Дименгидринат (Dimenhydrinate)

Дименгидринат — хлортеофиллиновая соль дифенгидрамина, состоящая из 55 % дифенгидрамина и 45 % 8-хлортеофиллина. Активным веществом дименгидрината является дифенгидрамин, который оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему (хорошо проникает сквозь гематоэнцефалический барьер), а также антихолинергическое, противорвотное, антигистаминное (блокатор Н1-гистаминовых рецепторов) и местное обезболивающее действие (блокирует ток ионов натрия) [1,2]. Основной механизм действия дименгидрината заключается в подавлении синтеза ацетилхолина [2]. Механизм действия дименгидрината, оказывающего противорвотное, противоукачивающее и противоголовокружительное действие, точно неизвестен, но, возможно, связан с его центральным антихолинергическим действием. Предполагается, что антихолинергическое действие дименгидрината вызывает подавление вестибулярной стимуляции (в малых дозах действует на отолиты, а в больших — на полукружные каналы), которая возникает при укачивании или головокружении. Дименгидринат угнетает стимуляцию лабиринта в течение 3 часов после применения; торможение происходит из-за антимускаринового действия дименгидрината [1,2]. Оказывает также анорексигенное и седативное действие [1].

Всасывание. После ректального введения дименгидринат хорошо всасывается и диссоциирует с высвобождением дифенгидрамина; действие проявляется через 15–30 минут и сохраняется в течение 3–6 часов. Максимальная концентрация дифенгидрамина в плазме крови составляет 112,2 нг/л, время её достижения — 5,3 ч [1]. При приёме внутрь дименгидринат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; противорвотное действие наступает через 15–30 минут после приёма и продолжается в течение 3–6 часов [2].

Распределение. Дименгидринат, как и дифенгидрамин, широко распределяется в тканях организма и проникает через плаценту; небольшое количество проникает в грудное молоко. Объём распределения составляет 3–4 л/кг, связывание с белками — 70–85 % для дименгидрината и 98–99 % для дифенгидрамина [1]. Около 78 % препарата связывается с белками плазмы; хорошо проникает сквозь плацентарный и гематоэнцефалический барьеры, выделяется с молоком [2].

Биотрансформация. Дифенгидрамин метаболизируется в печени преимущественно путём последовательного N-деметилирования третичного амина и выводится с мочой; известны 3 метаболита: дифенилметоксиэтиламин, дифенилметоксиуксусная кислота и дифенилметокси-N-метиламин [1]. Подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, в основном через ферментативную систему CYP2D6 [2].

Элиминация. Дифенгидрамин выводится в основном почками, преимущественно в виде дезаминированных метаболитов; основным метаболитом (40–60 %) является дифенилметоксиуксусная кислота; период полувыведения T1/2 равняется 6–8 ч; малые количества выводятся с грудным молоком [1]. Период полувыведения дименгидрината составляет около 3,5 ч; выводится с мочой в виде метаболита и в неизменённом виде [2].

• Профилактика и симптоматическое лечение тошноты, рвоты и/или головокружения различного генеза, в том числе при болезнях движения (укачивании) — кинетозах (морская, автомобильная, воздушная болезни) (Суппозитории ректальные [1])
• Профилактика и симптоматическое лечение тошноты, рвоты и/или головокружения при лучевой болезни (Суппозитории ректальные [1])
• Профилактика и симптоматическое лечение тошноты, рвоты и/или головокружения при послеоперационном восстановлении (Суппозитории ректальные [1])
• Профилактика и симптоматическое лечение тошноты, рвоты и/или головокружения при приёме различных лекарственных препаратов (не подходит для монотерапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией) (Суппозитории ректальные [1])
• Профилактика и симптоматическое лечение тошноты, рвоты и/или головокружения при вестибулярных и лабиринтных нарушениях, болезни Меньера (Суппозитории ректальные [1])
• Болезнь движения (морская болезнь, автомобильная болезнь, воздушная болезнь) (Таблетки [2])
• Профилактика и лечение симптомов вестибулярных и лабиринтных нарушений (головокружение, тошнота, рвота), за исключением симптомов, вызванных противоопухолевой терапией (Таблетки [2])
• Болезнь Меньера (Таблетки [2])

• Гиперчувствительность к дименгидринату, в том числе к его компонентам (дифенгидрамину или 8-хлортеофиллину) [1]
• Гиперчувствительность к антигистаминным препаратам [2]
• Острый приступ бронхоспазма (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких) [1]; острые приступы бронхиальной астмы [2]
• Гиперплазия предстательной железы
• Закрытоугольная глаукома
• Феохромоцитома
• Порфирия
• Судорожный синдром (эпилепсия, эклампсия)
• Во время и в течение 2 недель после терапии ингибитором моноаминоксидазы (МАО) [1]
• Детский возраст до 2 лет (суппозитории ректальные) [1]; детский возраст до 3 лет (таблетки) [2]
• Беременность (I и III триместр) [1,2]
• Период грудного вскармливания [2]

• Печёночная и/или почечная недостаточность (риск кумуляции) [1]; тяжёлое нарушение функции печени/почек (риск аккумуляции) [2]
• Медленный метаболизм по изоферменту CYP2D6 (риск кумуляции) [1]
• Заболевания щитовидной железы (дисфункция щитовидной железы) [1]
• Нарушения сердечного ритма и другие сердечно-сосудистые заболевания, включая артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, аритмию, брадикардию [1,2]
• Врождённое удлинение интервала QT или другие клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения [2]
• Хронические заболевания органов дыхания, бронхиальная астма в анамнезе [1,2]
• Пилородуоденальная обструкция/непроходимость (включая стенозирующую пептическую язву), стеноз привратника [1,2]
• Обструкция мочевыводящих путей [1]
• Пожилой возраст — более высокая склонность к развитию ортостатической гипотензии, ожирению и седации, хроническим запорам (риск развития паралитической кишечной непроходимости) или потенциальной гипертрофии предстательной железы [1,2]
• Болезнь Паркинсона (особенно у пожилых людей) [1,2]

Беременность. Отсутствуют данные о применении дименгидрината у беременных женщин, так как соответствующие исследования не проводились [1,2]. Не рекомендуется применять дименгидринат во время беременности, если только его потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Применение дименгидрината в I триместре беременности противопоказано; также он противопоказан в III триместре беременности, так как может стимулировать преждевременные сокращения матки [1,2].

Лактация. Дименгидринат выделяется с грудным молоком и может уменьшать его секрецию. Из-за возможности возникновения побочных реакций у грудных детей рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время применения препарата [1]; приём препарата противопоказан в период грудного вскармливания [2].

Исследования влияния дименгидрината на репродуктивную функцию крыс и кроликов с использованием доз, в 20 и 25 раз соответственно превышающих дозу у человека (мг/кг), не выявили признаков вредного влияния на плод или нарушения фертильности [1]. Данные о влиянии дименгидрината на фертильность у человека отсутствуют [2].

Суппозитории ректальные (взрослые): ректально, не разрезать. По 50–100 мг 3–4 раза в сутки (каждые 6–8 часов). Максимальная суточная доза — 400 мг. Препарат не предназначен для длительного применения, кроме исключительных случаев [1].

Суппозитории ректальные (дети): препарат противопоказан детям в возрасте до 2 лет. Дети с 2 до 6 лет — 25 мг однократно (повторное введение только по назначению врача в исключительных случаях); дети с 6 до 8 лет — 25 мг 2–3 раза в сутки (каждые 8–12 часов); дети с 8 до 12 лет — 25–50 мг 2–3 раза в сутки (каждые 8–12 часов); дети старше 12 лет — 50 мг 2–3 раза в сутки (каждые 8–12 часов) [1].

Суппозитории ректальные (лица пожилого возраста): пожилые люди могут быть более чувствительны к нежелательным реакциям дименгидрината [1].

Таблетки (взрослые): внутрь, после приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Для профилактики кинетозов — 1–2 таблетки за 30 мин до поездки. Болезнь движения, вестибулярные и лабиринтные нарушения, болезнь Меньера — 1–2 таблетки 2–3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 350 мг (7 таблеток). Препарат следует применять в течение как можно более короткого срока, необходимого для предотвращения или уменьшения симптомов. Длительность применения и возможность повторения курса определяется врачом [2].

Таблетки (лица пожилого возраста): следует применять минимальную рекомендуемую дозу для взрослых в связи с повышенной чувствительностью к антихолинергическому действию препарата [2].

Таблетки (дети): препарат противопоказан детям в возрасте от 0 до 3 лет. Для профилактики кинетозов принимать за 30 мин до поездки. Дети от 12 до 18 лет — режим дозирования не отличается от взрослых. Дети от 7 до 12 лет — по ½–1 таблетке 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза — 150 мг, 3 таблетки). Дети от 3 до 6 лет — по ½ таблетке 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза — 75 мг, 1,5 таблетки) [2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия — Очень редко [1,2]

Агранулоцитоз — Очень редко [1,2]

Нейтропения — Очень редко [1,2]

Лейкопения — Очень редко [1,2]

Тромбоцитопения — Очень редко [1,2]

Панцитопения — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические кожные реакции — Редко (Суппозитории ректальные [1])

Крапивница — Редко (Суппозитории ректальные [1])

Отёк Квинке — Редко [1,2]

Анафилактический шок — Редко [1,2]

Психические нарушения

Изменения (перепады) настроения — Часто [1,2]

Беспокойство — Часто (Суппозитории ректальные [1])

Тревожность (тревога) — Часто [1,2]

Сонливость — Часто (Суппозитории ректальные [1])

Возбуждение — Часто (Таблетки [2])

Бессонница (нарушение сна) — Нечасто [1,2]

Ослабление концентрации внимания и памяти (чаще у пожилых пациентов) — Нечасто (Суппозитории ректальные [1])

Спутанность сознания — Нечасто (Суппозитории ректальные [1])

Галлюцинации — Нечасто (Суппозитории ректальные [1])

Возбуждение (парадоксальная стимуляция ЦНС, чаще у детей) — Очень редко (Суппозитории ректальные [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Часто (Таблетки [2])

Головокружение — Нечасто [1,2]

Тремор — Нечасто [1,2]

Нарушение координации движений — Нечасто [1,2]

Ослабление концентрации внимания и памяти (особенно у пожилых пациентов) — Нечасто (Таблетки [2])

Спутанность сознания — Нечасто (Таблетки [2])

Галлюцинации — Нечасто (Таблетки [2])

Головная боль — Редко [1,2]

Нарушение сна — Редко (Таблетки [2])

Ортостатическая гипотензия — Редко (Таблетки [2])

Парадоксальная стимуляция ЦНС (особенно у детей) — Очень редко (Таблетки [2])

Судороги — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома — Редко [1,2]

Нарушения зрения (мидриаз, затуманивание/помутнение зрения, диплопия) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нарушение чувства равновесия — Нечасто (Суппозитории ректальные [1])

Звон в ушах — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения (учащённое сердцебиение) — Редко [1,2]

Тахикардия — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления (в т.ч. ортостатическая гипотензия) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто [1,2]

Повышенная вязкость бронхиального секрета — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Часто [1,2]

Запоры — Часто [1,2]

Диарея — Часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Боль в животе — Часто [1,2]

Потеря аппетита — Частота неизвестна [1,2]

Рвота — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха (отклонение биохимических показателей функции печени) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Редко [1,2]

Эритема — Редко [1,2]

Фотосенсибилизация (фоточувствительность) — Частота неизвестна [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна (Суппозитории ректальные [1])

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (Суппозитории ректальные [1])

Аллергические кожные реакции — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Очень часто [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение мочеиспускания (задержка мочи) — Часто [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Снижение выделения грудного молока — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы передозировки дименгидринатом (особенно у детей) сходны с симптомами передозировки атропином и включают сухость во рту, носу, горле, покраснение лица, замедленное или затруднённое дыхание, слабость, мидриаз (расширенные зрачки), возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, атаксию, прерывистые клонические судороги, кому, кардиореспираторный коллапс и смерть. Симптомы передозировки могут быть отсрочены до 2 часов после введения избыточных доз препарата, а смерть может наступить в течение 18 часов. У взрослых применение дименгидрината в дозах 500 мг и выше может привести к затруднению речи и глотания, а также к психозу, который невозможно отличить от психоза, вызванного передозировкой атропина [1,2].

Лечение. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пациента следует поместить в спокойную обстановку, чтобы свести к минимуму стимуляцию ЦНС. Судороги можно лечить диазепамом. При выраженном угнетении дыхания необходимо использовать респиратор. Для облегчения тяжёлых симптомов антихолинергического синдрома можно применять внутривенное введение физостигмина (после проведения физостигминовой пробы) [1,2]. Рекомендуется введение активированного угля; рвотные средства обычно неэффективны, но при отсутствии судорог может быть полезно раннее промывание желудка (с эндотрахеальной интубацией для предотвращения аспирации содержимого желудка) [2].

Антихолинергические препараты

Антихолинергический эффект дименгидрината (потенциальная возможность развития острой задержки мочи, запоров, мидриаза, повышения внутриглазного давления и сухости во рту) может быть усилен при одновременном применении других антихолинергических препаратов (атропин, противопаркинсонические средства, трициклические антидепрессанты и др.) [1,2].

Ингибиторы МАО

Следует избегать одновременного назначения дименгидрината с ингибиторами МАО, усиливающих седативные и антихолинергические эффекты дименгидрината; возможно развитие паралитической кишечной непроходимости, задержки мочи, повышения внутриглазного давления, снижения артериального давления и нарушения дыхания [1,2].

Средства, угнетающие ЦНС

Производные морфина (входят в состав ряда анальгетиков и противокашлевых препаратов), синтетические наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, анксиолитики, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, антигипертензивные препараты центрального действия, баклофен, талидомид могут усиливать угнетение ЦНС [1,2].

Препараты, удлиняющие интервал QT, и средства, вызывающие гипокалиемию

Следует избегать одновременного применения дименгидрината и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (некоторые антибиотики, нейролептики, антиаритмические средства, хинин [1]; некоторые антибиотики, нейролептики, антиаритмические средства класса I и противомалярийные средства класса III [2]), или вызывающих гипокалиемию (например, диуретики) [1,2].

Гипотензивные средства

Одновременное применение гипотензивных средств и дименгидрината может привести к повышенной утомляемости и усилению антигипертензивного эффекта [1,2].

Симпатомиметики

Дименгидринат усиливает действие адреналина, норадреналина и других симпатомиметиков [1,2].

Аминогликозидные антибиотики; кожные аллергологические пробы

Дименгидринат может маскировать ранние проявления ототоксичности, связанной с применением аминогликозидных антибиотиков, а также реакцию кожи на аллергические пробы [1,2].

Злоупотребление, зависимость, толерантность. Потенциально возможно развитие злоупотребления (зависимости) дименгидринатом в связи с наличием у него галлюциногенного и эйфорического действия. На фоне высоких доз могут возникнуть спутанность сознания, галлюцинации, временная амнезия и паранойя. Хроническое злоупотребление дименгидринатом может привести к передозировке и даже к смерти. Препарат не предназначен для длительного применения, кроме как по рекомендации врача [1].

Кожные реакции. В ряде случаев после использования дименгидрината возникали серьёзные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема (обычно у пациентов, принимавших одновременно другие лекарственные препараты; причинно-следственная связь с дименгидринатом не установлена). Пациентов следует предупредить, что при возникновении кожной сыпи следует прекратить применение препарата и обратиться к врачу [1].

Фотосенсибилизация. При применении дименгидрината может развиваться фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия ультрафиолетовых лучей (посещения солярия, длительного пребывания на солнце) [1,2].

Тепловой удар. Из-за антихолинергического действия дименгидринат увеличивает риск возникновения теплового удара при воздействии экстремально высоких температур воздуха [1,2].

Отклонения лабораторных тестов. При длительном применении дименгидринат может привести к ложному (ложноположительному) повышению содержания теофиллина в сыворотке крови [1,2].

Тестирование на аллергены. Терапию дименгидринатом следует прекратить за несколько дней (не менее чем за 3 дня) до тестирования на аллергены, так как его применение может привести к ложноотрицательным результатам аллергических тестов [1,2].

Ухо, горло, нос. Дименгидринат может маскировать ранние проявления ототоксичности, связанные с применением аминогликозидных антибиотиков [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени. Дифенгидрамин (производное дименгидрината) активно метаболизируется печёночными ферментами системы цитохрома Р450; у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью его концентрация и период полувыведения увеличиваются, препарат должен применяться с осторожностью [1].

Препарат обычно оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вместе с тем, учитывая возможные нежелательные реакции, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, включая управление транспортными средствами и работу с механизмами [1,2].