Азтреабол® (Aztreobol)

l флакон содержит в качестве активного вещества - азтреонам 0,5 г или 1,0 г и в качестве вспомогательного вещества - L-аргинин 0,4 г и 0,8 г соответственно.

Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

Синтетический моноциклический бета-лактамный антибиотик для парентерального применения. Структурно отличается от других бета-лактамных антибиотиков (таких как пенициллины, цефалоспорины). Ядром молекулы является альфа-метил-3-амино-монобактамная кислота. Подавляет синтез клеточной стенки, действует бактерицидно. Связывается с транспептидазами и нарушает завершающие этапы синтеза клеточной стенки бактерий. Обладает высоким сродством к пенициллинсвязывающему белку 3.

Высокоустойчив к бета-лактамазам (в т.ч. пенициллиназам и цефалоспориназам) грамотрицательных бактерий. Обладает мощной и специфической активностью in vitro в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидное действие проявляется в широком интервале значений рН и в анаэробных условиях.

Активен в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и in vivo: Citrobacter spp., включая Citrobacter freundii, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-устойчивые и др. пенициллиназопродуцирующие штаммы), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая S. marcescens.

Следующие штаммы были чувствительны in vitro, однако, клиническое значение этих данных неизвестно: Aeromonas hydrophila, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Pasteurella multocida, Proteus vulgaris; Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Yersinia enterocolitica.

Устойчивы к препарату грамположительные аэробные кокки и бактерии, Acinetobacter spp., анаэробные микроорганизмы, микоплазмы и другие внутриклеточные патогены, Mycobacterium spp.

Абсорбция

Максимальные сывороточные концентрации (Сmах) после однократной 30-ти минутной внутривенной (в/в) инфузии 0,5 г и 1,0 г азтреонама наблюдаются сразу же после введения и составляют около 54 мкг/мл и 90 мкг/мл соответственно. При внутривенной болюсной инъекции в течение 3 мин средние значения Сmах составляют около 58 мкг/мл и 125 мкг/мл через 5 мин после введения.

После внутримышечной (в/м) инъекции 0,5 г и 1,0 г Сmах определяются через час после введения и составляют около 21 мкг/мл и 46 мкг/мл соответственно.

Распределение

После в/в или в/м введений азтреонам хорошо распределяется во многих органах и тканях. Терапевтически значимые концентрации, превышающие минимальные подавляющие концентрации (МПК) для чувствительных микроорганизмов, определяются в синовиальной жидкости, желчи, жидкости перикарда, бронхиальном секрете, интерстициальной жидкости, перитонеальном экссудате, почках, предстательной железе, легких, коже, костях, яичниках, эндометрии, миометрии, скелетных мышцах, ткани печени и стенке желчного пузыря, стенке тонкого и толстого кишечника. Проходит через плаценту; в низких концентрациях проникает в грудное молоко. При введении в составе жидкости для перитонеального диализа быстро достигает терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии около 13 л, что приблизительно эквивалентно объему внеклеточной жидкости.

Степень связывания с белками плазмы крови - 56 %.

Биотрансформация

Незначительно (менее 6 % от введенной дозы) метаболизируется в печени. Основной неактивный метаболит представляет собой продукт бета-лактамного кольца.

Элиминация

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. Сывороточный клиренс - около 91 мл/мин, почечный клиренс - около 56 мл/мин. Период полувыведения составляет 1,7 ч (в интервале 1,5-2 часа). 60-70 % выводится почками в неизмененном виде и в виде неактивного продукта гидролиза бета-лактамного кольца, 12 % - через кишечник.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения азтреонама из сыворотки крови увеличивается, что требует коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Период полувыведения азтреонама из сыворотки крови у пациентов с печеночной недостаточностью удлиняется незначительно, так как печень является второстепенным путем выведения.

Лица пожилого возраста

У пожилых пациентов средний период полувыведения азтреонама из сыворотки крови увеличивался, а почечный клиренс уменьшался, что соответствует возрастному снижению клиренса креатинина, в связи с чем доза препарата должна быть соответственным образом скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетические параметры азтреонама у взрослых и детей (в возрасте от 9 месяцев) аналогичны.

Препарат Азтреабол® показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 9 месяцев для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к азтреонаму аэробными грамотрицательными микроорганизмами:

• мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), включая пиелонефрит и цистит (в т.ч. рецидивирующий);
• нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит;
• септицемии;
• кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальных инфекции, включая перитонит;
• гинекологических инфекций, включая эндометрит и параметрит.

Азтреонам показан также в качестве периоперационной антибиотикопрофилактики при хирургических вмешательствах для предупреждения инфекций, включая абсцессы, инфекционные осложнения при перфорации полых органов, инфекции кожи и серозных поверхностей.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к препарату Азтреабол® следует проводить бактериологические исследования. Однако лечение препаратом может быть назначено еще до получения результатов теста на чувствительность. Поскольку Азтреабол® активен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов, его не следует назначать в форме монотерапии на начальных этапах лечения, но препарат может применяться вместе с другими антибиотиками, активными в отношении грамположительных и анаэробных микроорганизмов до получения результатов соответствующих тестов на чувствительность.

Пациентам с тяжелыми формами инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, лучше назначать Азтреабол® вместе с аминогликозидными антибиотиками, при одновременном применении которых наблюдается явление синергизма. Для определения эффективности совместного применения антибиотиков следует провести соответствующие тесты на чувствительность. Как правило, при назначении антибиотиков аминогликозидного ряда следует определять концентрацию антибиотиков в плазме крови и оценку функции почек.

• Повышенная чувствительность к азтреонаму или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»);
• детский возраст (до 9 мес).

Повышенная чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам); хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Азтреонам противопоказан при беременности.

Препарат проходит через плаценту и обнаруживается в кровотоке плода.

Изучение действия азтреонама в доклинических исследованиях показали отсутствие эмбрио-, фетотоксического или тератогенного действия на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые испытания у беременных женщин не проводились. Поэтому Азтреабол® применяется при беременности только при угрожающих жизни состояниях.

Азтреонам выделяется с грудным молоком в концентрациях, составляющих менее 1 % от концентрации, определяемой в одновременно полученной сыворотке крови от матери.

При необходимости применения азтреонама следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат Азтреабол® вводят в/в (струйно или капельно) и в/м.

Продолжительность антибактериальной терапии устанавливается индивидуально, исходя из тяжести инфекции и выделенных возбудителей. Курс лечения зависит от тяжести инфекции; введение препарата должно быть продолжено как минимум 48 ч после исчезновения клинических симптомов инфекции.

Взрослые

Инфекции мочевыводящих путей

0,5-1,0 г в/в или в/м каждые 8-12 часов.

Инфекции других локализаций средней степени тяжести

От 1,0 г (в/в или в/м) до 2,0 г (в/в) каждые 8-12 часов.

Тяжелые или жизнеугрожающие инфекции, или инфекции, вызванные Р. Aeruginosa

2,0 г в/в каждые 6-8 часов.

Максимальная суточная доза препарата - 8,0 г.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Лечение начинают с нагрузочной (первой) дозы, которая зависит от локализации и тяжести инфекции.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция доз при клиренсе креатинина меньшем или равном 30 мл/мин:

• при клиренсе креатинина 10-30 мл/мин нагрузочная доза составляет 1,0-2,0 г, затем 1/2 от нагрузочной дозы каждые 6, 8 или 12 часов;
• при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин, в т.ч. пациенты на гемодиализе - нагрузочная доза составляет 0,5-1,0 г или 2,0 г, затем 1/4 от нагрузочной дозы каждые 6, 8 или 12 часов;
• при тяжелых или жизнеугрожающих инфекциях дополнительно после каждого сеанса гемодиализа вводят 1/8 от нагрузочной дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция доз не требуется.

Лица пожилого возраста

Состояние функции почек является основным фактором, определяющим дозу препарата у пожилых пациентов. В том случае, если клиренс креатинина менее 30 мл/мин, следует скорректировать режим дозирования.

Дети

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Дети в возрасте от 9 месяцев до 12 лет

• обычная доза - 30 мг/кг каждые 8 ч в/в;
• тяжелые и жизнеугрожающие инфекции - 30 мг/кг каждые 6-8 ч в/в.

Максимальная суточная доза препарата - 120 мг/кг.

Дети в возрасте от 0 до 9 месяцев

Безопасность и эффективность препарата Азтреабол® у детей в возрасте от 0 до 9 месяцев на данный момент не установлены. Препарат Азтреабол® не следует назначать (применять) у детей в возрасте от 0 до 9 месяцев.

Правила приготовления растворов и введения

Приготовление препарата перед введением должно производиться в асептических условиях. Приготовленный раствор перед введением следует визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета и использовать только в том случае, если раствор является прозрачным, не содержащим видимых твердых частиц.

Раствор препарата в воде должен быть от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор препарата не предназначен для многократного применения, и любой неиспользованный раствор, содержащий разовую дозу препарата, должен быть немедленно утилизирован.

В/в путь введения рекомендуется у пациентов, которым требуются разовые дозы более 1,0 г, или при септицемии, перитоните или других тяжелых системных или жизнеугрожающих инфекциях.

Внутривенное струйное введение

Содержимое флакона 0,5 г препарата растворяют в 6 мл, 1,0 г препарата - 10 мл воды для инъекций, встряхивают до полного растворения. При в/в струйном введении препарат вводят медленно в течение 3-5 минут.

Внутривенное капельное введение

Препарат разводят в два этапа:

• для первичного растворения используют воду для инъекций из расчета 3 мл растворителя на каждый грамм азтреонама. Встряхивать до полного растворения.
• растворенный таким образом препарат переносят во флакон, содержащий 50-100 мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида; раствор Рингера; раствор Рингера с лактатом;
• 5 % или 10 % раствор декстрозы).

В/в капельное введение проводится в течение 30-60 мин.

Внутримышечное введение

Содержимое флакона 0,5 г препарата растворяют в 1,5 мл растворителя, 1,0 г препарата - в 3,0 мл растворителя. В качестве растворителя используют: воду для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида. Встряхивать до полного растворения. Вводят путем глубокой инъекции в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы или латеральную часть бедра.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения, представлены в соответствии с перечнем системно-органных классов в последовательности медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими критериями:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Редко: вагинит, вагинальный кандидоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения¹, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, анемия, эозинофилия, лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: судороги, парестезии, головокружение, головная боль, бессонница, спутанность сознания.

Частота неизвестна: дисгевзия, энцефалопатия (состояние спутанности сознания, измененное состояние сознания, эпилепсия, двигательные расстройства).

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Редко: головокружение, шум в ушах.

Нарушения со стороны сосудов

Редко: гипотензия, кровотечение.

Частота неизвестна: флебит, тромбофлебит, «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: свистящее дыхание, отдышка, чихание, заложенность носа.

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: желудочно-кишечные кровотечения, псевдомембранозный колит¹, запах изо рта.

Частота неизвестна: боли в животе, язвы во рту, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз¹, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, гипергидроз, петехии, пурпура, крапивница, сыпь, зуд.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Редко: боль в мышцах.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: болезненность в области молочных желез.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Редко: боль в груди, лихорадка, астения, недомогание.

Частота неизвестна: дискомфорт в месте инъекции, слабость, потливость.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко: изменения электрокардиограммы (ЭКГ), удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, положительная проба Кумбса¹.

Частота неизвестна: повышение трансаминаз*, повышение щелочной фосфатазы*, повышение креатинина сыворотки крови.

* Обычно регрессируют во время терапии и без явных признаков или симптомов гепатобилиарной дисфункции.

¹ См. раздел «Особые указания».

Сведения о передозировке азтреонама отсутствуют.

При необходимости концентрации азтреонама в сыворотке крови могут быть снижены с помощью гемо- и перитонеального диализа.

Препарат Азтреабол® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в шприце или инфузионном флаконе, совместимость с которыми не установлена.

При одновременном применении препарата Азтреабол® с нафциллином, цефрадином и метронидазолом не следует смешивать их в одном шприце или одной инфузионной среде.

При в/в введении вводить раздельно, соблюдая определенную последовательность с как можно большим временным интервалом между инъекциями/инфузиями, либо использовать отдельные в/в катетеры. При в/м способе применения следует вводить в разные участки тела. Наблюдается синергизм - с пенициллинами, цефалоспоринами (кроме цефокситина), аминогликозидами, фторхинолонами в отношении некоторых энтеробактерий и P.aeruginosa.

Реакции гиперчувствительности

Перед началом лечения препаратом необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Препарат Азтреабол®, как и другие антибиотики, следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе аллергических реакций на другие бета-лактамные антибиотики. При появлении аллергической реакции рекомендуется прекратить прием препарата и назначить соответствующую терапию.

Нарушение функции печени и почек

У пациентов с нарушенной функцией печени или почек рекомендуется во время терапии проведение мониторинга. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) препарат применять с осторожностью.

Серьезные реакции со стороны крови/кожи

В случае развития серьезных заболеваний крови (например, панцитопения) и кожных заболеваний (например, токсический эпидермальный некролиз) рекомендуется прекратить применение азтреонама.

Судороги

Во время лечения азтреонамом сообщалось о появлении судорог.

Псевдомембранозный колит

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может появляться как на фоне применения азтреонама, так и более чем через два месяца после прекращения лечения, и может варьировать от легких форм до тяжелых, угрожающих жизни. При установлении диагноза псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, следует немедленно прекратить введение азтреонама и назначить соответствующее лечение. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Сопутствующее применение с другими антибиотиками

Одновременная терапия с другими противомикробными препаратами и азтреонамом рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов, у которых нельзя исключить риск возникновения инфекции, связанной с микроорганизмами, которые невосприимчивы к азтреонаму.

При одновременном применении аминогликозидов и азтреонама, особенно при использовании высоких доз или при длительной терапии, необходимо контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности; и состояние слухового нерва и вестибулярного аппарата (потенциальная ототоксичность аминогликозидов).

Развитие суперинфекции

Терапия препаратом Азтреабол® может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, в том числе грамположительных микроорганизмов и грибов, и развитию суперинфекции. Если суперинфекция развивается во время терапии азтреонамом, должны быть приняты соответствующие меры.

Удлинение протромбинового времени/повышение активности пероральных антикоагулянтов

У пациентов, получающих азтреонам, сообщалось об увеличении протромбинового времени. Кроме того, многочисленные случаи повышенной активности пероральных антикоагулянтов были зарегистрированы у пациентов, получающих антибиотики, в том числе бета-лактамные антибиотики. Тяжелая инфекция или воспаление, а также возраст и общее состояние пациента, по-видимому, являются факторами риска. При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами рекомендуется мониторинг показателей свертываемости крови. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Влияние на результаты серологического тестирования

Во время применения азтреонама возможно выявление ложноположительной прямой или непрямой пробы Кумбса.

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

0,5 г или 1,0 г активного вещества помещают в стеклянные флаконы вместимостью 10 мл.

На каждый флакон (бутылку) наклеивают этикетку или самоклеющуюся этикетку, датчик радиоизлучения RFID - радиометка или без датчика.

Растворитель - «Вода для инъекций» в стеклянных ампулах объемом 5 мл.

• 1 флакон с препаратом и инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
• 1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем упаковывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной без фольги. Одну контурную упаковку и инструкцию по применению вкладывают в пачку из картона.
• 5 флаконов с препаратом упаковывают в контурные ячейковые упаковки из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без фольги. Одну контурную упаковку и инструкцию по применению вкладывают в пачку из картона.
• 5 флаконов с препаратом в комплекте с 5 ампулами растворителя упаковывают в контурные ячейковые упаковки из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без фольги. Одну контурную упаковку с препаратом, одну контурную упаковку с растворителем и инструкцией по применению вкладывают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.