Бронхитол-Фармаксис (Bronchitol-Pharmaxis)

• ЖНВЛП
• Орфанные препараты

Всасывание:

В исследовании 18 здоровых взрослых мужчин-добровольцев с использованием ингалятора Aridol, абсолютная биодоступность маннитола при ингаляционном введении по сравнению с внутривенным введением составила 0,59 ± 0,15.

Скорость и степень всасывания маннитола после ингаляционного введения была очень близка к скорости и степени всасывания после перорального приема. Тmax после ингаляционного введения составило 1,5 ± 0,5 часов.

В исследовании 9 больных муковисцидозом (6 взрослых, 3 подростка) с ингаляционным введением 400 мг маннитола в виде однократной дозы (1-й день), а затем 2 раза в день в течение 7 дней (2-7-й дни), фармакокинетические параметры были одинаковыми для взрослых и подростков, за исключением более длительного среднего кажущегося конечного периода полувыведения у подростков (1-й день = 7,29 ч, 7-й день: = 6,52 ч) по сравнению с взрослыми (1-й день = 6,10 ч, 7-й день: = 5,42 ч). В целом, сравнение AUC между 1-м днем и 7-м днем продемонстрировало независимость фармакокинетики от времени, показывая линейность на уровне вводимой в этом исследовании дозы.

Метаболизм:

Маннитол метаболизируется после перорального введения (микрофлорой кишечника), однако после внутривенного введения какого-либо значительного метаболизма не наблюдается. Небольшой процент системно всасывающегося маннитола подвергается метаболизму в печени с образованием гликогена и углекислого газа. Исследования, проведенные на крысах, мышах и людях, показали, что маннитол не имеет токсичных метаболитов. Метаболический путь ингаляционного маннитола в ходе фармакокинетических исследований не изучался.

Распределение:

Исследования оседания в легких продемонстрировали 24,7 % оседания ингаляционного маннитола, что подтверждает его распределение в органе-мишени. Доклинические токсикологические исследования показывают, что попадающий в легкие маннитол всасывается в кровь; при этом максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 часа. В фармакокинетических исследованиях маннитола у 18 здоровых взрослых, после внутривенного введения дозы 500 мг объем распределения составлял 34,3 ± 13,8 л. Доказательств того, что маннитол накапливается в организме, не имеется, поэтому распределение ингаляционного маннитола в фармакокинетических исследованиях не изучалось.

Выведение:

Совокупный объем маннитола, попавшего в мочу за период 24 ч, был близок к объему, попавшему в мочу после ингаляции (55 %) и перорального применения (54 %) маннитола. При внутривенном введении маннитол выводится в практически неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. 87 % дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Средний конечный период полувыведения у взрослых из сыворотки составил около 4-5 часов, из мочи - около 3,6 часов.

Для маннитола отсутствуют клинические данные о влиянии на беременность. Репродуктивные исследования животных с ингаляционным маннитолом не проводились. Тем не менее, исследования с пероральным приемом маннитола указывают на отсутствие тератогенных эффектов у мышей и крыс при приеме в суточных дозах до 1,6 кг/кг и у хомяков при приеме в суточных дозах 1,2 г/кг.

В связи с тем, что последствия возможной реакции гиперреактивности на мать и (или) плод неизвестны, при назначении препарата Бронхитол-Фармаксис беременным женщинам следует проявлять осторожность.

Неизвестно, экскретируется ли маннитол из организма в грудное молоко матери. Экскреция маннитола в молоко у животных не изучалась. Решение о продолжении (прекращении) грудного вскармливания или продолжении (прекращении) лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис следует принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис для женщины.

Исследование влияния ингаляционного маннитола на фертильность не проводилось.

Перед началом лечения препаратом Бронхитол-фармаксис все пациенты должны пройти оценку на бронхиальную гиперреактивность к ингаляционному маннитолу при получении начальной дозы (см. Противопоказания). При выявлении у пациентов гиперреактивности бронхов, им не следует назначать терапевтическую схему препарата Бронхитол-фармаксис. В отношении гиперреактивности должны применяться обычные меры предосторожности. Пациенты, которым противопоказана спирометрия и которые по этой причине не могут пройти оценку при приеме начальной дозы, не должны получать Бронхитол-фармаксис.

Оценка при приеме начальной дозы:

Пациент должен принимать начальную дозу препарата Бронхитол-Фармаксис (400 мг) под надзором и контролем опытного врача или другого медицинского работника, прошедшего соответствующую подготовку и имеющего оборудование для контроля насыщения гемоглобина кислородом (SpO₂), проведения спирометрии и снятия острого бронхоспазма. Пациент должен предварительно получить бронхолитический препарат за 5-15 минут до приема начальной дозы (но после измерения исходных объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и SpO₂). Все измерения ОФВ₁ и контроль SpO₂ проводятся через 60 секунд после вдыхания дозы.

Оценка при приеме начальной дозы проводится поэтапно:

Этап 1: проводится измерение исходных ОФВ₁ и SpO₂ пациента до приема начальной дозы.

Этап 2: пациент вдыхает 40 мг (1 капсулу 40 мг), после чего проводится контроль SpO₂.

Этап 3: пациент вдыхает 80 мг (2 капсулы 40 мг), после чего проводится контроль SpO₂.

Этап 4: пациент вдыхает 120 мг (3 капсулы 40 мг), после чего проводится измерение ОФВ₁ и контроль SpO₂.

Этап 5: пациент вдыхает 160 мг (4 капсулы по 40 мг), после чего проводится измерение ОФВ₁ и контроль SpO₂.

Этап 6: проводится измерение ОФВ₁ пациента через 15 минут после приема начальной дозы.

В течение оценки при приеме начальной дозы важно обучить пациента правильной технике использования ингалятора.

Ниже представлена схема внешнего вида ингалятора. Используйте только ингалятор, находящийся в упаковке.

Ниже приведены пошаговые указания по использованию ингалятора. Дополнительную информацию об уходе за ингалятором см. в конце инструкции.

1. Снимите колпачок

- Удерживая ингалятор одной рукой в вертикальном положении, второй рукой снимите колпачок.

2. Откройте ингалятор

- Крепко держите нижнюю часть ингалятора одной рукой.

- Ингалятор следует держать за нижнюю часть, чтобы не допустить нажатия на кнопки прокола.

- Затем откройте ингалятор, повернув мундштук в направлении стрелки на корпусе.

3. Вставьте капсулу

- Убедитесь, что у вас сухие руки.

- Затем достаньте капсулу из блистера (доставайте капсулу непосредственно перед использованием).

- Поместите капсулу в камеру прокола ингалятора, имеющую форму капсулы.

4. Закройте ингалятор

- Держите ингалятор вертикально.

- Затем поверните мундштук в закрытое положение. Вы услышите щелчок, когда он закроется.

5. Проколите отверстие в капсуле

- Через это отверстие в капсуле порошок высвобождается во время вдоха.

- Удерживая ингалятор в вертикальном положении, одновременно нажмите до упора обе кнопки прокола, расположенные по бокам ингалятора, а затем отпустите их. Выполните это действие только один раз. Если проколоть капсулу более одного раза, она может расколоться или сломаться.

6. Подготовьтесь к ингаляции

- Наклоните ингалятор таким образом, чтобы мундштук был направлен слегка вниз.

- Это позволит капсуле переместиться вперед в камеру вращения.

- Удерживая ингалятор в данном положении, полностью выдохните (в сторону от ингалятора).

7. Выполните ингаляцию

- Слегка наклоните голову назад.

- Удерживая ингалятор под наклоном вниз, поместите ингалятор в рот и плотно сомкните губы вокруг мундштука.

- Сделайте ровный глубокий вдох, заполняющий легкие, затем задержите дыхание на 5 секунд. Во время вдоха Вы должны слышать «стучащий» звук, когда капсула вращается в ингаляторе. Если этого не происходит, возможно, капсула застряла.

- Если Вы не слышите стука, держите ингалятор мундштуком вниз и сильно постучите по дну. Не пытайтесь освободить капсулу, нажимая повторно на кнопки прокола. Повторите ингаляцию, чтобы получить назначенную Вам дозу.

8. Выдохните

- Извлеките ингалятор изо рта.

- Выдохните, а затем продолжайте дышать нормально.

9. Проверьте капсулу

- Проверьте, пустая ли капсула. Для опорожнения капсулы она должна вращаться в ингаляторе. Если капсула не пустая, Вам может понадобиться повторить действия с 6 по 8.

10. Извлеките использованную капсулу

- Переверните ингалятор вверх дном, постучите по дну и использованные капсулы отложите.

11. Повторите действия с 3 по 10 для каждой капсулы

- Выполните эти действия для каждой из десяти капсул.

- Для достижения наилучшего результата применения препарата Бронхитол-фармаксис, вдыхайте содержимое каждой капсулы по очереди.

Пациент, у которого определена гиперреактивность на маннитол, не должен получать терапевтических доз при любом из следующих условий:

• ≥ 10 % падение от исходного уровня SpO₂ в любой момент во время проведения оценки;
• падение ОФВ₁ ≥ 20 % от исходного уровня при суммарной дозе 240 мг;
• падение ОФВ₁ ≥ 20 % (по сравнению с исходным уровнем) в конце оценки и отсутствие восстановления до <20 % от исходного уровня в течение 15 минут;
• падение ОФВ₁ ≥ 50 % (от исходного уровня) в конце оценки.

Режим терапевтической дозы:

Режим терапевтической дозы не следует назначать до проведения оценки при приеме начальной дозы. Пациенту должна быть проведена и им успешно пройдена оценка начальной дозы до начала лечения препаратом Бронхитол-фармаксис.

Рекомендуемая дозировка препарата Бронхитол-фармаксис составляет 400 мг 2 раза в день. Для этого требуется вдыхание содержимого 10 капсул по 40 мг с помощью ингалятора 2 раза в день. Каждая капсула обеспечивает дозу около 32 мг. Дозы должны приниматься утром и вечером за 2-3 часа до сна.

Препарат Бронхитол-фармаксис предназначен для ингаляций с использованием ингалятора, входящего в комплект. Его нельзя вводить каким-либо другим путем или с использованием любого другого ингалятора. Капсулы нельзя проглатывать.

Каждая капсула помещается в устройство индивидуально. Содержимое капсулы вдыхают с помощью ингалятора за одну или две ингаляции. После ингаляции пустая капсула выбрасывается, а следующая капсула помещается в ингалятор.

Ингалятор необходимо заменять после 1 недели использования. Если ингалятор требует очистки, убедитесь, что в нем отсутствуют капсулы, затем промойте в теплой воде и перед следующим применением дайте полностью высохнуть на воздухе.

Дополнительная информация по уходу за ингалятором

- Следите, чтобы ингалятор был сухим. Перед его использованием всегда следите, чтобы ваши руки были сухими.

- Никогда не выдыхайте и не кашляйте в ингалятор.

- Никогда не разбирайте ингалятор.

- Никогда не размещайте капсулу непосредственно в мундштуке ингалятора.

- Никогда не оставляйте использованную капсулу в камере ингалятора.

- Каждую неделю заменяйте использованный ингалятор новым.

- В случае поломки ингалятора используйте второй ингалятор и сообщите своему врачу.

Очистка ингалятора. Как правило ингалятор позволяет получить правильную дозу лекарства в течение 7 дней без необходимости очистки. Однако, если требуется очистка ингалятора, выполните следующие действия:

1. Убедитесь, что ингалятор пустой.

2. Промойте ингалятор с открытым мундштуком в теплой воде.

3. Встряхните ингалятор, чтобы в нем не осталось крупных капель воды.

4. Высушите его на воздухе, положив набок с открытым мундштуком.

5. Дайте ингалятору высохнуть полностью, что может занять до 24 часов. Пока он сохнет, используйте другой ингалятор.

За 5-15 минут до приема препарата Бронхитол-фармаксис пациент должен получить бронхолитический препарат. Рекомендуемый порядок действий: бронхолитический препарат, Бронхитол-фармаксис, физиотерапия / упражнения, дорназа-альфа (если применяется), ингаляционные антибиотики (если применяются).

При подозрении на развитие бронхиальной гиперреактивности, вызванную терапией, прием препарата Бронхитол-фармаксис следует прекратить.

В исследовании DPM-CF-301 участники группы, получавшей маннитол, принимали исследуемый препарат от 1 до 218 дней при средней продолжительности воздействия (СП) 135,5 (70,09) дней. Продолжительность воздействия в подростковой и детской подгруппах составила 145,7 (64,58) и 136,2 (69,24) дней соответственно.

В общей сложности было зарегистрировано 822 нежелательных явления (НЯ) у 154 (87,0 %) пациентов в группе, получавшей маннитол, и 541 НЯ у 109 (92,4 %) пациентов в контрольной группе. О связанных с лечением НЯ сообщили 72 (40,7 %) участника в группе, получавшей маннитол, и 26 (22,0 %) участников в контрольной группе. Кровохарканье, кашель, боль в фаринголарингеальной области, зубная боль, рвота и диарея чаще отмечались в группе, получавшей маннитол.

В исследовании DPM-CF-301, 28 (15,8 %) участников в группе, получавшей маннитол, и 10 (8,5 %) участников в контрольной группе вышли из исследования в связи с НЯ. Наиболее часто отмечаемые НЯ, приведшие к прекращению участия: кашель, ухудшение состояния и кровохарканье.

В исследовании DPM-CF-302 длительность применения маннитола варьировала от 0 до 6,7 месяцев со средней продолжительностью 5,2 (1,78) месяца. В общей сложности у 165 пациентов (89,7 %), получавших маннитол, отмечено было по крайней мере одно нежелательное явление по сравнению со 106 пациентами (87,6 %), получавшими контроль. Случаи кашля, абдоминальных болей и кровохарканья чаще отмечались в группе, принимавшей маннитол. В группе маннитола 7,1 % пациентов прекратили участие в исследовании из-за нежелательного явления по сравнению с 4,1 % пациентами в контрольной группе. Наиболее частым нежелательным явлением, приведшим к прекращению приема препарата, был кашель.

В исследовании DPM-CF-303 (только взрослые) длительность приема маннитола варьировала от 0 до 7,8 месяцев при средней продолжительности 5,6 (1,72) месяца. Всего было зарегистрировано 519 нежелательных явлений в группе, получавшей маннитол, у 144 пациентов (69,6 %) по сравнению с 588 нежелательными явлениями в контрольной группе у 140 пациентов (65,7 %). Случаи кашля, инфекции верхних дыхательных путей и пирексии регистрировались чаще в группе, принимавшей маннитол. В группе маннитола 9,2 % пациентов прекратили участие в исследовании из-за нежелательного явления по сравнению с 8,5 % пациентами в контрольной группе. Наиболее частыми побочными эффектами, приведшими к прекращению исследования, были ухудшение состояния и кашель.

Таблица 1: Наиболее часто отмеченные нежелательные явления по терминам предпочтительного употребления Медицинского словаря регулирующей деятельности (MedDRA) ≥ 2,0 % в любой основной группе в период слепого исследования

Оценка при приеме начальной дозы:

Наиболее часто наблюдаемой в ходе оценки при приеме начальной дозы побочной реакцией, связанной с приемом препарата Бронхитол-фармаксис, является кашель. Клинически наиболее важной побочной реакцией в ходе оценки при приеме начальной дозы, связанной с приемом препарата Бронхитол-фармаксис, является бронхоспазм.

В таблице 2 указаны только побочные реакции, по которым может быть обоснованно установлена причинная связь с медикаментозным лечением лекарственным препаратом.

Частота возникновения приведена на основании наблюдений в день скрининга до начала ключевого сравнительного клинического исследования, изучающего влияние препарата Бронхитол-фармаксис в качестве дополнения к текущей терапии у больных муковисцидозом.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); не известно (оценка на основании имеющихся данных невозможна).

Таблица 2: Частота возникновения нежелательных явлений для БронхитолФармаксис в день скрининга (DPM-CF-301, DPM-CF-302, DPM-CF-303)

Постмаркетинговые: побочные реакции на начальную дозу, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях, но не наблюдаемые в клинических испытаниях, включали одышку.

Режим терапевтической дозы:

Ожидается, что у большинства пациентов, принимающих Бронхитол-Фармаксис, могут возникнуть побочные реакции. Наиболее часто наблюдаемой побочной реакцией, связанной с приемом препарата Бронхитол-Фармаксис, является кашель. Клинически наиболее важной побочной реакцией, связанной с приемом препарата Бронхитол-Фармаксис, является кровохаркание.

В таблице 3 указаны только побочные реакции, по которым может быть обоснованно установлена причинная связь с медикаментозным лечением лекарственным препаратом. Частота возникновения приведена на основании наблюдений в течение ключевого сравнительного клинического исследования, изучающего влияние препарата Бронхитол-Фармаксис в качестве дополнения к текущей терапии у больных муковисцидозом.

Частота возникновения определена так же, как описано в таблице 2.

Таблица 3: Частота нежелательных явлений для Бронхитол-Фармаксис во время слепой фазы 3-го этапа исследования

Кровохарканье:

Важным нежелательным явлением, связанным с приемом Бронхитол-Фармаксис, является кровохарканье. Из собранных данных DPM-CF-301, DPM-CF-302 и DPM-CF-303 кровохарканье (зафиксировано как НЯ) обнаружено у 9,7 % пациентов группы с Бронхитол-Фармаксис против 7,7 % в контрольной группе. Кровохарканье было более распространено в качестве серьезного НЯ в группе маннитола (9 (1,6 %) участников исследования по сравнению с 5 (1,1 %) в контрольной группе). Тем не менее, доля пациентов, которые сообщили о кровохарканье как НЯ или о кровохарканье при обострении, составила 12,1 % в группе маннитола и 11,9 % в контрольной группе.

Таблица 4: Случаи возникновения кровохарканья в зависимости от возраста пациентов в фазе двойной слепой терапии в двух опорных исследованиях (DPM-CF-301 и DPM-CF-302) (популяция для оценки безопасности)

В исследовании DPM-CF-303 количество пациентов, сообщивших о кровохарканье как нежелательном явлении, возникшем во время лечения, составило 10,1 % в группе применения препарата Бронхитол-Фармаксис по сравнению с 10,3 % пациентов в контрольной группе.

Кашель:

Кашель является распространенным НЯ. Хотя влажный кашель указывался в качестве распространенного НЯ, он является полезным при очищении от мокроты.

Бронхитол-Фармаксис эффективно и безопасно применялся в клинических исследованиях в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как муколитики, антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды, анальгетики. Однако официальные исследования взаимодействий с другими лекарственными препаратами не проводились.

Кровохарканье:

В ходе проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении кровохарканья у пациентов с муковисцидозом при приеме препарата Бронхитол-Фармаксис.

Состояние пациентов со значительными эпизодами кровохарканья в анамнезе (> 60 мл) должно тщательно контролироваться. Официальные исследования препарата Бронхитол-Фармаксис у пациентов с эпизодами кровохарканья в течение предыдущих 3 месяцев не проводились. Следовательно, такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а в случае возникновения массивного кровохарканья применение препарата Бронхитол-Фармаксис следует отменить. Обильным/серьезным кровохарканьем считается:

• острое кровотечение ≥ 240 мл в течение 24-часового периода
• рецидивирующее кровотечение ≥ 100 мл/день в течение нескольких дней

Возобновление или отмена применения препарата Бронхитол-Фармаксис после небольших эпизодов кровохарканья должно основываться на результатах проведения клинической оценки. Обратитесь также к разделу «Побочное действие».

Астма:

Формализованные исследования эффективности/безопасности препарата Бронхитол-Фармаксис у пациентов с астмой не проводились. Пациентов с астмой необходимо тщательно контролировать на отсутствие ухудшения признаков и симптомов астмы после приема начальной дозы препарата Бронхитол-Фармаксис.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать об ухудшении признаков и симптомов астмы своему лечащему врачу. При наличии доказательств возникновения бронхоспазма вследствие проводимой терапии, врач должен тщательно оценить, превосходят ли преимущества от продолжения применения препарата Бронхитол-Фармаксис риски для пациента. Для лечения бронхоспазма следует применять бронхолитические средства или другие препараты в соответствии с медицинскими показаниями.

Гиперчувствительность к маннитолу:

Пациентов необходимо контролировать на отсутствие бронхиальной гиперреактивности к ингаляционному маннитолу при оценке во время приема начальной дозы до начала приема препарата Бронхитол-Фармаксис в терапевтических дозах. Если пациенты не могут пройти спирометрию или оценку при приеме начальной дозы, они не должны получать Бронхитол-Фармаксис. Если пациент проявляет гиперреактивность, назначать Бронхитол-Фармаксис в терапевтических дозах не следует. При контроле бронхиальной гиперреактивности применяются обычные меры предосторожности.

Бронхитол-Фармаксис может вызвать требующий лечения бронхоспазм даже у пациентов, не показавших гиперреактивность на начальную дозу ингаляционного маннитола.

Бронхоспазм:

Бронхитол-Фармаксис может вызвать требующую лечения бронхоконстрикцию/бронхоспазм даже у пациентов, не проявивших гиперреактивность на начальную дозу ингаляционного маннитола. Для лечения бронхоспазма следует применять бронхолитические средства или другие препараты в соответствии с медицинскими показаниями.

При наличии доказательств возникновения бронхоспазма вследствие проводимой терапии, врач должен тщательно оценить, превосходят ли преимущества от продолжения применения препарата Бронхитол-Фармаксис риски для пациента.

Примерно через шесть недель после начала лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис все пациенты должны быть в соответствии с инструкцией обследованы для оценки признаков и симптомов, указывающих на лекарственно индуцированный бронхоспазм. При наличии неопределенности следует повторить оценки при приеме начальной дозы.

Кашель:

В ходе проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении у пациентов кашля при применении препарата Бронхитол-Фармаксис.

Продуктивный кашель может быть полезен при очищении от мокроты.

Пациентов следует обучить правильной технике использования ингалятора в процессе лечения, а также посоветовать им сообщать своему лечащему врачу о наличии стойкого кашля при применении препарата Бронхитол-Фармаксис.

Нарушение функции легких:

Безопасность и эффективность еще не была продемонстрирована у пациентов с ОФВ₁ менее 30 % от должного. Применение препарата Бронхитол-Фармаксис не рекомендовано таким пациентам.

Бронхоэктазия, не связанная с муковисцидозом:

Эффективность и безопасность препарата Бронхитол-фармаксис у пациентов с бронхоэктазией, не связанной с муковисцидозом, не установлена. Поэтому лечение препаратом Бронхитол-Фармаксис не рекомендовано.

Нарушение функции почек / печени:

Официальные исследования препарата Бронхитол-Фармаксис у пациентов с нарушением функции почек / печени не проводились. Конкретные рекомендации по поводу доз для этих групп пациентов отсутствуют.

Воздействие на фертильность:

Исследование влияния ингаляционного маннитола на фертильность не проводилось.

Прием у детей

Бронхитол-Фармаксис не рекомендуется применять у детей младше 6 лет из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности.

Прием у лиц пожилого возраста:

В исследованиях фазы II и III средний возраст пациентов составлял около 22 лет. Возраст самого старшего пациента в исследовании фазы III составлял 78 лет. Конкретных рекомендаций по поводу доз для использования у лиц пожилого возраста не имеется.

Канцерогенность:

Доказательств канцерогенности при исследовании мышей и крыс в течение 2 лет с введением маннитола (≤ 5 %) в пищу получено не было. Исследования канцерогенности с ингаляционным маннитолом не проводились.

Генетическая токсичность:

При анализе маннитола в стандартной серии испытаний на генетическую токсичность, мутагенное и кластогенное воздействие не выявлено.

Влияние на данные лабораторных исследований:

Влияние на гематологические показатели, биохимический показатель функции печени, параметры мочевины крови и уровень электролитов не наблюдалось.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из трехслойной пленки ПА/алюминий/ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с ингалятором и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 28 контурных ячейковых упаковок вместе с 2 ингаляторами и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.