АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ (Apixaban Velpharm)

Действующее вещество: апиксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется ПВ, АЧТВ и увеличивается МНО. Изменения этих показателей при приеме препарата в терапевтической дозе незначительны и подвержены высокой степени вариабельности. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал – показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Исследования применения апиксабана с участием пациентов детского возраста показали, что линейная зависимость между концентрацией апиксабана и анти -Xa-факторной активностью соответствует зависимости, которая ранее отмечалась в исследованиях у взрослых пациентов. Это подтверждает задокументированный механизм действия апиксабана как селективного ингибитора фактора Xа. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице 4 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти -FXa активность при применении препарата по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при НКФП, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ – менее 2,2.

Таблица 4. Прогнозируемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)

* Популяция с коррекцией дозы, основанной на 2 из 3 критериях снижения дозы, в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного определения анти-FXa активности может быть полезным в исключительных ситуациях, когда информация об экспозиции апиксабана в плазме крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние (ВЧК).

Дети

В исследованиях апиксабана с участием пациентов детского возраста для определения анти - Xa-факторной активности апиксабана использовался набор STA® Liquid Anti-Xa. Результаты этих исследований показали, что линейная зависимость между концентрацией апиксабана и анти-Xa-факторной активностью соответствует зависимости, которая ранее отмечалась в исследованиях у взрослых пациентов. Это подтверждает задокументированный механизм действия апиксабана как селективного ингибитора фактора Xа.

В исследовании CV185155 у детей с массой тела от 9 до ≥35 кг среднее геометрическое значение минимальной и максимальной анти-Xа-факторной активности (с КВ в %) находилось в диапазоне от 27,1 нг/мл (22,2) до 71,9 нг/мл (17,3), что соответствует среднему геометрическому значению минимальной (Cminss) и максимальной (Cmaxss) равновесной концентрации (с КВ в %), составившему 30,3 нг/мл (22) и 80,8 нг/мл (16,8). Значения концентрации, достигнутой в этих диапазонах анти-Ха-факторной активности при режиме дозирования для пациентов детского возраста, были сопоставимы со значениями у взрослых, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки.

Абсорбция

У взрослых абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 % при его применении в дозах до 10 мг.

Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Сmax достигается в течение 3–4 часов после приема внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Сmах апиксабана. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения КВ составляют ~20 % и ~30 % соответственно).

После приема внутрь апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были на 21 % и 16 % соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, смешанной с 60 мл 5 % водного раствора декстрозы, экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87 %, объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 л.

Биотрансформация

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловой группе являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени – изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным компонентом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является основным субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Элиминация

У взрослых приблизительно 25 % принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27 % от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, T½– около 12 часов.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

У взрослых зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-FXa активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти -FXa активностью наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не оказывает влияния на Сmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16 %, 29 % и 44 % соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрациями апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.

Исследования апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин или, находящихся на диализе, не проводились.

Печеночная недостаточность

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Изменения анти-FXa активности и МНО у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Лица пожилого возраста

У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18 % выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.

Дети

Абсорбция

Апиксабан быстро всасывается, его концентрация достигает максимального значения (Cmax) приблизительно через 2 часа после приема одной дозы.

Распределение

Данные о связывании апиксабана с белками плазмы для популяции пациентов детского возраста отсутствуют.

Элиминация

У пациентов детского возраста общий кажущийся клиренс апиксабана составляет около 3,0 л/ч.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Аналогично взрослым пациентам результаты оценки параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана в популяции пациентов детского возраста указывают на линейную зависимость между концентрацией апиксабана и ингибированием активности факторов Ха. Выявленная зависимость соответствует той, что была ранее задокументирована для взрослых.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Тяжелое нарушение функции почек у детей в возрасте ≥2 лет определяется по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) — она должна составлять менее 30 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела (ППТ). В таблице 5 ниже приведены пороговые значения, которые использовались в исследовании CV185325 для определения тяжелого нарушения функции почек у пациентов младше 2 лет в зависимости от пола и возраста; каждое из них соответствует рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2 ППТ для пациентов в возрасте ≥2 лет.

Таблица 5. Пороговые значения рСКФ для включения в исследование CV185325

• Гиперчувствительность к апиксабану или к любому из вспомогательных веществ.
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
• Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов.
• Нарушение функции почек с КК <15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
• Дети с массой тела менее 35 кг.
• Беременность (данные о применении отсутствуют).
• Период грудного вскармливания (данные о применении отсутствуют).
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ, эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном, когда НФГ назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяется при катетерной аблации фибрилляции предсердий (см. разделы Особые указания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Режим дозирования

Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг два раза в сутки (первый прием через 12–24 часов после оперативного вмешательства).

При принятии решения о времени начала терапии следует принимать во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике ВТЭ наравне с риском развития послеоперационного кровотечения.

Рекомендуемая длительность терапии у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, составляет от 32 до 38 дней, а у перенесших эндопротезирование коленного сустава – от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

Рекомендуемая доза составляет 5 мг два раза в сутки.

У пациентов с НКФП и наличием как минимум двух факторов риска развития кровотечения (возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) рекомендуется снизить дозу до 2,5 мг два раза в сутки.

Терапию следует продолжать длительное время.

Лечение ТГВ, ТЭЛА

Рекомендуемая доза составляет 10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 5 мг два раза в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии (как минимум, 3 месяца) должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию ТГВ, ТЭЛА (то есть предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т. д.), а также проявлений ТГВ и (или) ТЭЛА.

Профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения (см. раздел Особые указания).

Пропуск дозы

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом:

• пропущенную утреннюю дозу следует принять как можно скорее, как только пациент заметил, что пропустил прием препарата; пропущенную утреннюю дозу можно принять вместе с вечерней;
• пропущенную вечернюю дозу можно принять только вечером того же дня: пациент не должен принимать две дозы утром следующего дня;
• на следующий день пациенту следует продолжить прием обычной дозы два раза в сутки в соответствии с рекомендацией врача.

Перевод с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод пациентов с терапии парентеральными антикоагулянтами на препарат АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не применяется).

Перевод с или на терапию варфарином или другими антагонистами витамина К (АВК)

При переводе пациентов с терапии варфарином или другими АВК на препарат АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ терапию варфарином или другими АВК следует прекратить и, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) у пациента будет ниже 2,0, начать прием препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ.

При переводе пациентов с терапии препаратом АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ на терапию варфарином или другими АВК следует продолжить прием препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ в течение 48 часов после приема первой дозы варфарина или других АВК. Через 48 часов совместного применения препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ и АВК следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ. Совместный прием варфарина (или другого АВК) и препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ следует продолжать до достижения МНО ≥2,0. При достижении показателя МНО ≥2,0 прием препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести применимы следующие рекомендации:

• не требуется коррекция дозы при применении препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (см. раздел Фармакокинетика);
• для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НКФП и концентрацией креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция терапии не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 15–29 мл/мин) (см. разделы Особые указания, Фармакокинетика) применимы следующие рекомендации:

• препарат АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НКФП следует уменьшить дозу апиксабана до 2,5 мг два раза в сутки.

Отсутствуют данные о применении апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ у данной категории пациентов противопоказано (см. разделы Противопоказания, Особые указания, Фармакокинетика).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. раздел Противопоказания).

Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Следует соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса А или В по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется (см. разделы Особые указания, Фармакокинетика).

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение сывороточной активности «печеночных» ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ)/ аспартатаминотрансферазы (АСТ) более, чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), или концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5 раза и более выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять препарат АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ у данной категории пациентов (см. разделы Особые указания, Фармакокинетика). Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ.

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ у лиц пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в разделе Способ применения и дозы, пункте «Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НКФП»).

Пациенты с низкой массой тела

Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в разделе Способ применения и дозы, в пункте «Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НКФП»).

Пол

Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение

Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Кардиоверсия

Пациенты с НКФП предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить прием препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует исключить тромбоз левого предсердия с использованием методов визуализации (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧП ЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере 5 доз препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ по 5 мг два раза в сутки или по 2,5 мг два раза в сутки (5 разовых доз) для пациентов, которым показано снижение дозы (см. пункт 2 подраздела «Режим дозирования» раздела Способ применения и дозы) для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае, если кардиоверсию необходимо провести раньше приема 5 доз препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ, необходимо принять нагрузочную дозу 10 мг с последующим приемом 5 мг два раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг два раза в сутки, если пациент подходит под категорию для снижения дозы (см. пункт 2 подраздела «Режим дозирования» раздела Способ применения и дозы). Нагрузочную дозу следует принять, как минимум, за 2 часа до проведения кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме пациентом препарата АПИКСАБАН ВЕЛФАРМ. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или которым выполняют чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Опыт применения апиксабана в рекомендуемой дозе в комбинации с антитромбоцитарными средствами у пациентов с НКФП и ОКС и/или которым выполняют ЧКВ после достижения гемостаза ограничен.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивирующей ВТЭ у детей с массой тела от 35 кг

Применение апиксабана для лечения детей с массой тела от 35 кг следует начинать не ранее чем через 5 дней после начала применения парентеральных антикоагулянтов (см. раздел Фармакодинамика).

Доза апиксабана при лечении детей рассчитывается с учетом массы тела. В таблице 2 представлены рекомендуемые дозы апиксабана для пациентов детского возраста с массой тела ≥35 кг.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы для пациентов детского возраста с массой ≥35 кг

Согласно рекомендациям по лечению ВТЭ у пациентов детского возраста продолжительность терапии в целом должна быть персонализирована после тщательной оценки пользы лечения и риска возникновения кровотечения (см. раздел Особые указания).

Безопасность и эффективность применения апиксабана у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг по показаниям, не включающим лечение ВТЭ и профилакти ку рецидивирующей ВТЭ, не установлены. Данные о применении апиксабана для лечения новорожденных по другим показаниям также отсутствуют (см. раздел Фармакодинамика). Таким образом, апиксабан не рекомендуется применять для лечения детей в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг по другим показаниям, кроме лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Безопасность и эффективность применения апиксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет по показанию «профилактика тромбоэмболии» не установлены. Имеющиеся на настоящий момент данные по профилактике тромбоэмболии представлены в разделе Фармакодинамика, однако на их основании невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Резюме профиля безопасности

Безопасность апиксабана в популяции взрослых пациентов исследовали в 7 клинических исследованиях фазы III, охватывающих более 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях профилактики ВТЭ, более 11 000 пациентов в исследованиях НКФП и более 4000 пациентов — в исследованиях лечения ВТЭ, среднее время применения составило соответственно 20 дней, 1,7 года и 221 день.

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. перечень нежелательных реакций и их частоту возникновения в соответствии с показаниями ниже).

В исследованиях НКФП общая частота возникновения нежелательных реакций, связанных с кровотечением при применении апиксабана, составляла 24,3 % в исследовании апиксабана в сравнении с варфарином и 9,6 % в исследовании апиксабана в сравнении с АСК. В исследовании апиксабана в сравнении с варфарином частота возникновения тяжелых желудочно-кишечных кровотечений по критериям ISTH (включая кровотечения в верхнем и нижнем отделах ЖКТ и ректальное кровотечение) при применении апиксабана составляла 0,76 % в год. Частота возникновения тяжелого внутриглазного кровотечения по критериям ISTH при применении апиксабана составляла 0,18 % в год.

В исследованиях, изучающих лечение ВТЭ, общая частота возникновения нежелательных реакций, связанных с кровотечением при применении апиксабана, составляла 15,6 % в исследовании апиксабана в сравнении с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции классифицированы по категориям системно-органныхклассов (СОК) и частоте возникновения следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1000, но <1/100);

редко (≥1/10000, но <1/1000);

очень редко (<1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В таблице 3 приведены нежелательные реакции для профилактики ВТЭ, НКФП и лечения ВТЭ у взрослых пациентов, а также для лечения ВТЭ и профилактики рецидивирующей ВТЭ у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг.

Данные о частоте возникновения нежелательных реакций, указанных в таблице 3, у пациентов детского возраста были получены в клиническом исследовании, в котором эти пациенты получали апиксабан для лечения ВТЭ и профилактики рецидивирующей ВТЭ.

Таблица 3. Нежелательные реакции

* Не отмечены случаи генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).

† Включает все внутричерепные или внутриспинальные кровотечения (т. е. геморрагический инсульт или кровоизлияние в скорлупу мозга, мозжечок, желудочки мозга или субдуральное пространство).

‡ Включает анафилактическую реакцию, гиперчувствительность к препарату и гиперчувствительность.

§ Включает обильное менструальное кровотечение, межменструальное кровотечение и вагинальное кровотечение.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в том числе скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и степень тяжести будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения.

Дети

Безопасность апиксабана изучалась в одном клиническом исследовании фазы I и трех клинических исследованиях фаз II и III, в которых участвовало 970 пациентов. Из них 568 пациентов получили одну или более доз апиксабана за период применения, составивший в среднем 1, 24, 331 и 80 дней соответственно (см. раздел Фармакодинамика). Пациенты получали дозу апиксабана в зависимости от массы тела в той форме, которая подходила им по возрасту.

Профиль безопасности апиксабана у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет был в основном аналогичен профилю у взрослых и в целом был сопоставимым у детей из разных возрастных групп.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов детского возраста были носовое кровотечение и патологическое вагинальное кровотечение (профиль нежелательных реакций и их частота с разбивкой по показаниям приводятся в таблице 3 выше). У пациентов детского возраста носовое кровотечение (очень часто), патологическое вагинальное кровотечение (очень часто), гиперчувствительность и анафилаксия (часто), зуд (часто), гипотензия (часто), наличие неизмененной крови в кале (часто), повышение активности АСТ (часто), алопеция (часто) и кровотечение после процедуры (часто) регистрировались чаще, чем у взрослых пациентов, получавших апиксабан, а категория частоты этих явлений была такой же, как и у пациентов детского возраста в группе стандартного лечения (СЛ), за исключением патологического вагинального кровотечения, которое в группе СЛ было зарегистрировано как частое явление. Во всех случаях, кроме одного, повышение активности «печеночных» трансаминаз было зарегистрировано у пациентов детского возраста, получавших сопутствующую химиотерапию по поводу основного заболевания (злокачественного новообразования).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: 8 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, один раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-gp, приводила к повышению среднего значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации (Сmах) – в 1,6 раза.

Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, такими как противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел Особые указания).

Одновременный прием препаратов, не относящихся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, в меньшей степени приведет к повышению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-gp) в дозе 360 мг один раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Сmах – в 1,3 раза. Напроксен (является ингибитором P-gp, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и Сmах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-gp и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг два раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и Сmах апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp

Совместное применение апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Сmах апиксабана приблизительно на 54 % и 42 % соответственно. По-видимому, одновременное применение апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при НКФП и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА, однако комбинировать данные лекарственные препараты следует с осторожностью. Применение апиксабана не рекомендовано для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих системную терапию мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp, так как эффективность лечения может быть снижена (см. раздел Особые указания).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН) и НПВП

Учитывая высокий риск развития кровотечения, сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами противопоказана (см. раздел Противопоказания), за исключением перевода на другую антикоагуляционную терапию, когда НФГ назначают в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел Противопоказания).

После совместного применения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность анти-фактора Xa (анти-FXa).

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг один раз в сутки) не отмечено.

Совместное применение апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг один раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг один раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии без апиксабана. Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

У пациентов с НКФП с ОКС и/или перенесшим ЧКВ терапию апиксабаном можно назначать в сочетании с антиагрегантами (см. раздел Особые указания).

Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-gp, увеличивает средние значения AUC и Сmах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.

Апиксабан следует с осторожностью применять одновременно с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП (включая АСК) или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск развития кровотечения.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (например, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон) или тромболитическими лекарственными препаратами. Поскольку данные препараты повышают риск развития кровотечений, одновременное применение с апиксабаном не рекомендуется.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Совместное применение апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений фармакокинетических параметров апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Сmах апиксабана на 15 % и 18 % соответственно, по сравнению с монотерапией. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Сmах апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных препаратов

В исследованиях апиксабана in vitro было показано отсутствие ингибирующего действия на активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (половина ингибирующей концентрации (IC50) >45 мкмоль/л) и слабое ингибирующее действие на активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении апиксабан не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описано ниже, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или Сmах дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстрата, опосредованный P-gp.

Риск развития кровотечений

Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, получающих апиксабан, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений апиксабан рекомендуется при менять с осторожностью. Применение апиксабана следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения (см. разделы Побочные эффекты, Передозировка).

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в плазме крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-FХа активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве (см. раздел Фармакокинетика).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами повышает риск развития кровотечения (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту (АСК).

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с апиксабаном другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

У пациентов с ФП и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска до начала одновременной терапии с апиксабаном.

В клиническом исследовании у взрослых пациентов с ФП одновременный прием АСК увеличивал риск тяжелого кровотечения при приеме апиксабана с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а также увеличивал риск кровотечения при приеме варфарина с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антитромбоцитарными препаратами применялась редко (2,1 %).

В клиническом исследовании у пациентов с ФП с ОКС и/или перенесших ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12 с АСK или без неe, было изучено применение пероральных антикоагулянтов (апиксабана или АВК) в течение 6 месяцев. Риск больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимых небольших кровотечений (КЗНБ) был статистически значимо ниже при применении апиксабана (24,7 % в год) по сравнению с применением АВК (35,8 % в год). Сопутствующее применение АСК повышало риск развития больших кровотечений по критериям ISTH или КЗНБ кровотечений с 21,0 % в год до 40,5 % в год при добавлении антикоагулянта (апиксабана или АВК) к терапии ингибитором P2Y12. В частности, добавление АСК повышало риск развития больших или КЗНБ кровотечений у пациентов, получавших апиксабан и АВК, соответственно с 16,4 % до 33,1 % в год и с 26,1 % в год до 48,4 % в год.

В клиническом исследовании у пациентов с высоким риском после ОКС без ФП и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями, которые получали АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, сообщалось о существенном повышении риска тяжелого кровотечения по критериям ISTH при применении апиксабана (5,13 % в год) по сравнению с плацебо (2,04 % в год).

В исследовании CV185325 у 12 пациентов детского возраста, получавших апиксабан одновременно с АСК в дозе ≤165 мг в сутки, не было зарегистрировано клинически значимых случаев кровотечения.

Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении тройной терапии апиксабаном, АСК и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с ОКС без ФП с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями.

В другом клиническом исследовании с участием пациентов с ФП одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана, и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца с ФП и без нее не изучалась. Применение апиксабана для этой группы пациентов не рекомендуется.

Применение апиксабана в популяции пациентов детского возраста с искусственными клапанами сердца не изучалось, следовательно, оно не рекомендуется.

Хирургические и инвазивные процедуры

Прием апиксабана следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. К ним относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Прием апиксабана следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. К ним относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, ее нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует оценить риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При НКФП обычно не требуется применение «терапии моста» в течение 24–48 часов после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение апиксабана следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе Способ применения и дозы).

У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом апиксабаном перед катетерной аблацией.

Временное прекращение терапии

Прекращение применения антикоагулянтов, включая апиксабан, в связи с активным кровотечением, плановой операцией или инвазивной процедурой увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и, если по какой -либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии апиксабаном, ее следует возобновить как можно скорее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию НФГ на апиксабан в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой или возможным проведением тромболизиса или эмболэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты со злокачественным новообразованием

Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Взрослые пациенты

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) концентрация апиксабана в плазме крови увеличивается, что может повышать риск развития кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел Способ применения и дозы).

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на диализе, прием апиксабана в этой группе пациентов противопоказан (см. разделы Способ применения и дозы, Противопоказания, Фармакокинетика).

Дети

Применение апиксабана у детей с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось, следовательно, таким пациентам не следует принимать апиксабан (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).

Лица пожилого возраста

С возрастом риск развития кровотечения может повышаться (см. раздел Фармакокинетика).

Также одновременное применение апиксабана и АСК у лиц пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Пациенты с низкой массой тела

У пациентов с низкой массой тела (≤60 кг) риск кровотечения может повышаться (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения (см. раздел Противопоказания).

Апиксабан не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).

Пациенты с повышенной активностью «печеночных» ферментов АЛТ/АСТ >2 × ВГН или концентрацией общего билирубина ≥1,5 × ВГН в плазме крови были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции апиксабан следует применять с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика). Перед началом применения апиксабана необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами P-гликопротеина (Pgp)

Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в два раза (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами) или больше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, нарушение функции почек тяжелой степени).

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты Зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). В клиническом исследовании с участием пациентов с ФП отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и Pgp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами):

• с целью профилактики ВТЭ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при НКФП, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, так как его эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому апиксабан не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные данные

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при применении доз в терапевтическом диапазоне были незначительны и имели высокую вариабельность (см. раздел Фармакодинамика).