Лабораторные показатели
После приема диметилфумарата в клинических исследованиях наблюдались изменения отдельных функциональных показателей печени и почек. Клиническая значимость этих изменений не известна. Рекомендуется контролировать функцию почек (по результатам исследования анализа крови и анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.
При применении диметилфумарата может развиваться нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печеночных ферментов и повышение концентрации общего билирубина. Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более и исчезают после прекращения лечения. Рекомендуется оценка ферментов печени, например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения.
Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата в этих случаях. До начала лечения следует получить результаты клинического анализа крови, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, Ваш врач должен оценить возможные причины этого перед началом приема диметилфумарата. После начала лечения полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.
Прием препарата Дифурат® по решению Вашего лечащего врача может быть приостановлен, если количество лимфоцитов будет очень низким (<0,5х109/л) на протяжении более 6 месяцев. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное низкое количество лимфоцитов (<0,5х109/л), Вам нужно тщательно наблюдать за возможным развитием симптомов прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (далее это заболевание будет называться кратко - ПМЛ). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления их нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием препарата Дифурат® после прекращения лечения, должен принимать Ваш лечащий врач.
Если количество лимфоцитов у Вас будет от >0,5х109/л до <0,8х109/л в течение более 6 месяцев, Ваш врач оценит, насколько полезно или нет продолжать прием препарата Дифурат®.
Магнитная резонансная томография (МРТ)
Перед началом приема диметилфумарата, следует сделать МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-исследования необходимо проводить в соответствии с рекомендациями Вашего лечащего врача. С помощью МРТ можно своевременно определить развитие осложнения в виде ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ, для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Случаи ПМЛ после применения диметилфумарата регистрировались на фоне снижения количества лимфоцитов в крови (среднетяжелой или тяжелой лимфопении). ПМЛ представляет собой вирусную инфекцию головного мозга, вызываемую вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), развитие которой может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.
Предполагается, что длительно сохраняющееся снижение количества лейкоцитов при приеме диметилфумарата увеличивает риск развития ПМЛ. Этот риск также не исключен при легкой лимфопении. Риск развития ПМЛ на фоне лимфопении дополнительно увеличивается при продолжительном лечении диметилфумаратом (случаи развития у пациентов ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет после лечения, однако точная связь с продолжительностью лечения не установлена); при резком уменьшении количества лимфоцитов CD4+ и особенно CD8+; если Вы ранее принимали препараты, влияющие на иммунную систему - иммуносупрессоры или иммуномодуляторы.
Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Они могут включать нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностей, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям.
Сообщите своему партнеру или опекуну об особенностях своего лечения, поскольку в таком случае они смогут заметить какие-либо изменения, которые Вы сами обнаружить не сможете. При появлении первых симптомов или жалоб, указанных выше, следует приостановить прием диметилфумарата и провести надлежащее обследование.
Если у Вас развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить.
Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами
Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата после приема других препаратов, влияющих на течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Не исключено, что они могут повлиять на развитие ПМЛ, даже при нормальном количестве лимфоцитов (то есть, в отсутствие лимфопении). Большинство случаев развития ПМЛ при приеме диметилфумарата зарегистрировано у пациентов, получавших ранее иммуномодулирующую терапию.
Чтобы избежать нежелательного эффекта на иммунную систему и не привести к повторной активации рассеянного склероза перед назначением препарата Дифурат® Ваш лечащий врач спросит Вас о том, какие препараты Вы принимали ранее для лечения РРРС.
Вам будет рекомендовано выполнить общий анализ крови перед началом приема препарата Дифурат® и регулярно выполнять его во время лечения.
Лечение препаратом Дифурат® можно начинать сразу после прекращения приема интерферона или глатирамера ацетата.
Тяжелые нарушения функций почек и печени
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его при наличии у Вас таких заболеваний следует с осторожностью.
Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в период выраженного обострения
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его при наличии у Вас таких заболеваний следует с осторожностью.
«Приливы» крови
В клинических исследованиях у трети пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. При нестерпимых «приливах» короткий курс ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в дозе 75 мг (не кишечнорастворимая форма) может снижать частоту возникновения и выраженность «приливов».
В очень редких случаях наблюдались «тяжелые приливы». Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов.
Анафилактические реакции
Сообщалось о случаях развития тяжелых аллергических реакций (анафилактических и анафилактоидных) на диметилфумарат. Симптомы могут включать остановку дыхания, снижение кислорода в крови (гипоксию), снижение артериального давления (гипотензию), ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Реакции обычно наблюдались после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов, указанных выше, следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.
Инфекции
Частота инфекционных заболеваний, в том числе тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и не принимавших диметилфумарат. При развитии у Вас тяжелой инфекции Ваш лечащий врач может временно прервать лечение диметилфумаратом и затем возобновить его. При развитии у Вас симптомов или признаков инфекции, сообщите своему лечащему врачу. При тяжелом течении инфекции не следует начинать применять диметилфумарат до ее излечения.
У пациентов даже с низким и очень низким количеством лимфоцитов не наблюдали повышения частоты развития тяжелых инфекций. В случае продолжения терапии при наличии длительного снижения количества лимфоцитов (лимфопении средней или тяжелой степени) риск возникновения инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен.
Инфекция Herpes Zoster
При лечении диметилфумаратом возникали случаи опоясывающего лишая (Herpes Zoster) - заболевания вирусной природы, характеризующегося односторонними высыпаниями на коже с сильным болевым синдромом. Большинство случаев были нетяжелыми, однако, также сообщалось о серьезных случаях, включая распространенную вирусную инфекцию; инфекцию с поражением глаз, нервов, структур мозга (менингоэнцефалит, менингомиелит), вызванную Herpes Zoster. Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующем снижении лимфоцитов в крови (лимфоцитопении). В случае возникновения инфекции Herpes Zoster Ваш лечащий врач должен назначить соответствующее лечение и, возможно, приостановить лечение диметилфумаратом до выздоровления.
Начало терапии
Прием диметилфумарата следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» и побочных реакций со стороны ЖКТ.
Синдром Фанкони
Сообщалось о случаях развития редкого нарушения функции почек (синдрома Фанкони) при применении диметилфумарата в комбинации с родственными ему лекарственными веществами. Синдром обычно является обратимым. Для предупреждения таких осложнений как почечная недостаточность и костные нарушения (остеомаляции) необходима ранняя диагностика и отмена терапии диметилфумаратом. Наиболее важными признаками синдрома Фанкони являются: появление белка в моче (протеинурия), глюкозы в моче (глюкозурия) при нормальной концентрации глюкозы в крови, появление продуктов обмена аминокислот (гипераминоацидурия) и фосфора (фосфатурия) в моче, возможно, сопровождающаяся снижением содержания фосфора в крови. При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как образование большого количества мочи (полиурия), большое потребление воды (полидипсия) и слабость мышц. В редких случаях могут возникать нарушение функции костной ткани (гипофосфатемическая остеомаляция) с болью в костях без четкой локализации, повышение активности фермента - щелочной фосфатазы в крови и переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без явных признаков нарушения функции почек (то есть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости фильтрации). В случае возникновения неясных симптомов следует заподозрить развитие синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.
Дети и подростки
Препарат противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность не установлены.
Препарат Дифурат® содержит кроскармеллозу натрия и лаурилсульфат натрия.
Препарат Дифурат® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 120 или 240 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.