Амиодарон (Amiodarone)

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: амиодарона гидрохлорид - 200,0 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 - 61,6 мг; крахмал картофельный - 20,0 мг; повидон К-17 - 8,6 мг; кроскармеллоза натрия - 6,0 мг; магния стеарат - 3,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,8 мг.

Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до светло-коричневого цвета с фаской и риской.

Антиаритмический препарат III класса (ингибитор реполяризации). Обладает также антиангинальным, коронарорасширяющим, альфа- и бета-адреноблокирующим действием.

Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы миокарда; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов; увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, атриовентрикулярного (AV) узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, добавочных путей проведения возбуждения.

Блокируя «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмиков I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток си­нусового узла, вызывая брадикардию и снижение атриовентрикулярной (AV) проводимости.

Антиангинальное действие обусловлено коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде. Оказывает тормозящее влия­ние на альфа- и бета-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, сопротивление коронарных сосудов; увеличивает коронарный кровоток; урежает частоту сердечных сокращений; повышает энергетические резервы миокарда (за счет увеличения содержания креатин сульфата, аденозина и гликогена).

По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Содержание йода составляет около 37 % его молекулярного веса. Влияет на обмен тиреоидных гормонов, ингибирует переход Т4 в Т3 (блокада тироксин-5-дейоддиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард (дефицит Т3 может привести к его гиперпродукции и тиреотокси­козу).

Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) - от 2-3 дней до 2-3 мес., длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме крови на протяжении 9 мес. после прекращения его приема).

Абсорбция медленная и вариабельная - 30-50 %, биодоступность - 30-50 %. Максималь­ная концентрация в плазме крови (С_mах) отмечается через 4-7 ч.

Диапазон терапевтической плазменной концентрации - 1-2,5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Объем распределения - 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Обладает высокой жирорастворимостью, в высоких концентрациях находится в жировой ткани и органах с хорошим крово­снабжением (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме - соответственно, в 300, 200, 50 и 34 раза). Особенности фармакокинетики амиодарона обу­словливают необходимость применения препарата в высоких нагрузочных дозах. Прони­кает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плаценту (10-50 %), секретируется с груд­ным молоком (25 % дозы, полученной матерью). Связь с белками плазмы крови около 95 % (62 % - с альбумином, 33,5 % - с бета-липопротеинами).

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно также путем дейодирования (при дозе 300 мг выделяется примерно 9 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80 % концен­траций амиодарона. Амиодарон является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени. Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по периоду по­лувыведения (Т_1/2) противоречивы.

Выведение амиодарона после приема внутрь осуществляется в 2 фазы: начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T_1/2- 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, т.к., возможно, необходим, по крайней мере, 1 мес. для стабилизации новой плазменной концентрации, в то время как полное выведение может продлиться более 4 месяцев). Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препа­рата (достижение равновесного состояния) наступает спустя от одного до нескольких ме­сяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Выводится с желчью (85­-95 %), почками выводится менее 1 % принятой внутрь дозы (поэтому при нарушенной функции почек нет необходимости в изменении дозировки). Амиодарон и его метаболиты не подвергаются гемодиализу.

Применять только по назначению врача.

Таблетки принимают внутрь целиком во время или после приема пищи, запивая достаточ­ным количеством жидкости.

Режим дозирования устанавливается индивидуально и корректируется врачом.

Насыщающая доза

В стационаре: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600-800 мг (до максимальной 1200 мг) в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 5-8 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 до 800 мг в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза

При поддерживающем лечении применяется наименьшая эффективная доза в зависимости от индивидуальной реакции пациента и обычно составляет от 100-400 мг/сут. (½-2 таб.) в 1-2 приема. Вследствие длительного периода полувыведения препарат можно принимать через день или делать перерыв в приеме препарата 2 дня в неделю.

Средняя терапевтическая разовая доза - 200 мг.

Средняя терапевтическая суточная доза - 400 мг.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Профилактика рецидивов:

- угрожающих жизни желудочковых аритмий (в т.ч. желудочковая тахикардия, фибрилля­ция желудочков).

- наджелудочковых пароксизмальных тахикардий (в т.ч. при органических заболеваниях сердца, а также при неэффективности или невозможности др. антиаритмической терапии, связанные с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром): мерцательной арит­мии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.

Профилактика внезапной смерти вследствие аритмии у пациентов из группы высокого риска: пациенты после недавно перенесенного инфаркта миокарда с количеством желудоч­ковых экстрасистол более 10 в ч, клинические проявления хронической сердечной недоста­точности и фракцией выброса левого желудочка менее 40 %.

- гиперчувствительность к йоду, к амиодарону или к любому из вспомогательных ве­ществ, перечисленных в разделе «Состав»;

- синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия и синоатриальная бло­када (при отсутствии кардиостимулятора);

- атриовентрикулярная блокада II - III степени, двух-, трехпучковые блокады (при от­сутствии кардиостимулятора);

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- гипомагниемия;

- нарушение функции щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз);

- беременность и период лактации (грудное вскармливание);

- гипокалиемия;

- интерстициальные болезни легких;

- прием ингибиторов моноаминооксидазы (МАО);

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- одновременный прием с препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызы­вать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»:

- антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол;

- другие (не антиаритмические) средства, такие как, бепридил; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиори­дазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; макролидные антибиотики (в частности эритромицин при внутривенном введении, спирамицин); азолы; противо­малярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, хронической сердечной недостаточностью (III и IV класса по классификации хронической сердечной недостаточности New York Heart Assotiation (NYHA), AV блокадой I степени и пожилого возраста (высокий риск развития выра­женной брадикардии).

Противопоказан к применению в период беременности.

Амиодарон выделяется с грудным молоком в значительных количествах, поэтому препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Частота побочных эффектов была определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить не­возможно).

Нарушения со стороны сердца:

Часто

- Умеренная брадикардия, выраженность которой зависит от дозы препарата.

- Снижение артериального давления (обычно умеренное или преходящее).

Нечасто

- Нарушения проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада раз­личных степеней).

- Проаритмогенное действие (имеются сообщения о возникновении новых аритмий, или усугублении существующих, в некоторых случаях - с последующей остановкой сердца).

- Выраженная брадикардия или, в исключительных случаях, остановка синусового узла, ко­торые отмечались у некоторых пациентов (пациенты с дисфункцией синусового узла и па­циенты пожилого возраста).

Частота не известна

- Прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном примене­нии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень редко

- Тромбоцитопения.

- Гемолитическая анемия.

- Апластическая анемия.

Частота неизвестна

- Нейтропения.

- Агранулоцитоз.

Нарушения со стороны метаболизма и питания:

Очень часто

- Тошнота, рвота, притупление или потеря вкусовых ощущений, металлический привкус во рту, ощущение тяжести в эпигастрии особенно в начале лечения, проходящие после умень­шения дозы.

- Повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (1,5-3 кратное превышение нормальных значений) и снижающееся при уменьшении дозы или даже спонтанно.

Часто

- Острое поражение печени с повышением «печеночных» трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда фатальной (см. раздел «Особые ука­зания»).

Очень редко

- Хронические заболевания печени (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), иногда фаталь­ные.

Частота неизвестна

- Панкреатит/острый панкреатит.

- Сухость слизистой оболочки полости рта.

- Запор.

- Снижение аппетита.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто

- Интерстициальный или альвеолярный пневмонит и облитерирующий бронхиолит с пнев­монией (иногда заканчивающийся летальным исходом), плеврит.

- Выраженная одышка или сухой кашель, как сопровождающиеся, так и не сопровождаю­щиеся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, снижением массы тела, повышением температуры тела).

Очень редко

- Бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.

- Острый респираторный дистресс-синдром, иногда с летальным исходом и иногда непосредственно после хирургических вмешательств (предполагается возможность взаимодей­ствия с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особые указания»).

Частота не известна

- Легочное кровотечение.

Нарушение со стороны органа зрения:

Очень часто

- Микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липидов, включая липо­фусцин, исчезающие после отмены препарата.

- Перерождение роговицы.

- Скотома.

Очень редко

- Неврит зрительного нерва/зрительная нейропатия.

Частота неизвестна

- Паросмия.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Часто

- Гипотиреоз с его классическими проявлениями: увеличением массы тела, зябкостью, апа­тией, сниженной активностью, сонливостью, чрезмерной по сравнению с ожидаемым дей­ствием амиодарона брадикардией.

- Гипертиреоз.

Очень редко

- Сидром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто

- Фоточувствительность.

Часто

- Cероватая или голубоватая пигментация кожи (в случае продолжительного применения препарата в высоких суточных дозах).

Очень редко

- Случаи эритемы (в ходе лучевой терапии), кожная сыпь, обычно малоспецифичная, крапивница, отдельные случаи эксфолиативного дерматита (связь с препаратом не установ­лена).

- Алопеция.

Частота не известна

- Ангионевротический отек.

- Мультиформная эритема.

- Экзема.

- Тяжелые кожные реакции, иногда фатальные, включая токсический эпидермальный некролиз / синдром Стивена-Джонсона.

- Буллезный дерматит.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто

- Тремор или другие экстрапирамидные симптомы.

- Нарушения сна, в том числе, кошмарные сновидения.

Редко

- Сенсомоторные, моторные и смешанные периферические нейропатии и/или миопатия, обычно обратимые после отмены препарата.

Очень редко

- Мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Частота неизвестна

- Паркинсонизм.

- Спутанность сознания / делирий.

- Галлюцинации.

Аллергические реакции:

Частота неизвестна

- Анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

- Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Прочие:

Очень редко

- Васкулит, эпидидимит, несколько случаев импотенции (связь с препаратом не установ­лена), боли в поясничном и крестцовом отделе позвоночника, перерождение желтого тела.

Частота неизвестна

- Снижение либидо.

В случае появления токсичности в виде проаритмогенного эффекта препарат отменяют.

Симптомы: усугубление течения хронической сердечной недостаточности, снижение артериального давления, синусовая брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, остановка сердца, приступы желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардии типа «пи­руэт», нарушения функции печени.

Лечение: промывание желудка и прием активированного угля, в случае если препарат при­нят недавно. В остальных случаях проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет, гемодиализ не эффективен, амиодарон и его метаболиты не удаляются при диализе. При развитии брадикардии возможно назначение атропина, β₁-адреностимуляторов, в тяжелых случаях - постановка искусственного водителя ритма (или кардиостимуля­тора). При тахикардии типа «пируэт» - внутривенное введение солей магния, постановка искусственного водителя ритма (или кардиостимулятора).

Противопоказанные комбинации:

Одновременный прием с препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»:

- антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол;

- другие (не антиаритмические) средства, такие как, бепридил; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; макролидные антибиотики (в частности эритромицин при внутривенном введении, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хло­рохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны.

Нерекомендуемые комбинации:

- с бета-адреноблокаторами, некоторыми блокаторами «медленных» кальциевых ка­налов (верапамил, дилтиазем), т.к., могут развиться нарушения автоматизма (брадикардия) и проводимости;

- со слабительными средствами, которые могут вызвать гипокалиемию, т.к. увеличи­вается риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Комбинации, при которых следует проявить осторожность:

- с препаратами, вызывающими гипокалиемию (диуретики, системные глюкокорти­костероиды, тетракозактид, амфотерицин В (внутривенно), т.к. возможно развитие желу­дочковой тахикардии типа «пируэт»;

- с антикоагулянтами для приема внутрь, т.к. увеличивается риск развития кровотече­ний (необходимо контролировать МНО (международное нормализованное отношение) и корректировать дозу антикоагулянтов);

- с сердечными гликозидами, т.к. могут наблюдаться нарушения автоматизма (прояв­ляются брадикардией) и нарушения атриовентрикулярной проводимости. Кроме того, воз­можно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови, за счет снижения его клиренса (необходимо контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови, ЭКГ (электрокар­диограмма) - контроль);

- прокаинамид - риск развития побочных эффектов прокаинамида (амиодарон повышает плазменную концентрацию прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида);

- эсмолол - нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компен­саторных реакций симпатической нервной системы). Требуется клинический и электрокар­диографический (ЭКГ) контроль.

- фенитоин, фосфенитоин - риск развития неврологических нарушений (амиодарон повы­шает концентрацию фенитоина за счет ингибирования изофермента CYP2C9);

- флекаинид - амиодарон повышает его концентрацию (за счет ингибирования изофермента CYP2D6);

- лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP3A4 (цикло­спорин, фентанил, лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэр­готамин, эрготамин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин) - амиодарон по­вышает их концентрацию (риск развития их токсичности и/или усиление фармакодинами­ческих эффектов);

- орлистат - снижает концентрацию амиодарона и его активного метаболита в плазме крови;

- клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмин, неостигмин);

- пилокарпин - риск развития выраженной брадикардии (кумулятивный эффект);

- циметидин, грейпфрутовый сок - замедляют метаболизм амиодарона и повышают его плазменную концентрацию;

- лекарственные средства для ингаляционного наркоза - риск развития брадикардии (рези­стентной к введению атропина), снижения артериального давления, нарушения проводимо­сти, снижения сердечного выброса, острого дыхательного дистресс-синдрома, в т.ч. фаталь­ного, развитие которого связывают с высокими концентрациями кислорода;

- радиоактивный йод – амиодарон (содержит в своём составе йод) может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследова­ния щитовидной железы;

- рифампицин и препараты зверобоя продырявленного (мощные индукторы изофермента СYР3А4) - снижают концентрацию амиодарона в плазме;

- ингибиторы ВИЧ-протеазы (ингибиторы изофермента СYР3А4) - могут повышать плаз­менные концентрации амиодарона;

- клопидогрел - возможно снижение его плазменной концентрации;

- декстрометорфан (субстрат изоферментов СYР3А4 и CYP2D6) - возможно повышение его концентрации (амиодарон ингибирует изофермент CYP2D6).

Перед началом приема амиодарона рекомендуется провести исследование ЭКГ и определе­ние уровня калия в крови. Гипокалиемия должна быть откорректирована до начала приме­нения амиодарона. В связи с тем, что амиодарон может вызывать гипотиреоз и гипертиреоз, перед приемом препарата следует провести клиническое и лабораторное (ТТГ) обследова­ние щитовидной железы.

Пациентов следует предупредить о том, чтобы они во время лечения избегали воздействия прямых солнечных лучей или принимали защитные меры (например, применение солнце­защитного крема, ношение соответствующей одежды).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы препарата, поэтому следует приме­нять минимальные эффективные поддерживающие дозы амиодарона, чтобы минимизиро­вать возможность их возникновения.

У пациентов длительно получающих лечение по поводу нарушений ритма сердца сообща­лось о случаях повышения частоты фибрилляции желудочков и/или увеличения порога сра­батывания кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора, что может сни­жать их эффективность.

Поэтому перед началом и во время лечения препаратом амиодарон следует регулярно про­верять правильность их функционирования.

Во время лечения необходимо каждые 3 месяца контролировать ЭКГ (ширина комплекса QRS и длительность интервала QT), при этом необходимо учитывать, что у пожилых паци­ентов отмечается более выраженная брадикардия.

При применении амиодарона возможны изменения ЭКГ: удлинение интервала QT с воз­можным появлением зубца U. При появлении атриовентрикулярной блокады II и III сте­пени, синоатриальной блокады, а также блокады ножек пучка Гисса лечение амиодароном следует немедленно прекратить.

В период лечения амиодароном необходимо регулярно проводить контроль активности трансаминаз (при повышении уровня трансаминаз в 3 раза или в 2 раза, в случае исходно повышенной их активности, дозу амиодарона уменьшают вплоть до полного прекращения терапии) и других показателей функции печени.

Препарат содержит йод, поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопле­ния радиоактивного йода в щитовидной железе. Поэтому перед началом лечения, во время его проведения и на протяжении нескольких месяцев после окончания лечения необходимо проводить исследования функции щитовидной железы.

Во время лечения амиодароном и в течение нескольких месяцев после его прекращения следует регулярно оценивать функцию щитовидной железы (уровень содержания гормо­нов). При выявлении гипертиреоза амиодарон должен быть отменен.

Прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель могут быть признаками поражения легких. Вне зависимости от наличия или отсутствия во время лечения амиодароном легоч­ной симптоматики рекомендуется каждые 6 месяцев проводить рентгенологическое иссле­дование грудной клетки и легочные функциональные пробы.

Перед проведением хирургических вмешательств, а также оксигенотерапии необходимо предупредить врача о применении амиодарона, поскольку отмечались редкие случаи раз­вития острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых в послеоперационном пери­оде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата во время проведения об­щей анестезии, возможен риск развития брадикардии, выраженного снижения артериаль­ного давления, нарушения проводимости и уменьшения ударного объема сердца.

В процессе лечения следует проводить офтальмологическое исследование (выявление зна­чительных отложений на роговице и нарушение зрения требуют отмены амиодарона).

При отмене препарата возможны рецидивы нарушений ритма.

После отмены фармакодинамический эффект сохраняется в течение 10-30 дней.

В период лечения амиодароном следует воздерживаться от вождения автотранспорта и за­нятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концен­трации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2 или 3 контурные ячейковые е упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.