Алзепил® (Alzepil®)

На 1 таблетку:
Действующее вещество: донепезила гидрохлорид 5,00/10,00 мг, в форме донепезила гидрохлорида моногидрата 5,21/10,42 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 96,00/192,00 мг, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC В1) 24,00/48,00 мг, магния стеарат 1,00/2,00 мг, пленочная оболочка Опадрай Y-1-7000 белый (гипромеллоза 1,875 мг (62,50 %)/3,750 мг (62,50 %), титана диоксид 0,9375 мг (31,25%)/ 1,875 мг (31,25 %), макрогол 400 0,1875 мг (6,25 %)/0,375 мг (6,25 %)) 3,00/6,00 мг.

Таблетки 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрыты пленочной оболочкой, с гравировкой “Е 381” на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

Таблетки 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрыты пленочной оболочкой, с гравировкой “Е 382” на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

Донепезил — селективный, обратимый ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ) которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в основном вне центральной нервной системы (ЦНС).
После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии степень подавления активности АХЭ, измеренная в мембранах эритроцитов после приема препарата, составляла 63,6 и 77,3% соответственно.
Способность донепезила ингибировать активность АХЭ эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Способность донепезила изменять течение сопутствующих невропатологических изменений не исследована.

Всасывание

Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%.

Максимальная концентрация (Сmах) донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3-4 ч. Концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (Т _1/2) составляет примерно 70 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния, которое обычно достигается в течение 2-3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила. В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объем распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.

Распределение

Донезепил примерно на 95% связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (около 75% и альфаркислым гликопротеином. О связи с белками плазмы активного метаболита - 6-0-десметилдонепезила неизвестно. Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение
Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится так же, как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения М1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), МП и М 12 (продукты глюкуронирования Ml и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с
Т _1/2 около 70 ч. Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Внутрь, перед сном, независимо от времени приема пищи.

Начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза - 10 мг раз в сутки. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Длительность терапии определяется врачом.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, а также нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила, поэтому этой категории пациентов донепезил можно применять по основной схеме.
Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Гиперчувствительность к действующему веществу, производным пиперидина и любому из компанентов препарата.
Детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных)

Ингибиторы холинэстеразы следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия), при проведении анестезии, а также пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)), хотя при применении препарата донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения. С осторожностью следует назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т. ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.

Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Препарат следует назначать беременным женщинам только в том случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, мышечные судороги, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

В зависимости от частоты нежелательные реакции, наблюдавшиеся более чем у 1 пациента и представленные по системно-органным классам, определяются следующим образом:
очень часто (> 1/10),часто (≥1/100 - ≤ l/10), нечасто (≥1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 < l/1 000), очень редко (< 1/10000) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

* При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз(см.раздел Особые указания).

** В сообщенных случаях галлюцинаций, возбуждения и агрессивного поведения, ненормальные сновидения и кошмары эти проявления прекратились после снижения дозы или отмены препарата.

*** При нарушении функции печени невыясненной этиологии следует рассмотреть возможность отмены препарата Алзепил®.

**** Поступали сообщения о рабдомиолизе, который развивался независимо от злокачественного нейролептического синдрома, в тесной временной связи либо с началом приема донепезила, либо с повышением дозы.

Сообщение о побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых нежелательных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти.

Лечение
Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в т. ч. медленное внутривенное введение атропина:
начальная доза от 1,0 до 2,0 мг внутривенно, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта Мониторинг жизненно важных функций.
Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Донепезил и/или продукты его метаболизма не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина. Одновременный прием дигоксина или циметидина, не влияет на метаболизм донепезила.
У пациентоа с болезнью Паркинсона,получавших терапию комбинацией леводопа+(карбидопа),применение допезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств ви плазме крови.
Исследования in vitro показали, что в метаболизме донепезила применяют участие изоферменты цитохрома Р450 - 3А4 и в меньшей степени - 2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и 2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин могут ингибировать метаболизм донепезила.

У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Поскольку степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, применять подобные средства в сочетании с донепезилом следует с осторожностью.

Донепезил оказывает влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца.

Несмотря на существующий клинический опыт применения донепезила, врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Донепезила гидрохлорид или его метаболиты не подавляют метаболизм теофииина, варфарина, тиоридазина, рисперидона, сертратина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертрсиина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.
У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого- либо влияния на двигательную активность.
Ингибиторы изофермента системы цитохрома Р450 ЗА4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетин) или ингибиторы СYРЗА4 и CYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента СYРЗА4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов СYРЗА4 и CYP2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.
Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропин, дифенгидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и β-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений артериального давления (АД) и ЧСС.

Донепезил оказывает влияние на психофизические способности. Деменция альцгеймеровского типа сама может влиять на способность управлять автомобилем и на работу с техникой. Кроме этого, препарат может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы). Способность пациента к вождению автомобиля должна оцениваться врачом.

2 или 4 блистера упакованы вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не использовать препарат после истечения срока годности.