Бетаметазон (Betamethasone)

Бетаметазон — синтетический глюкокортикостероид, обладает высокой глюкокортикоидной и незначительной минералокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, а также выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной РНК; последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления и аллергии.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме крови (за счёт глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках, усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из ЖКТ, повышает активность глюкозо-6-фосфатазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы, активирует глюконеогенез.

Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает всасывание кальция из ЖКТ, «вымывает» кальций из костей, повышает выведение кальция почками.

Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления, индуцированием липокортина, уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных и лизосомальных мембран.

Противоаллергическое действие развивается вследствие подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, торможения созревания Т- и В-лимфоцитов, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования.

Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость бронхиального секрета.

Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично — эндогенных ГКС; угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При наружном применении оказывает противовоспалительное, противозудное, противоаллергическое, сосудосуживающее, противоэкссудативное и антипролиферативное действие; суживает сосуды, тормозит накопление лейкоцитов и высвобождение лизосомальных ферментов в очаге воспаления, уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость и выраженность симптомов (эритема, отёк, лихенификация, зуд).

Бетаметазона натрия фосфат хорошо всасывается после парентерального введения и обеспечивает быстрый эффект; бетаметазона дипропионат всасывается медленно, что обеспечивает длительное действие.

Всасывание. Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде, после внутримышечного введения быстро гидролизуется и практически сразу абсорбируется из места введения, обеспечивая быстрое начало действия; практически полностью выводится в течение одного дня. Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо и метаболизируется постепенно, обуславливая длительное действие, и выводится в течение более чем 10 дней. При наружном применении в терапевтических дозах трансдермальное всасывание очень незначительное; окклюзионные повязки, воспаление и кожные заболевания повышают трансдермальное всасывание и риск системных эффектов.

Распределение. Бетаметазон хорошо связывается с белками плазмы крови (62,5 %).

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Глюкокортикостероиды (включая бетаметазон) метаболизируются ферментом CYP3A4.

Элиминация. Выводится преимущественно почками.

Суспензия для инъекций:

• Заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей: ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, радикулит, кокцигодиния, ишиалгия, люмбаго, кривошея, ганглиозная киста, экзостоз, фасциит, заболевания стоп (M05–M06, M15–M19, M70–M71, M45, M77.0–M77.1, M54.1, M54.3–M54.4, M43.6, M67.4, M72.5).
• Аллергические заболевания: бронхиальная астма, поллиноз, аллергический бронхит, сезонный/круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых (J45, J30.1–J30.2, T78.4, T80.6, T63.4).
• Дерматологические заболевания: атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, инсулиновая липодистрофия, гнёздная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, герпетический дерматит, кистозные угри (L20, L30, L28, L23–L25, L57.8, L43, L65.1, L93.0, L40, L73.0, L10).
• Системные заболевания соединительной ткани: СКВ, склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит (M32, M34, M33, M30.0).
• Гемобластозы (паллиативная терапия лейкозов и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей) (C91–C95, C81–C85).
• Первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (E27.1–E27.4).
• Адреногенитальный синдром, язвенный колит, регионарный илеит, синдром мальабсорбции, нефрит, нефротический синдром и другие состояния, требующие системной ГКС-терапии (E25, K51, K50, K90, N05, N04).

Крем, мазь для наружного применения 0,1 %: экзема (атопическая, детская, монетовидная), контактный дерматит, себорейный дерматит, нейродермит, солнечный, эксфолиативный, лучевой, интертригинозный дерматит, псориаз, аногенитальный и старческий зуд (L20, L30, L23–L25, L21, L28, L57.8, L40, L29).

Крем, мазь для наружного применения 0,05 %: атопический и аллергический контактный дерматит, экзема, контактный дерматит, неаллергические дерматиты, реакции на укусы насекомых, псориаз, буллёзные дерматозы, дискоидная красная волчанка, красный плоский лишай, экссудативная многоформная эритема, кожный зуд (L20, L23, L30, L24, L57.8, T63.4, L40, L12, L93.0, L43, L51, L29).

Спрей для наружного применения 0,05 %: экзема, атопический дерматит, нейродермит, эритродермия, псориаз, буллёзные дерматозы, экссудативная многоформная эритема, аллергический/контактный/неаллергический дерматит, реакции на укусы насекомых, кожный зуд (L30, L20, L28, L53, L40, L12, L51, L23, L24, L57.8, T63.4, L29).

Для кратковременного применения - повышенная чувствительность к бетаметазону.

Для внутрисуставного введения и введения непосредственно в очаг поражения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в том числе в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

Для наружного применения: розовые угри, угри и обыкновенные (юношеские) угри; первичные вирусные инфекции кожи (в том числе ветряная оспа).

C осторожностью применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в том числе СПИД или ВИЧ-инфицирование).

С осторожностью применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях - сахарном диабете (в том числе нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме, беременности, в период лактации.

Беременность. В связи с отсутствием контролируемых исследований безопасности применения бетаметазона во время беременности применение препарата у беременных или у женщин детородного возраста требует предварительной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска для матери и плода. Новорождённые, матери которых получали терапевтические дозы ГКС во время беременности, должны находиться под медицинским контролем для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности. Безопасность наружного применения ГКС у беременных не установлена; применение возможно только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, должно быть непродолжительным и ограничиваться небольшими участками кожи.

Лактация. Бетаметазон противопоказан в период грудного вскармливания. При необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание важность терапии для матери.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов. Для крема для наружного применения 0,05 % указано, что данные по фертильности отсутствуют.

Суспензия для инъекций (системная терапия). Режим дозирования и способ введения устанавливают индивидуально. Начальная доза в большинстве случаев 1–2 мл внутримышечно; при тяжёлых состояниях — 2 мл; при дерматологических заболеваниях достаточно 1 мл; при заболеваниях дыхательной системы и аллергии — 1–2 мл; при острых и хронических бурситах — 1–2 мл. Введение повторяют по мере необходимости.

Суспензия для инъекций (местная терапия). При острых бурситах — 1–2 мл в синовиальную сумку. Внутрисуставно в крупные суставы — 1–2 мл, в средние — 0,5–1 мл, в мелкие — 0,25–0,5 мл. Внутрикожно в очаг — 0,2 мл/см² (не более 1 мл в неделю). Способ введения: внутримышечные, внутрисуставные, околосуставные, интрабурсальные, внутрикожные, внутритканевые и внутриочаговые инъекции. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО И ПОДКОЖНО.

Суспензия для инъекций (дети). Детям от 3 до 18 лет режим дозирования устанавливают индивидуально, применяя минимальную эффективную дозу. До 3 лет противопоказано.

Крем и мазь 0,1 % (взрослые и дети старше 6 месяцев). Наносить тонким слоем на поражённые участки 1–3 раза в день; в большинстве случаев достаточно 1–2 раза в день.

Крем и мазь 0,05 % (взрослые и дети старше 1 года). Наносить тонким слоем 2 раза в сутки, слегка втирая. Продолжительность непрерывного лечения обычно не более 4 недель; на коже лица — не более 5 дней; у детей — не более 5 дней.

Спрей 0,05 % (взрослые и дети с 2 лет). Распылять с расстояния 5–15 см 1–2 нажатиями два раза в сутки. Максимальная недельная доза — 50 мл. Продолжительность обычно не более 4 недель; на коже лица и у детей — не более 5 дней.

Инфекции и инвазии. Частота неизвестна: повышенная восприимчивость к инфекциям и тяжесть их проявления при подавлении клинических симптомов (суспензия для инъекций [1,5]; вторичная инфекция кожи — формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические/аллергические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отёк (суспензия [1,5]); аллергический контактный дерматит (формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Эндокринные нарушения. Частота неизвестна: угнетение функции надпочечников и гипофиза, вторичная надпочечниковая недостаточность, синдром Иценко-Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного диабета, повышение потребности в инсулине, гирсутизм, гипертрихоз, задержка внутриутробного развития плода (суспензия [1,5]); гиперкортицизм, угнетение функции коры надпочечников (формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Нарушения метаболизма и питания. Частота неизвестна: отрицательный азотистый баланс, липоматоз, повышение массы тела, повышение аппетита, гипернатриемия, увеличение выведения калия и кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях (суспензия [1,5]); гипергликемия, глюкозурия при нанесении на обширные участки (формы для наружного применения [2,5,6,7]).

Психические нарушения. Частота неизвестна: эйфория, изменения настроения, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), личностные расстройства, повышенная раздражительность, бессонница (суспензия [1,5]).

Нарушения со стороны нервной системы. Частота неизвестна: судороги, повышение внутричерепного давления с отёком диска зрительного нерва, головокружение, головная боль, неврит, нейропатия, парестезия; при интратекальном введении — арахноидит, менингит, парез/паралич, сенсорные нарушения (суспензия [1,5]); повышение внутричерепного давления у детей (формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Нарушения со стороны органа зрения. Частота неизвестна: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, нечёткость зрения; в редких случаях — слепота при введении в области лица и головы (суспензия [1,5]); нечёткость зрения (формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Нарушения со стороны сердца. Частота неизвестна: нарушения ритма сердца, брадикардия, тахикардия, разрыв миокарда после недавно перенесённого инфаркта, хроническая сердечная недостаточность у предрасположенных пациентов (суспензия [1,5]).

Нарушения со стороны сосудов. Частота неизвестна: повышение и снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения, васкулит (суспензия [1,5]).

Желудочно-кишечные нарушения. Частота неизвестна: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможной перфорацией и кровотечением, панкреатит, метеоризм, икота, тошнота (суспензия [1,5]).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна: гепатомегалия, повышение активности «печёночных» ферментов (обычно обратимое) (суспензия [1,5]).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частота неизвестна: нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, пурпура, повышенное потоотделение, дерматит, «стероидные» угри, стрии, склонность к пиодермии и кандидозу, крапивница, кожная сыпь, истончение волос, аллергический дерматит, эритема (суспензия [1,5]); кожный зуд, жжение, раздражение, сухость кожи, фолликулит, гипертрихоз, угревидные высыпания, гипопигментация, периоральный дерматит, мацерация, атрофия кожи, стрии, потница, телеангиэктазия, пурпура (формы для наружного применения [2,3,4,6,7]).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани. Частота неизвестна: мышечная слабость, «стероидная» миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (суспензия [1,5]).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Частота неизвестна: нарушение менструального цикла, изменение подвижности и количества сперматозоидов (суспензия [1,5]).

Общие нарушения и реакции в месте введения. Редко: гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы, «прилив» крови к коже лица после инъекции, нейрогенная артропатия (суспензия [1,5]).

Врождённые, наследственные и генетические нарушения. Частота неизвестна: гипогликемия новорождённых после антенатального применения; задержка роста и полового развития у детей; гипертрофическая миопатия у недоношенных детей (суспензия [1,5]); нарушение роста и развития, замедление прибавки массы тела у детей (формы для наружного применения [2,3,4,5,6,7]).

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Острая передозировка бетаметазона не ведёт к угрожающим жизни ситуациям. Введение в течение нескольких дней высоких доз ГКС обычно не приводит к нежелательным последствиям (за исключением очень высоких доз или применения при сахарном диабете, глаукоме, острых эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ или при одновременном применении препаратов дигиталиса, антикоагулянтов или калийвыводящих диуретиков). При наружном применении острая передозировка маловероятна; при чрезмерном или длительном применении возможна хроническая передозировка с признаками гиперкортицизма (гипергликемия, глюкозурия, синдром Иценко-Кушинга), обратимым угнетением функции коры надпочечников.

Лечение. Тщательный медицинский контроль; поддержание оптимального потребления жидкости и контроль электролитов плазмы и мочи (особенно соотношения натрия и калия). При наружном применении — постепенная отмена и симптоматическое лечение, при необходимости коррекция электролитного дисбаланса.

Индукторы метаболизма (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, эфедрин). Возможно ускорение метаболизма кортикостероида при снижении его терапевтической активности. При профилактическом применении рифампицина учитывать ускорение печёночного клиренса бетаметазона (может потребоваться коррекция дозы).

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, препараты с кобицистатом). Возможно увеличение экспозиции кортикостероидов и риска системных нежелательных реакций. Следует избегать совместного применения, если ожидаемая польза не превышает риск; при необходимости — тщательный мониторинг.

Эстрогены. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы препаратов из-за опасности передозировки.

Калийвыводящие диуретики. При совместном применении повышается вероятность гипокалиемии.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение повышает риск аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии); требуется контроль водно-электролитного баланса.

Амфотерицин В. Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В.

Непрямые антикоагулянты. Возможны изменения свёртываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Возможно повышение частоты и интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С осторожностью применяют ацетилсалициловую кислоту при гипопротромбинемии. ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме.

Соматропин. Одновременное введение может замедлить абсорбцию соматропина (избегать доз бетаметазона, превышающих 0,3–0,45 мг/м² поверхности тела в день).

Аминоглутетимид. Может усиливать или ослаблять подавление функции коры надпочечников, вызванное кортикостероидами.

Ингибиторы холинэстеразы. ГКС могут уменьшить эффект ингибиторов холинэстеразы, что у пациентов с миастенией gravis может привести к выраженной мышечной слабости.

Изониазид. При одновременном применении возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови.

Циклоспорин. Возможно повышение концентрации циклоспорина и усиление действия ГКС; высокий риск развития судорог.

Антибиотики группы макролидов. При одновременном применении возможно значительное уменьшение выведения ГКС.

Колестирамин (колестерамин). При одновременном применении возможно увеличение выведения ГКС.

Гипогликемические средства. ГКС повышают уровень глюкозы в крови, ослабляя эффект гипогликемических средств; при сахарном диабете может потребоваться коррекция терапии.

Для лекарственных форм для наружного применения взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено.

Доза должна быть как можно меньше, а период применения — как можно короче. Отмену после длительной терапии проводят путём постепенного снижения дозы; вторичная недостаточность коры надпочечников из-за слишком быстрой отмены возможна в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Наблюдение за пациентом — не менее года после длительной терапии или применения высоких доз.

Введение в мягкие ткани, в очаг поражения или внутрисуставно при выраженном местном действии может одновременно привести к системному действию. Препарат содержит бетаметазона натрия фосфат, быстро проникающий в системный кровоток, — следует учитывать его возможное системное действие.

Применение средних и высоких доз ГКС может привести к повышению АД, задержке натрия и жидкости, повышенному выведению калия; все ГКС усиливают выведение кальция. При одновременном применении препаратов, влияющих на электролитный состав плазмы, требуется контроль водно-электролитного баланса.

Длительное применение может привести к задней субкапсулярной катаракте (особенно у детей), глаукоме с поражением зрительного нерва и развитию вторичной глазной инфекции. Необходимо периодическое офтальмологическое обследование, особенно при применении более 6 месяцев.

ГКС могут маскировать признаки инфекции и снижать сопротивляемость инфекциям. Пациентов не следует вакцинировать против оспы; иммунизация в период терапии может сопровождаться неврологическими осложнениями и низким иммунным ответом. Получающих иммуносупрессивные дозы предупредить об избегании контакта с больными ветряной оспой и корью.

После применения системных ГКС поступали сообщения о катехоламиновых кризах; при подозрении на феохромоцитому ГКС назначать только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Сообщалось о тяжёлых осложнениях со стороны нервной системы при эпидуральном и интратекальном введении ГКС; этот способ введения не показан. Введение в межпозвонковое пространство противопоказано. При наличии жидкости в суставе исключить септический процесс; при септическом артрите применение противопоказано. Повторные инъекции в сустав при остеоартрозе могут повысить риск разрушения сустава; введение в ткань сухожилия приводит к его разрыву.

При наружном применении не рекомендуется длительное использование на коже лица (риск розацеа, периорального дерматита, акне) — непрерывный курс не более 5 дней. Не предназначен для офтальмологии; избегать попадания в глаза. При продолжительном лечении, нанесении на обширные поверхности, в кожных складках, под окклюзионными повязками и подгузниками возможна системная абсорбция. Дети более восприимчивы к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

При системном и местном применении ГКС возможны нарушения зрения; при появлении нечёткого зрения направить пациента к офтальмологу для исключения катаракты, глаукомы, центральной серозной хориоретинопатии.

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем WADA, перед началом лечения следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку приём препарата может повлиять на результаты допингового контроля.

Данные о том, что применение бетаметазона влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, отсутствуют. Препарат не оказывает влияния на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.