Апиксабан ПСК (Apixaban PSK)

Действующее вещество: апиксабан.

Апиксабан ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Апиксабан ПСК, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Целлюлоза микрокристаллическая 101
• Целлюлоза микрокристаллическая 102
• Лактоза безводная
• Стеариновая кислота
• Кроскармеллоза натрия
• Гипромеллоза Е5
• Магния стеарат

Пленочная оболочка

• Гипромеллоза-2910
• Макрогол
• Натрия лаурилсульфат
• Титана диоксид
• Краситель железа оксид красный (Е172)
• Краситель железа оксид желтый (Е172).

Апиксабан ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой от красновато-коричневого до коричневого цвета, поверхность таблетки гладкая. На изломе цвет таблеток белый или почти белый.

Апиксабан ПСК, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой от красновато-коричневого до коричневого цвета. На изломе цвет таблеток белый или почти белый.

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Апиксабан предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы.

Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

Фармакодинамические эффекты

В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется ПВ, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении апиксабана в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении С_mах апиксабана в плазме крови.

Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз апиксабана. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертываемости крови.

Клиническая эффективность и безопасность

В таблице 4 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении апиксабана по каждому из показаний для взрослых пациентов. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXa активности в интервале между приемом доз апиксабана не превышает 1,6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при НКФП, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ - менее 2,2.

Таблица 4. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл) для взрослых пациентов

* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

Дети

В исследованиях апиксабана с участием пациентов детского возраста для определения анти- Ха-факторной активности апиксабана использовался набор STA® Liquid, Anti-Xa. Результаты этих исследований показали, что линейная зависимость между концентрацией апиксабана и анти-Ха-факторной активностью соответствует зависимости, которая ранее отмечалась в исследованиях у взрослых пациентов. Это подтверждает задокументированный механизм действия апиксабана как селективного ингибитора фактора Ха.

В исследовании CV185155 у детей с массой тела от 9 до ≥ 35 кг среднее геометрическое значение минимальной и максимальной анти-Ха-факторной активности (с КВ в%) находилось в диапазоне от 27,1 нг/мл (22,2) до 71,9нг/мл (17,3), что соответствует среднему геометрическому значению минимальной (C_minss) и максимальной (C_maxss) равновесной концентрации (с КВ в%), составившему 30,3 нг/мл (22) и 80,8 нг/мл (16,8). Значения концентрации, достигнутой в этих диапазонах анти-Ха-факторной активности при режиме дозирования для пациентов детского возраста, были сопоставимы со значениями у взрослых, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки.

В исследовании СVI85362 у детей с массой тела от 6 до ≥ 35 кг среднее геометрическое значение минимальной и максимальной анти-Ха-факторной активности (с КВ в%) находилось в диапазоне от 67,1 нг/мл (30,2) до 213 нг/мл (41,7), что соответствует среднему геометрическому значению C_minss и C_maxss (с КВ в%), составившему 71,3 нг/мл (61,3) и 230 нг/мл (39,5). Значения концентрации, достигнутой в этих диапазонах анти-Ха-факторной активности при режиме дозирования для пациентов детского возраста, были сопоставимы со значениями у взрослых, получавших апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки.

В исследовании CV185325 у детей с массой тела от 6 до ≥ 35 кг среднее геометрическое значение (КВ,%) минимальной и максимальной анти-Ха-факторной активности (с КВ в%) находилось в диапазоне от 47,1 нг/мл (57,2) до 146 нг/мл (40,2), что соответствовало среднему геометрическому значению C_minss и C_maxss (с КВ в%), составившему 50 нг/мл (54,5) и 144 нг/мл (36,9). Значения концентрации, достигнутой в этих диапазонах анти-Ха-факторной активности при режиме дозирования для пациентов детского возраста, были сопоставимы со значениями у взрослых, получавших апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки.

Прогнозируемые значения равновесной концентрации и анти-Ха-факторной активности в исследованиях с участием пациентов детского возраста позволяют предположить, что в общей популяции максимальное и минимальное значения равновесной концентрации апиксабана и значения анти-Ха-факторной активности между приемами апиксабана отличались приблизительно в 3 раза (мин.: 2,65; макс.: 3,22).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг.

Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, С_mах достигается в течение 3-4 ч после перорального приема.

Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей AUC или С_mах апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания апиксабана, что сопровождается снижением его биодоступности.

Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ≈20% и ≈30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мг воды, экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг.

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения С_mах и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мг 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Дети

Апиксабан быстро всасывается, его концентрация достигает С_mах приблизительно через 2 часа после приема одной дозы.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, объем распределения (V_ss) - приблизительно 21л.

Биотрансформация

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Элиминация

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник.

Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения (Т_1/2) - около 12 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина - от 51 мг/мин до 80 мг/мин), средней (клиренс креатинина - от 30 мг/мин до 50 мг/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина - от 15 мг/мин до 29 мг/мин) значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FХа-активностью.

Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мг/мин или находящихся на диализе не проводились.

Печеночная недостаточность

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по классификации Чайлда-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa-активности и МНО у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации апиксабана в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики/ фармакодинамики (в том числе анти-FXa-активности, МНО, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз апиксабана (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Препарат Апиксабан ПСК показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

• Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
• Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или транзиторная ишемическая атака [ТИА] в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность [функциональный класс II и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)]). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Дети в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг для:

• Лечения ВТЭ и профилактики рецидивирующей ВТЭ.

• Гиперчувствительность к апиксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
• Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском обширного кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные, или внутримозговые изменения сосудов.
• Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (терминальная хроническая почечная недостаточность), а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если НФГ назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Беременность

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции.

Применение апиксабана при беременности противопоказано. 

Лактация

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных, апиксабан выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах концентрация апиксабана в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (С_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте апиксабана в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

При необходимости применения апиксабана следует принять решение о прекращении грудного вскармливания.

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Режим дозирования

1. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

По 2,5 мг два раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

2. У пациентов с фибрилляцией предсердий

По 5 мг два раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Терапию следует продолжать длительное время.

3. Лечение ТГВ, ТЭЛА

По 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии (как минимум 3 месяца) должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т. е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т. д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА.

4. Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА

По 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы при профилактике рецидивов ТГВ, ТЭЛА

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Прекращение терапии

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Апиксабан ПСК и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К (АВК)

Перевод пациентов с терапии варфарином или другими АВК на терапию препаратом Апиксабан ПСК следует проводить при значении международного нормализованного отношения (МНО) у пациента ниже 2,0.

При переводе пациентов с терапии препаратом Апиксабан ПСК на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Апиксабан ПСК в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других АВК. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Апиксабан ПСК.

Совместный прием варфарина (или другого АВК) и препарата Апиксабан ПСК следует продолжать до достижения МНО ≥ 2,0. При достижении МНО ≥ 2,0 прием препарата Апиксабан ПСК следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

• не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ, ТЭЛА;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с клиренсом креатинина [КК] 15-29 мг/мин) применимы следующие рекомендации:

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ, ТЭЛА;
• у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.

Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК < 15 мг/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата АПИКСАБАН у таких пациентов противопоказано.

Согласно данным о взрослых пациентах и ограниченным данным о пациентах детского возраста коррекция дозы для детей и подростков с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется. Апиксабан не рекомендуется принимать детям с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Апиксабан ПСК противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.

Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Апиксабан ПСК пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса А или В по классификации Чайлда-Пью), при этом коррекции дозы не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT) в два раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в полтора и более раз выше верхней границы нормы. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Апиксабан ПСК.

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в разделе 4.2, применение при фибрилляции предсердий).

Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в разделе 4.2, применение при фибрилляции предсердий).

При лечении детей используется фиксированная доза апиксабана, зависящая от массы тела (см. подраздел «Дети» раздела 4.2).

Пол

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение

Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Апиксабан ПСК.

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить по крайней мере 5 доз препарата Апиксабан ПСК по 5 мг два раза в сутки (по 2,5 мг два раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы [см. пункт 2 раздела «Режим дозирования») для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Апиксабан ПСК, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг два раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг два раза в сутки, если пациент подходит под категорию для снижения дозы (см. пункт 2 раздела «Режим дозирования»).

Необходимо принять нагрузочную дозу по крайней мере за 2 часа до проведения кардиоверсии. Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Апиксабан ПСК. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Апиксабан ПСК. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивирующей ВТЭ у детей с массой тела от 35 кг

Применение препарата Апиксабан ПСК для лечения детей с массой тела от 35 кг следует начинать по прошествии как минимум 5 дней после начала применения парентеральных антикоагулянтов.

Доза препарата Апиксабан ПСК при лечении детей рассчитывается с учетом массы тела. В таблице 2 представлены рекомендуемые дозы апиксабана для пациентов детского возраста с массой тела ≥ 35 кг.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при лечении ВТЭ и профилактике рецидивирующей ВТЭ у детей с массой тела ≥ 35 кг

Согласно рекомендациям по лечению ВТЭ у пациентов детского возраста продолжительность терапии в целом должна быть персонализирована после тщательной оценки пользы лечения и риска возникновения кровотечения.

Безопасность и эффективность применения препарата Апиксабан ПСК у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг по показаниям, не включающим лечение ВТЭ и профилактику рецидивирующей ВТЭ, не установлены. Данные о применении препарата для лечения новорожденных и по другим показаниям отсутствуют (см. также раздел 5.1). Таким образом, препарат Апиксабан ПСК не рекомендуется применять для лечения детей в возрасте от 28 дней до 18 лет с массой тела от 35 кг по другим показаниям, кроме лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Безопасность и эффективность применения препарата Апиксабан ПСК у детей и подростков младше 18 лет по показанию «профилактика тромбоэмболии» не установлена. Имеющиеся на настоящий момент данные по профилактике тромбоэмболии представлены в разделе 5.1, однако дать рекомендации по дозированию на их основании невозможно.

Способ применения

Препарат Апиксабан ПСК принимают внутрь независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием два раза в сутки в соответствии с исходной схемой лечения.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Апиксабан ПСК можно измельчить и развести в воде, 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Апиксабан ПСК можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ, затем незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Резюме профиля безопасности

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось в объединенном по безопасности анализе. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA и категорией частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Частота нежелательных реакций при применении апиксабана

*не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ)

^† Включает все внутричерепные или внутриспинальные кровотечения (т. е. геморрагический инсульт или кровоизлияние в скорлупу мозга, мозжечок, желудочки мозга или субдуральное пространство)

^‡ Включает анафилактическую реакцию, гиперчувствительность к апиксабану и гиперчувствительность

^⸈ Включает обильное менструальное кровотечение, межменструальное кровотечение и вагинальное кровотечение

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в том числе скрытых) из любого органа или ткани, что, в свою очередь, может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения.

Дети

Безопасность апиксабана изучалась в одном клиническом исследовании фазы I и трех клинических исследованиях фаз II и III, в которых участвовало 970 пациентов. Из них 568 пациентов получили одну или более доз апиксабана за период применения, составивший в среднем 1, 24, 331 и 80 дней соответственно. Пациенты получали дозу апиксабана в зависимости от массы тела в той форме, которая подходила им по возрасту.

Профиль безопасности апиксабана у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет был в основном аналогичен профилю у взрослых и в целом был сопоставимым у детей из разных возрастных групп.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов детского возраста были носовое кровотечение и патологическое вагинальное кровотечение (профиль нежелательных реакций, и их частота с разбивкой по показаниям приводятся в таблице 3 выше).

У пациентов детского возраста носовое кровотечение (очень часто), патологическое вагинальное кровотечение (очень часто), гиперчувствительность и анафилаксия (часто), зуд (часто), артериальная гипотензия (часто), наличие неизмененной крови в кале (часто), повышение активности ACT (часто), алопеция (часто) и кровотечение после процедуры (часто) регистрировались чаще, чем у взрослых пациентов, получавших апиксабан, а категория частоты этих явлений была такой же, как и у пациентов детского возраста в группе стандартного лечения (СЛ), за исключением патологического вагинального кровотечения, которое в группе СЛ было зарегистрировано как частое явление. Во всех случаях, кроме одного, повышение активности печеночных трансаминаз было зарегистрировано у пациентов детского возраста, получавших сопутствующую химиотерапию по поводу основного заболевания (злокачественного новообразования).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 22003 7, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, район Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +996 (312) 21-92-86

Электронная почта: vigilance@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.dlsmi.kg

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@phann.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://pharm.am.

Симптомы

При передозировке возрастает риск кровотечений.

В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сутки в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение

Антидот неизвестен. В случае передозировки апиксабана можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана в дозе 20 мг площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (С_mах не изменялось).

Период полувыведения апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно.

Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг один раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-gp, приводила к повышению среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации (С_mах) - в 1,6 раза.

Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, не требуется.

Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-gp) в дозе 360 мг один раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений С_mах - в 1,3 раза.

Напроксен (является ингибитором P-gp, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и С_mах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно.

Кларитромицин (ингибитор P-gp и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и C_max апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и С_max апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами, содержащими Зверобой продырявленный) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%).

Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при НКФП и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp не рекомендуется, так как при этом эффективность может быть снижена.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств в отношении активности фактора свертывания Ха (FXa).

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг один раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было. Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг один раз в сутки) или с сочетанием клопидогрела (75 мг один раз в сутки) и АСК (162 мг один раз в сутки) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в сутки) во время клинического исследования I фазы не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии. У пациентов с НКФП с ОКС и/или перенесших ЧКВ терапию апиксабаном можно назначать в сочетании с антиагрегантами.

Напроксен (в дозе 500 мг), который является ингибитором P-gp, увеличивает средние значения AUC и С_max апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.

Апиксабан следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая АСК) или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять другие препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

В клиническом исследовании у 12 пациентов детского возраста, получавших апиксабан одновременно с АСК в дозе ≤ 165 мг в сутки, не было зарегистрировано клинически значимых случаев кровотечения.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и С_max апиксабана на 15 и 18% соответственно, по сравнению с режимом монотерапии апиксабаном. Прием апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывал влияния на значения AUC или С_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация [IC₅₀] > 45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC₅₀ > 20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей С_max апиксабана в плазме крови при его клиническом применении.

Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами.

Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-gp. В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или С_mах дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp.

Напроксен

Одновременный однократный прием апиксабана в дозе 10 мг и напроксена (широко применяемого НПВП) в дозе 500 мг не влиял на показатели AUC и С_max напроксена.

Атенолол

Одновременный однократный прием апиксабана в дозе 10 мг и атенолола (широко применяемого β-адреноблокатора) в дозе 100 мг не изменял фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля снижает выраженность действия апиксабана.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста не проводились. Вышеуказанные данные были получены при изучении взаимодействия у взрослых пациентов, в случае пациентов детского возраста следует принимать во внимание информацию из раздела 4.4.

Несовместимость

Не применимо.

Риск кровотечений

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациентов, получающих апиксабан, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений, апиксабан рекомендуется применять с осторожностью. Применение апиксабана следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Ха-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстрен ном оперативном вмешательстве.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами повышает риск кровотечения.

Терапию у пациентов, одновременно получающих НПВП, включая АСК, необходимо проводить с осторожностью.

После операции не рекомендуется применять одновременно с апиксабаном другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими антиагрегантной терапии одним или двумя препаратами, необходимо провести тщательную оценку соотношения потенциальных пользы и риска до начала одновременной терапии с апиксабаном.

В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана, и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца, с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение апиксабана для этой группы пациентов не рекомендуется.

Хирургические и инвазивные процедуры

Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легкое контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При НКФП обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение апиксабана следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе 4.2).

Временное прекращение терапии

Прекращение применения антикоагулянтов, включая апиксабан, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и, если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии апиксабаном, ее следует возобновить как можно скорее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на апиксабан в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Взрослые пациенты

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует при менять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мг/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.

Пациенты детского возраста

Применение апиксабана у пациентов детского возраста с тяжелым нарушением функции почек не изучалось, следовательно, таким пациентам не следует принимать апиксабан.

Лица пожилого возраста

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение апиксабана и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (< 60 кг) риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Апиксабан не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 х верхней границы нормы (ВГН) или общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции апиксабан следует применять с осторожностью.

Перед началом применения апиксабана необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 и ингибиторами P-gp

Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в два раза или больше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и препаратами Зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp:

• с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при НКФП, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и ТЭЛА апиксабан не следует применять, так как эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время [ПВ], МНО и активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) соответствовало ожидаемому.

Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих апиксабан

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы апиксабана. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях.

Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т. е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть по сути, «не содержит натрия».

Апиксабан не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 10 таблеток в блистеры из Ал-ПВХ/ПВДХ.

По 1, 2, 3, 6, или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

На картонную пачку наносится этикетка контроля первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

2 года.

Измельченные таблетки

Измельченные таблетки препарата Апиксабан ПСК стабильны в воде, 5% растворе декстрозы (глюкозы), яблочном соке и яблочном пюре в течение 4 часов.