Доцетаксел (Docetaxel)

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:

1. Показания к применению

Препарат Доцетаксел применяется у взрослых для лечения следующих видов рака:

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

• операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

• Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином, терапия 1 -ой линии);
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии);
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел в монотерапии);
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Доцетаксел в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Доцетаксел в монотерапии).
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический не мелкоклеточный рак легкого (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином, препарат Доцетаксел в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (препарат Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
• Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы (препарат Доцетаксел в комбинации с антиандрогенной терапией (ААТ) с преднизоном или преднизолоном или без преднизона или преднизолона).

Рак желудка (аденокарцинома)

• Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

• Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

РМЖ

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным РМЖ с опухолевой экспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы доцетаксела:

Химиотерапия по схеме АС ТН

- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

- ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м²,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м² и трастузумаб 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

Через 3 недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно­распространенным РМЖ рекомендуются указанные ниже дозы доцетаксела:

- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

- Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м². Для комбинации доцетаксел плюс трастузумаб рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе применения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м² внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него введение цисплатина 75 мг/м² в течение 30-60 минут или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 минут.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для 2-ой линии терапии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м² каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 1 раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 1 раз в три недели в течение 6 курсов. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 10 мг внутрь ежедневно.

Рак желудка (аденокарцинома)

Для лечения пациентов с аденокарциномой желудка рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м² в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и адекватную гидратацию при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. раздел «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая адекватная гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или с целью сохранения органа) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие принципы

Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл, В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая доцетаксел, для лечения РМЖ

- Адъювантная терапия РМЖ

Пациенткам с РМЖ, получающим адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

- Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС Т

При операбельном и местно-распространенном РМЖ после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м².

- Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.

В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести, дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с доцетакселом см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем развитии токсичности или развитии любой токсичности 4 степени тяжести введение доцетаксела должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая доцетаксел, или немелкоклеточном раке легкого

- Доцетаксел в комбинации с Цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином) или до 75/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с нистатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу доцетаксела с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу доцетаксела рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у лиц пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. с инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела при монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) >1,5 их верхних границ нормы (ВГН) или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м². У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН).

У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

При применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печени следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. ниже раздел 4).

Пациенты с почечной недостаточностью

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей на данный момент не установлены. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: РМЖ, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением мало дифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Способ применения

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения развития реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим доцетаксел (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения доцетаксела.

У пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы, независимо от одновременного использования преднизона или преднизолона, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологической токсичности рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Доцетаксел вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена ниже в разделе 7. Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. ниже в разделе 7.

3. Противопоказания

- Гиперчувствительность к доцетакселу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 общей характеристики лекарственного препарата.

- Исходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл.

- Выраженные нарушения функции печени.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет.

При применении доцетаксела в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью

- При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. ниже раздел 5).

- При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. ниже раздел 5).

Особые указания

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение количества нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов ≥1500/мкл,

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (химиотерапевтической схемы TCF), фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. При применении схемы TCF необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих химиотерапию по схеме TCF.

У пациентов, получающих первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. При адъювантной химиотерапии РМЖ по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассмотреть вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендуется соблюдение осторожности у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего периода лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности (см. раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата).

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления развития реакций гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение самых первых минут инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Есть сообщения о развитии тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальных анафилактических реакций у пациентов. Развитие реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение доцетакселом.

У пациентов с реакцией гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе, возможно развитие потенциально летальной реакции гиперчувствительности при введении доцетаксела.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата). При применении доцетаксела сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациенты должны быть информированы о симптомах и признаках этих серьезных кожных реакций и находиться под наблюдением врача. В случае развития серьезных кожных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении.

В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Вторые первичные злокачественные новообразования

При применении комбинации доцетаксела с другими химиотерапевтическими препаратами, ассоциированными с развитием вторых первичных злокачественных новообразований, возможно развитие вторых первичных злокачественных новообразований (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому и рак почки). Требуется мониторинг пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований, которые могут возникнуть через несколько месяцев или лет после применения доцетаксел-содержащей терапии.

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать функции сердца, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. инструкцию по применению трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) (см. раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата).

Рекомендуется оценка исходных (до начала лечения) показателей функции сердца.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата).

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития нежелательных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий в эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было. Из 545 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели в терапии гормоно-чувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE), 296 пациентов (из 545) были в возрасте 65 лет и старше, а 48 пациентов были в возрасте 75 лет или старше. Сообщения о нежелательных реакциях с повышенной частотой (по меньшей мере на 10%) среди пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами отсутствуют. В небольшой подгруппе пациентов в возрасте 75 лет и старше наблюдалась тенденция к более частым нежелательным реакциям по сравнению с более молодыми пациентами. Сообщается о повышенной частоте возникновения (по меньшей мере на 10%) нейтропении, анемии, диареи, одышки и инфекций верхних дыхательных путей у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Оценка причинно-следственной связи данных нежелательных реакций с лечением не проводилась. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и следует порекомендовать до начала лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы доцетаксела.

Неоадъювантная химиотерапия РМЖ

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция. Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижения полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для пациентов, достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует, в любой момент необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. У пациенток с РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли при применении доцетаксела. Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли (т.е. с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемной опухолью) должны находиться под тщательным наблюдением для соответствующего контроля этого синдрома. До начала лечения рекомендуется скорректировать дегидратацию и провести лечение, направленное на снижение повышенного уровня мочевой кислоты.

Содержание этанола

В препарате Доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (то есть 395 мг спирта этилового безводного в 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией). Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных препаратов.

5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Вещества, индуцирующие или ингибирующие изоферменты цитохрома CYP3A или метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP3A

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия (см. выше раздел 4).

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к значительному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует назначать с осторожностью (см. выше раздел 4); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и возможность коррекции дозы доцетаксела.

Преднизолон

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, Салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Доксорубицин и циклофосфамид

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Карбоплатин

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

6. Передозировка

Симптомы

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке препарата доцетаксел. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение

В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости проводится симптоматическая терапия.

7. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Меры предосторожности при приготовлении и введении препарата

Концентрат для приготовления раствора для инфузий доцетаксел, 20 мг/мл, и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

При проведении одной внутривенной инфузии НЕЛЬЗЯ использовать доцетаксел, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/0,5 мл), в форме выпуска в двух флаконах (концентрат и растворитель) вместе с формами выпуска доцетаксела концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/мл) в одном флаконе.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Концентрат для приготовления раствора для инфузий доцетаксел в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы с препаратом хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 минут выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С). Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора доцетаксела, 20 мг/мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (не выше 25 °С) и обычных условиях освещенности.

Меры по предосторожности при обращении с лекарственным препаратом

Препарат Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат или инфузионный раствор доцетаксела попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора доцетаксела на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.