Бримайза® Дуо (Brimajza Duo)

На 1 мл:

Действующие вещества: бримонидина тартрат - 2,00 мг, тимолола малеат - 6,80 мг (в пересчете на тимолол - 5,00 мг).

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид в пересчете на безводное вещество - 0,05 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 4,30 мг, динатрия гидрофосфата гептагидрат - 21,50 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида - до pH 6,9, вода для инъекций - до 1,00 мл.

Прозрачная жидкость зеленовато-желтого цвета.

Препарат Бримайза® Дуо - комбинированное лекарственное средство, содержащее в своем составе 2 действующих вещества: бримонидин - адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы, и тимолол - блокатор бета-адренорецепторов. Оба действующих вещества снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин - агонист альфа-адренергических рецепторов, причем он обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении альфа₂-адренорецепторов по сравнению с альфа₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает ВГД за счет снижения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Средние значения максимальной концентрации препарата в плазме крови (С_mах) бримонидина и тимолола после применения препарата Бримайза® Дуо составляли 0,0327 нг/мл и 0,406 нг/мл, соответственно.

Бримонидин

При инстилляции 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29%. Период полувыведения (Т_1/2) препарата после местного применения в среднем - около 3 часов. Основная часть препарата (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаруживается. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом препарата в печени.

Тимолол

80% тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. После инстилляции глазных капель максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 часа. Период полувыведения (Т_1/2) тимолола в плазме крови составляет около 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится действующее вещество и его метаболиты почками.

Открытоугольная глаукома.

Офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета- адреноблокаторами).

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

- Повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

- Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальный блок, атриовентрикулярная блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

- Сопутствующая терапия ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином).

- Возраст до 18 лет.

- Период грудного вскармливания.

- Почечная или печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов).

- Серьезное расстройство/нарушение периферического кровообращения (например, тяжелая форма болезни Рейно или синдрома Рейно).

- Учитывая негативное воздействие на время внутрисердечной проводимости, бета-адреноблокаторы должны применяться с осторожностью пациентами с атриовентрикулярной блокадой I степени.

- У пациентов с ХОБЛ легкой/средней степени тяжести.

- Бета-адреноблокаторы следует принимать с осторожностью пациентам с имеющимися признаками спонтанной гипогликемии или пациентам с сахарным диабетом нестабильного течения, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

- Препарат Бримайза® Дуо следует применять с осторожностью пациентам с метаболическим ацидозом и с феохромоцитомой (без предшествующего лечения).

Контролируемых исследований по изучению применения препарата Бримайза® Дуо у беременных женщин не проводилось.

Бримонидин

Достаточных данных о применении бримонидина у беременных женщин нет. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности высоких доз препарата для материнского организма. Степень риска для человека не установлена.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз препарата, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. Однако в эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение артериального давления, одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим, в случае, если Бримайза® Дуо назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Препарат Бримайза® Дуо не применяется у беременных женщин за исключением случаев крайней (особой) необходимости.

В период грудного вскармливания

Бримонидин

Возможность проникновения бримонидина в грудное молоко человека не установлена. Известно, что он экскретируется в молоко у крыс.

Тимолол

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Однако, при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах, маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества препарата, проникшего в грудное молоко. Грудное вскармливание на период лечения следует прекратить.

Способ применения и дозы у взрослых, включая пожилых пациентов

Местно, закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза по 1 капле 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов.

Препарат Бримайза® Дуо можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления. Если используют более 2 препаратов, то необходимо делать 5 минутный перерыв между инстилляциями.

Как и при использовании других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции, рекомендуется кратковременное надавливание на слезный мешок в области проекции слезного мешка глаза у внутреннего угла глаза или закрытие век на 2 минуты. Это следует делать немедленно после закапывания каждой капли.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Частота неизвестна: системные аллергические реакции.

Тимолол

Так же, как и другие местно применяемые офтальмологические препараты, препарат Бримайза ® Дуо всасывается в системный кровоток. Всасывание тимолола может вызвать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении системно действующих бета-адреноблокаторов.

Частота возникновения нежелательных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном применении.

При использовании офтальмологических бета-адреноблокаторов наблюдались дополнительные нежелательные реакции, которые могут также наблюдаться при использовании препарата Бримайза ® Дуо, перечислены ниже:

Со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: системные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, локализованную и генерализованную сыпь, зуд, анафилактическую реакцию.

Со стороны обмена веществ и питания:

Частота неизвестна: гипогликемия.

Со стороны психики:

Частота неизвестна: бессонница, кошмарные сновидения, снижение памяти.

Со стороны нервной системы:

Частота неизвестна: острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия, усиление признаков и симптомов тяжелой псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis), парестезии.

Со стороны органа зрения:

Частота неизвестна: кератит, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), снижение чувствительности роговицы, эрозия роговицы, птоз, диплопия, изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Со стороны органа слуха:

Частота неизвестна: шум в ушах.

Со стороны сердца:

Частота неизвестна: боль в грудной клетке, отек, атриовентрикулярная блокада, остановка сердца, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов:

Частота неизвестна: синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частота неизвестна: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частота неизвестна: диспепсия, боль в животе, тошнота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Частота неизвестна: системная красная волчанка, миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Частота неизвестна: сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Частота неизвестна: утомляемость.

Дополнительные нежелательные явления, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, и потенциально могут возникать при применении комбинации бримонидина + тимолола:

Нежелательные реакции, отмеченные при применении глазных капель, содержащих фосфаты:

Со стороны органа зрения:

Очень редко: в связи с использованием глазных капель, содержащих фосфаты, у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы отмечались случаи кальцификации роговицы.

В редких сообщениях о передозировке препарата у взрослых какие-либо нежелательные исходы отсутствуют. Лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию; следует поддерживать проходимость дыхательных путей пациента.

Бримонидин

Передозировка при местном применении

Полученные сообщения о нежелательных явлениях в основном соответствовали явлениям, описанным в качестве нежелательных реакций.

Передозировка при случайном приеме внутрь

Имеется крайне ограниченная информация, касающаяся случайного приема внутрь бримонидина у взрослых. Единственным нежелательным явлением, отмеченным до настоящего времени, является артериальная гипотензия. Отмечалось, что за эпизодом артериальной гипотензии следовала артериальная гипертензия «рикошета».

При передозировке, вызванной препаратами группы альфа₂-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Дети

При случайном приеме внутрь бримонидина пациентами детского возраста, эти лица испытывали следующие симптомы: угнетение центральной нервной системы, кратковременную спутанность сознания, кому и угнетение сознания, сон, сонливость, мышечную гипотонию, брадикардию, гипотермию, бледность кожных покровов, угнетение дыхания и апноэ, что повлекло за собой необходимость срочной госпитализации в отделение неотложной терапии, в отдельных случаях - проводилась интубация трахеи. Сообщалось о полном восстановлении функций во всех заявленных случаях в период от 6 до 24 часов.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.

В исследовании показано, что тимолол не выводится при гемодиализе полностью.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Бримайза® Дуо не проводилось. Тем не менее следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты или общие анестетики) при одновременном применении с препаратом Бримайза® Дуо.

Существует возможность аддитивного эффекта, приводящего к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, в случае одновременного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов с перорально принимаемыми блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками или гуанетидином. Кроме того, после применения бримонидина отмечались очень редкие (<1 на 10 000) случаи артериальной гипотензии. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при использовании препарата Бримайза® Дуо в сочетании с антигипертензивными препаратами системного действия.

Эпизодически отмечался мидриаз, возникавший при одновременном использовании офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина).

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических средств.

Бета-адреноблокаторы способны маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Возможно потенцирование гипертензивной реакции на резкую отмену клонидина на фоне приема бета-адреноблокаторов.

Отмечалось потенцирование системной бета-блокады (например, в виде снижения частоты сердечных сокращений, депрессии) при комбинированном применении ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Одновременное применение бета-адреноблокатора и анестезиологических препаратов может ослаблять компенсаторную тахикардию и усиливать риск артериальной гипотензии, поэтому анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент применяет препарат Бримайза® Дуо.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Бримайза® Дуо с контрастными средствами на основе йода или с внутривенно вводимым лидокаином.

Циметидин, гидралазин и алкоголь могут повышать концентрацию тимолола в плазме.

Какие-либо данные об уровне циркулирующих катехоламинов после применения препарата Бримайза® Дуо отсутствуют. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные влиять на метаболизм и захват циркулирующих аминов, например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин.

Рекомендуется соблюдать осторожность в начале применения (или при изменении дозы) сопутствующих средств системного действия (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с альфа-адренергическими агонистами или влиять на их активность, т.е. при применении агонистов или антагонистов адренергических рецепторов, (например, изопреналина, празозина) или изменять их терапевтический потенциал.

Хотя с препаратом Бримайза® Дуо специальные исследования лекарственных взаимодействий не проводились, следует учитывать теоретическую возможность аддитивного эффекта снижения ВГД при одновременном применении простамидов, простагландинов, ингибиторов карбоангидразы и пилокарпина.

Бримонидин противопоказан пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, а также пациентам, получающим лечение антидепрессантами, которые влияют на норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин). Пациентам, которые получали терапию ингибиторами МАО, следует выждать 14 дней после прекращения лечения, прежде чем приступать к лечению препаратом Бримайза® Дуо.

Недопустимо прикасаться наконечником флакона-капельницы ни к каким поверхностям во избежание инфицирования глаза и содержимого флакона.

Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, препарат Бримайза® Дуо может абсорбироваться системно. Всасывание тимолола может вызвать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении системно действующих бета- адреноблокаторов.

Частота возникновения нежелательных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном применении.

При появлении аллергических реакций лечение препаратом Бримайза® Дуо должно быть прекращено.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением артериального давления. Нарушения со стороны сердца

Отмечались кардиологические реакции, иногда с летальным исходом, связанные с сердечной недостаточностью, после применения тимолола. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией, возможность терапии бета-адреноблокаторами следует оценивать критически и рассматривать возможность терапии другими действующими веществами. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением, направленным на выявление признаков ухудшения этих заболеваний, а также нежелательных реакций.

Как и в случае бета-адреноблокаторов системного действия, если пациентам с ишемической болезнью требуется прекращение терапии, препарат следует отменять постепенно, во избежание нарушений ритма, инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Нарушения со стороны дыхательной системы

После применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов отмечались реакции со стороны дыхательной системы, включая смерть в результате бронхоспазма у пациентов с астмой.

Другие бета-адреноблокирующие средства

Влияние на ВГД является известным эффектом системной бета-блокады, и оно может усиливаться в случае, когда тимолол применяется у пациентов, уже получающих бета-адреноблокатор системного действия. Ответ на лечение у таких пациентов подлежит тщательному мониторингу. Использование двух местно действующих бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции

На фоне применения бета-адреноблокаторов пациенты с наличием в анамнезе атопической реакции или тяжелой анафилактической реакции на широкий спектр аллергенов могут характеризоваться склонностью к более выраженной реакции на повторную провокацию такими аллергенами, и не отвечать на обычную дозу адреналина, используемую для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

В случае применения препаратов, подавляющих выработку внутриглазной жидкости (например, тимолол, ацетазоламид), после фильтрующих процедур отмечалась отслойка сосудистой оболочки глаза.

Хирургическая анестезия

Бета-адреноблокирующие офтальмологические препараты могут блокировать системные бета-агонистические эффекты, например, адреналина. Анестезиолог должен быть осведомлен о том, что данный пациент получает тимолол.

Исследования препарата Бримайза® Дуо у пациентов с закрытоугольной глаукомой не проводились.

Бензалкония хлорид

Консервант бензалкония хлорид, входящий в состав препарата, при длительном применении может вызывать язвенную токсическую кератопатию, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями роговицы и синдромом «сухого» глаза. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у указанной группы пациентов, а также обеспечить контроль за состоянием роговицы при частом применении препарата такими пациентами. Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы и вызывать раздражение слизистой оболочки глаз. Перед закапыванием препарата необходимо снять контактные линзы и вставить их снова не ранее, чем через 15 минут после инстилляции.

Синдром «сухого» глаза

Пациентам с заболеваниями роговицы препарат Бримайза® Дуо следует применять с осторожностью, т.к. офтальмологические бета-адреноблокаторы могут вызывать синдром «сухого» глаза.

Срок годности препарата после первого вскрытия флакон-капельницы составляет 30 суток. После истечения указанного времени флакон-капельницу рекомендуется выбрасывать, даже если в ней еще содержится остаточное количество препарата. Это необходимо для того, чтобы избежать опасности инфицирования. На картонной упаковке пациентам рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.

Препарат Бримайза® Дуо оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения препаратом Бримайза® Дуо возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от выполнения опасных видов деятельности.

По 5 мл во флакон-капельницу с винтовой горловиной, изготовленный по технологии «blow-fill-seal» «выдувание-наполнение-герметизация» из гранул полиэтилена низкой плотности белого цвета марки Purell или полиэтилена высокого давления (низкой плотности) марки 158 белый 001 высшего сорта и колпачком полимерным навинчиваемым из полиэтилена низкого давления.

На флакон-капельницу наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону-капельнице с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Вскрытый флакон-капельницу использовать в течение 30 суток.