбулаторном мониторировании артериального давления, антигипертензивный эффект сохранялся на протяжении 24-часового периода, включая ночной период. На 12 неделе скорректированное по плацебо среднее изменение от исходного уровня амбулаторного 24­часового среднего систолического артериального давления составило -16,9 мм рт. ст. (95 % ДИ -25,6; -8,3) в группе пациентов, принимавших баксдростат в дозе 2 мг и -14,6 мм рт. ст. (95 % ДИ -23,0; -6,3) в группе пациентов, принимавших баксдростат в дозе 1 мг. Скорректированное по плацебо среднее изменение от исходного уровня амбулаторного ночного среднего систолического артериального давления составило -11,7 мм рт. ст. (95 % ДИ -19,5; -3,8) в объединенной группе пациентов, принимавших баксдростат в дозе 1 мг и 2 мг.

Преимущество по эффективности баксдростата по сравнению с плацебо в отношении первичных конечных точек было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст, пол, расовую принадлежность, ИМТ, функцию почек (рСКФ) и исходную артериальную гипертензию (рисунок 1).

Рисунок 1 Анализ изменения систолического артериального давления в положении сидя от исходных значений к 12-й неделе в подгруппах

а. Определялась на основе информации о сопутствующей терапии. Неконтролируемая артериальная определялась в случае приема 2 антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик. Резистентная артериальная гипертензия определялась в случае приема не менее 3 антигипертензивных препаратов, один из которых - диуретик.

Клинически значимый антигипертензивный эффект баксдростата развивается в течение 4 недель с дальнейшим усилением эффекта в течение 12 недель (рисунок 2).

Рисунок 2 Среднее изменение систолического артериального давления в положении сидя по сравнению с исходным значением в течение 12 недель

Метод LS - метод наименьших квадратов

SEM - стандартная ошибка среднего

САД - систолическое артериальное давление

Сохранение антигипертензивного эффекта было продемонстрировано в период двойной слепой рандомизированной отмены терапии в исследовании, в ходе которого 257 пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг, на 24-й неделе были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу для продолжения применения баксдростата в дозе 2 мг (172 пациента) или перехода на плацебо (85 пациентов). В группе, продолжающей лечение баксдростатом, среднее изменение систолического артериального давления через 8 недель после рандомизированной отмены было лучше по сравнению с плацебо (-5,1 мм рт. ст., 95 % ДИ -8,3; -1,9, p=0,0016) (рисунок 3).

Рисунок 3. Среднее изменение систолического артериального давления в положении сидя по сравнению с исходным значением при рандомизированной отмене терапии

Метод LS - метод наименьших квадратов

SEM - стандартная ошибка среднего

САД - систолическое артериальное давление

Влияние на рСКФ

У пациентов, получавших баксдростат, наблюдалось первоначальное снижение рСКФ. На 12 неделе среднее снижение рСКФ составило 6,9 мл/мин/1,73 м² в группе пациентов, принимавших баксдростат в дозе 2 мг, 7,0 мл/мин/1,73 м2 в группе пациентов, принимавших баксдростат в дозе 1 мг, и 0,1 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Основное первоначальное снижение произошло в течение первых 2 недель лечения баксдростатом, после чего рСКФ стабилизировалась. Острое влияние на рСКФ является ожидаемым гемодинамическим эффектом при снижении артериального давления и носит обратимый характер после отмены баксдростата.

ИсследованиеBax24

Исследование Bax24 представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное для оценки влияния баксдростата на амбулаторное артериальное давление у пациентов с резистентной артериальной гипертензией (определяемой как невозможность достижения целевых значений артериального давления на фоне приема не менее трех антигипертензивных препаратов, включая диуретик).

Первичной конечной точкой было изменение среднего 24-часового амбулаторного систолического артериального давления от исходного уровня до 12-й недели при приеме баксдростата в дозе 2 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо.

После 2-недельного вводного периода с применением плацебо 217 пациентов со средним 24­часовым амбулаторным систолическим артериальным давлением ≥ 130 мм рт. ст. были рандомизированы и получали баксдростат в дозе 2 мг (108 пациентов) или плацебо (109 пациентов).

Средний возраст пациентов составил 60 лет; 65 % были мужчины, 78 % - пациенты европеоидной расы, 16 % - монголоидной расы и 5 % - негроидной расы или афроамериканцами. Средний ИМТ при рандомизации составлял 33 кг/м².

Исходное среднее 24-часовое амбулаторное систолическое артериальное давление составляло 141 мм рт. ст., а среднее диастолическое артериальное давление - 80 мм рт. ст. В анамнезе пациентов отмечались сахарный диабет 2 типа (34 %), сердечная недостаточность (7 %), инсульт (6 %) и инфаркт миокарда (4 %). В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м² на момент скрининга; среднее исходное значение рСКФ составляло 86 мл/мин/1,73 м². При скрининге концентрация калия в сыворотке крови у пациентов должна была составлять ≥ 3,5 и < 5,0 ммоль/л.

Сопутствующая антигипертензивная терапия включала диуретики (100 % пациентов), иАПФ либо БРА (94 %), блокаторы кальциевых каналов (88 %), бета-адреноблокаторы (48 %) и другие антигипертензивные препараты (36 %). Фоновая антигипертензивная терапия, включая диуретики, продолжалась на протяжении всего исследования. Не допускался одновременный прием БРА и иАПФ, а также прием АМК или калийсберегающих диуретиков. Во время исследования допускался прием препаратов калия и препаратов, связывающих калий.

На 12-й неделе снижение амбулаторного систолического артериального давления при приеме баксдростата было клинически значимым и статистически более выраженным по сравнению с плацебо (рисунок 4).

Рисунок 4 Среднее изменение амбулаторного¹ артериального давления по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе (полный набор данных для анализа²)

¹ Амбулаторное мониторирование артериального давления проводили в течение не менее 25 часов; измерения, зарегистрированные в течение первого часа после установки и активации устройства, для целей анализа не использовали. Автоматическое устройство для измерения артериального давления регистрировало значения артериального давления каждые 20 минут в течение 16-часового дневного периода (с 6:00 до 21:59) и каждые 30 минут в течение 8-часового ночного периода (с 22:00 до 5:59).

² Полная популяция для анализа включает всех рандомизированных пациентов, которые получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата.

³ Пациенты с отсутствующим исходным измерением, а также пациенты с отсутствующим завершенным или валидным амбулаторным мониторированием артериального давления на 12-й неделе были исключены из анализа.

⁴ Ночной период определяли как время с 22:00 до 5:59.

⁵ Дневной период определяли как время с 6:00 до 21:59.

САД = систолическое артериальное давление; ДАД = диастолическое артериальное давление; различие LSM = разность между наименьшими квадратами средних значений для баксдростата и плацебо.

На 12-й неделе в группе пациентов, принимавших баксдростат, было продемонстрировано скорректированное по плацебо среднее изменение систолического артериального давления в положении сидя по сравнению с исходным уровнем, составившее -10,3 мм рт. ст. (95 % ДИ -14,9, -5,6; p < 0,0001). На 12-й неделе более высокая доля пациентов в группе пациентов, принимавших баксдростат (70,6 %), достигла среднего 24-часового амбулаторного систолического артериального давления < 130 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (16,7 %) (отношение шансов 15,2 [95 % ДИ 6,6, 35,2]; p < 0,0001). Антигипертензивный эффект в группе баксдростата сохранялся на протяжении всего 24-часового периода (рисунок 5).

Рисунок 5. Средние значения амбулаторного систолического артериального давления на 12-й неделе

Преимущество по эффективности баксдростата по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах, включая подгруппы, выделенные по возрасту, полу, расе, ИМТ, функции почек (рСКФ) и степени тяжести артериальной гипертензии (по исходному уровню 24-часового амбулаторного систолического артериального давления).

Фармакокинетические свойства баксдростата оценивались у здоровых добровольцев после однократного и многократного приема, а также после многократного приема у пациентов с артериальной гипертензией.

Абсорбция

Баксдростат практически полностью абсорбировался после приема внутрь, абсолютная биодоступность составляла 98 %. После перорального приема раствора баксдростата (0,5-5 мг) натощак время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у здоровых добровольцев, как правило, составляло 2-3 часа после приема препарата. В случае приема внутрь таблеток баксдростата tmax было в пределах аналогичного диапазона. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на экспозицию баксдростата по сравнению с приемом натощак. Баксдростат не проявлял pH-зависимой растворимости при фармакологически значимых концентрациях.

Распределение

Связывание баксдростата с белками плазмы in vitro составляло 74 %, а отношение его концентрации в крови к концентрации в плазме составляло приблизительно 1. Объем распределения составлял 206 л.

Биотрансформация

Баксдростат интенсивно метаболизируется с участием нескольких различных ферментативных путей, при этом было обнаружено более 30 метаболитов. Основной путь метаболизма включает трансформацию баксдростата с помощью CYP3A4 в промежуточный кетоновый метаболит, который далее метаболизируется под действием карбонилредуктазы 1 (CBR1) до спиртового метаболита. После введения радиомеченного баксдростата основным циркулирующим компонентом в плазме оставался исходный препарат, на который приходилось 71 % от общей экспозиции радиоактивности.

Элиминация

Средний конечный период полувыведения составил приблизительно 29 часов. Средний общий клиренс и почечный клиренс составляли ~3 и 0,46 л/ч соответственно, что свидетельствует о незначительной роли почечной экскреции в элиминации баксдростата. После приема дозы радиомеченного баксдростата примерно 69 % дозы обнаруживалось в моче и 15 % - в кале. Средняя доля принятой дозы баксдростата, выводимая в неизмененном виде почками и через кишечник, составляла 17 % и 6 % соответственно.

Линейность(нелинейность)

Экспозиция баксдростата увеличивалась пропорционально дозе после однократного и многократного приема внутрь в диапазоне доз от 0,5 мг до 10 мг. После приема препарата один раз в сутки в течение 10 дней кумуляция баксдростата при дозах от 0,5 до 5 мг была 2,0-2,5-кратной, что соответствует периоду полувыведения в 29 часов.

Особые группы пациентов

На основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста (от 18 до 90 лет), пола (37 % женщин), массы тела (от 43 до 224 кг) или расовой принадлежности (европеоидная, монголоидная и негроидная или афроамериканская) на экспозицию баксдростата.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ от 15 до < 60 мл/мин, не получающих диализ) Cmax и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) баксдростата были сопоставимы с показателями в контрольной группе (рСКФ > 60 мл/мин), при этом Cmax и AUC баксдростата увеличивались на 2 % и 21 % соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ < 15 мл/мин, на гемодиализе) не наблюдалось увеличения Cmax и AUC по сравнению с контрольной группой.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC баксдростата были сопоставимы с таковыми у участников в группе контроля с нормальной функцией печени, при этом изменения Cmax и AUC баксдростата составляли 13 % и 5 %, соответственно. Исследований по применению баксдростата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводили.

Данные доклинической безопасности

Токсичность при многократном введении в доклинических исследованиях

В доклинических исследованиях с повторным введением препарата эффекты наблюдались только при экспозициях, значительно превышающих максимальную экспозицию у человека, либо были связаны с выраженной фармакологической активностью, что указывает на их низкую клиническую значимость.

В исследованиях токсичности продолжительностью 6 и 9 месяцев на крысах и обезьянах соответственно, выявленные изменения, как правило, были связаны с фармакодинамической активностью баксдростата, включая дегидратацию у крыс и обезьян и микроскопические изменения в надпочечниках (гипертрофия/гиперплазия клубочковой зоны) и почках (гиперплазия юкстагломерулярных клеток) у обезьян. В хронических токсикологических исследованиях уровень экспозиции, при котором не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), у крыс был в 47 и более раз выше, а у обезьян в 10 раз выше, чем уровень экспозиции у человека при приеме дозы 2 мг.

Мутагенность и канцерогенность

Баксдростат не обладал генотоксическим потенциалом при проведении ряда анализов in vitro и in vivo.

Баксдростат не обладал канцерогенными свойствами в 6-месячном исследовании канцерогенности на трансгенных мышах rasH2. Введение 5, 15 или 45 мг/кг/сут баксдростата трансгенным мышам rasH2 в течение 6 месяцев не увеличивало частоту неопластических изменений. Уровень экспозиции (на основе AUC) был более чем в 260 раз выше, чем экспозиция у человека при приеме дозы 2 мг.

В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс баксдростат вводили в суточных дозах 0, 1, 3 или 10 мг/кг/сут самцам и 0, 0,3, 1 или 3 мг/кг/сут самкам. Повышенная частота доброкачественных и злокачественных тимом наблюдалась у самцов при дозе 10 мг/кг/сут. Неопластических эффектов у самцов и самок при дозе з мг/кг/сут (по меньшей мере, в 36 раз превышающей дозу 2 мг у человека на основе AUC) не наблюдалось.

Репродуктивная токсичность

Фертильность

Исследования фертильности у самцов и самок крыс показали отсутствие влияния баксдростата при уровнях экспозиции, до 126 раз превышающих экспозицию у человека при приеме дозы 2 мг.

Эмбриофетальная/онтогенетическая токсичность

Баксдростат не оказывал влияния на эмбриофетальное развитие у крыс или кроликов, получавших препарат в период органогенеза, при экспозиции, до 54 раз (крысы) и 29 раз (кролики) превышающей экспозицию у человека при приеме дозы 2 мг. При более высоких дозах у крыс отмечалось учащение случаев пороков развития скелета, а у кроликов отмечалось нежелательное снижение массы плодов.

В ходе до- и послеродового исследования на крысах, получавших препарат с 6-го дня гестации по 20-й день лактации при экспозиции, в 65 раз превышающей экспозицию у человека при приеме дозы 2 мг, нежелательных эффектов отмечено не было.

Баксдростат проникает в молоко лактирующих крыс. Соотношение концентраций в молоке и плазме крови показало, что концентрация баксдростата в образцах молока была выше, чем в образцах плазмы крови материнских особей.

Препарат БАКСФЕНДИ показан взрослым пациентам для лечения артериальной гипертензии в качестве дополнительной терапии на фоне приема трех и более антигипертензивных препаратов, когда другие антигипертензивные лекарственные препараты не обеспечивают достаточного снижения артериального давления.

• Гиперчувствительность к баксдростату или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении баксдростата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Влияние ингибирования активности альдостерона во время беременности изучено недостаточно.

В исследованиях на животных была выявлена эмбриофетальная токсичность при экспозиции, превышающей более чем в 29 раз экспозицию у человека при клинической дозе 2 мг.

Прием баксдростата не рекомендуется во время беременности или женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. В случае если пациентка планирует беременность, или беременность наступила, необходимо обратиться к лечащему врачу для рассмотрения возможности назначения альтернативной антигипертензивной терапии.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли баксдростат и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные, полученные на лактирующих крысах, свидетельствуют о выделении баксдростата в молоко.

Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо прекратить прием или воздержаться от терапии баксдростатом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Влияние баксдростата на фертильность у человека не изучали. У самцов и самок крыс баксдростат не оказывал влияния на фертильность.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки. Может быть рекомендована доза 1 мг 1 раз в сутки в зависимости от ожидаемого снижения артериального давления и переносимости.

Клинически значимый антигипертензивный эффект препарата БАКСФЕНДИ развивается в течение 4 недель с дальнейшим усилением эффекта в течение 12 недель.

Пропуск дозы

Если доза препарата была пропущена, следующую дозу следует принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Безопасность и эффективность препарата БАКСФЕНДИ при начале терапии у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 45 мл/мин/1,73 м² не установлены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследований по применению препарата БАКСФЕНДИ у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили.

Дети

Безопасность и эффективность препарата БАКСФЕНДИ у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат БАКСФЕНДИ предназначен для приема внутрь и может приниматься независимо от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Безопасность баксдростата оценивали через 12 недель в заранее определенной совокупности данных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией, включавших три исследования баксдростата в дозе 2 мг в качестве дополнительной терапии и два исследования баксдростата в дозе 1 мг в качестве дополнительной терапии. Эти данные отражают применение баксдростата в дозе 2 мг у 441 пациента и в дозе 1 мг у 333 пациентов, при этом средняя продолжительность лечения составляла 80 дней как для баксдростата в дозе 2 мг, так и в дозе 1 мг. Чаще всего сообщалось о такой нежелательной реакции, как гиперкалиемия, которая наблюдалась у 10,2 % и 6,6 % пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг и 1 мг соответственно.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и по частоте возникновения. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000, но < 1/ 1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперкалиемия

В объединенных данных по безопасности из клинических исследований гиперкалиемия отмечалась у 10,2 % и 6,6 % пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг и 1 мг соответственно, по сравнению с 2,5 % пациентов в группе плацебо в течение 12-недельного двойного слепого периода лечения. Увеличение от исходного уровня скорректированной по плацебо средней концентрации калия в сыворотке крови составило 0,47 ммоль/л в группе пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг, и 0,34 ммоль/л в группе пациентов, получавших баксдростат в дозе 1 мг; при этом основное увеличение концентрации калия чаще наблюдалось в течение 2 недель после начала лечения. Гиперкалиемия привела к прекращению терапии у 8 (1,8 %) пациентов, получавших баксдростат в дозе 2 мг, у 2 (0,6 %) пациентов, получавших баксдростат в дозе 1 мг; в группе плацебо случаев прекращения терапии из-за гиперкалиемии не было. Серьезные нежелательные явления в виде гиперкалиемии были зарегистрированы у 1 (0,2 %) пациента в группе получавших баксдростат в дозе 2 мг, у 1 (0,3 %) пациента в группе получавших баксдростат в дозе 1 мг, в группе плацебо случаев не было; при этом связанных с гиперкалиемией летальных исходов не было отмечено.

Долгосрочная безопасность

Долгосрочная безопасность баксдростата оценивалась до 52-й недели в исследовании BaxHTN, включавшем как двойные слепые, так и открытые периоды, в течение которых 192 пациента получали баксдростат со средней продолжительностью терапии 293 дня. Дополнительно долгосрочная безопасность баксдростата в дозе 2 мг оценивалась в ходе открытого периода до 52-й недели в рамках исследования II фазы с участием пациентов с артериальной гипертензией, в котором 172 пациента получали баксдростат в среднем в течение 327 дней. В целом наблюдавшийся профиль безопасности соответствовал профилю безопасности по объединенным данным клинических исследований в течение 12 недель.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь ГУ «Госфармнадзор»

Адрес: 220030, г. Минск, ул. Мясникова, д. 32, пом. 2

Телефон: +375 17 2420029

Факс: +375 17 2712575

Электронная почта: pharm@gospharmnadzor.by

Сайт: https://gospharmnadzor.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: https://www.ndda.kz

Симптомы

Баксдростат не демонстрировал токсичности у здоровых добровольцев при однократном приеме внутрь в дозах до 360 мг.

Лечение

В случае передозировки необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию в зависимости от состояния пациента. Выведение баксдростата с помощью гемодиализа не изучали.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременный прием баксдростата с лекарственными препаратами, которые снижают выведение калия или повышают концентрацию калия в сыворотке крови, может увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на баксдростат

Выведение баксдростата происходит преимущественно в результате метаболизма; исследования in vitro показали, что основным ферментом, ответственным за метаболизм баксдростата, является изофермент цитохрома P450 CYP3A4. Клинически значимых различий в фармакокинетике баксдростата при одновременном приеме с итраконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P (P-gp), не выявлено.

Влияние индукторов CYP3A4 на концентрацию баксдростата в плазме крови не изучалось в клинических исследованиях. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию баксдростата в плазме крови, что может приводить к снижению эффективности баксдростата. Рекомендуется оценивать терапевтический эффект баксдростата при одновременном приеме с мощными или умеренными индукторами CYP3A4.

В клиническом исследовании по оценке взаимодействия одновременный прием многократных доз итраконазола (мощного ингибитора CYP3A4 и P-gp) приводил к увеличению максимальной концентрации (Cmax) баксдростата на 30 % и увеличению общей экспозиции баксдростата на 56 % (AUCinf). Такое увеличение не считается клинически значимым.

Различий в фармакокинетике метформина (субстрат транспортера MATE1 и MATE2-K), а также перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол/левоноргестрел, при одновременном приеме с баксдростатом не наблюдалось.

На основании данных in vitro баксдростат является субстратом для P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако клинические лекарственные взаимодействия обусловленные этими транспортерами, маловероятны из-за высокой мембранной проницаемости, высокой биодоступности баксдростата после приема внутрь и отсутствия признаков активного выведения препарата почками или с желчью.

В исследованиях in vitro баксдростат не ингибировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и не индуцировал изоферменты CYP. Баксдростат не ингибировал ферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7 или UGT2B15. Таким образом, не ожидается, что баксдростат повлияет на фармакокинетику при одновременном приеме с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этими ферментами.

В исследованиях in vitro баксдростат не ингибировал транспортеры BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 или P-gp. Таким образом, не ожидается, что баксдростат повлияет на фармакокинетику при одновременном приеме с лекарственными препаратами, которые зависят от активного транспорта с участием этих транспортеров.

Несовместимость

Не применимо.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе «Побочные эффекты».

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.

Гиперкалиемия

У пациентов, получающих баксдростат, отмечались случаи гиперкалиемии. Пациентам с гиперкалиемией не следует начинать лечение баксдростатом.

Концентрацию калия в сыворотке крови следует определить в течение 2 недель после начала приема баксдростата и периодически в дальнейшем по мере необходимости.

Может потребоваться более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или при приеме баксдростата в комбинации с лекарственными препаратами, которые снижают выведение калия или повышают концентрацию калия в сыворотке крови.

В случае развития тяжелой гиперкалиемии прием баксдростата следует временно прекратить и начать лечение гиперкалиемии. Прием баксдростата может быть возобновлен после устранения гиперкалиемии. У таких пациентов следует рассмотреть более частый контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Вспомогательные вещества

Содержание лактозы

Препарат БАКСФЕНДИ не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание натрия

Препарат БАКСФЕНДИ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Баксдростат не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует учитывать, что у некоторых пациентов может отмечаться головокружение.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, сформированном из алюминиевой ламинированной формовочной фольги, запечатанном закаленной алюминиевой покрывной фольгой, покрытой термосвариваемым лаком (Ал/Ал блистер). Два блистера с листком- вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, сформированном из полипропиленовой основной пленки и запечатанном термосвариваемой полипропиленовой покровной пленкой (ПП/ПП блистер). Блистер помещен в пакет (flow wap). Один блистер в пакете с листком-вкладышем в картонной пачке контролем первого вскрытия.

Для Ал/Ал блистеров: Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке (блистере, пачке) для защиты от влаги.

Для ПП/ПП блистеров: Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке (блистере, пакете, пачке) для защиты от влаги.

Особые требования отсутствуют.

30 месяцев.

При упаковке блистеров в пакет (flow wrap): 3 месяца после вскрытия пакета.