Атозибан (Atosiban)

Атозибан — синтетический нонапептид, конкурентный антагонист человеческого окситоцина и вазопрессина. Связываясь с рецепторами окситоцина миометрия, атозибан блокирует действие эндогенного окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Кроме того, атозибан связывается с рецепторами вазопрессина V1a, угнетая эффект вазопрессина. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

Нервная система

Влияние атозибана на центральную нервную систему клинически незначимо. Препарат не оказывает специфического нейрологического действия.

Сердечно-сосудистая система

По данным доклинических исследований, атозибан не оказывает значимого воздействия на сердечно-сосудистую систему. В клинических исследованиях отмечались тахикардия и артериальная гипотензия (как НЛР, а не фармакологическое действие).

Эндокринная система и метаболизм

Специфического гормонального действия атозибан не оказывает. Гипергликемия регистрировалась как НЛР при применении препарата.

Репродуктивная система

В случае развития преждевременных родов атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро: в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 часов.

Абсорбция

Препарат вводится внутривенно. У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (10–300 мкг/мин в течение 12 часов), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры (Vd, клиренс, T½) не зависят от дозы.

Распределение

У беременных женщин при внутривенной инфузии 300 мкг/мин в течение 6–12 часов Css достигалась в течение 1 часа (в среднем 442 ± 73 нг/мл, диапазон 298–533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается:

• T½α = 0,21 ± 0,01 ч
• T½β = 1,7 ± 0,3 ч
• Клиренс = 41,8 ± 8,2 л/ч
• Vd = 18,3 ± 6,8 л

Связь с белками плазмы у беременных: 46–48 %. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер: соотношение концентрации плод/мать = 0,12 при скорости инфузии 300 мкг/мин.

Биотрансформация

В плазме крови и моче идентифицировано 2 метаболита. Основной метаболит M1 — соотношение M1/атозибан составляет 1,4 и 2,8 на 2-й час после начала и после прекращения инфузии соответственно. M1 примерно в 10 раз слабее атозибана угнетает маточные сокращения, вызванные окситоцином, in vitro. M1 проникает в грудное молоко. Ингибирование изоформ CYP450 атозибаном маловероятно.

Элиминация

Атозибан выводится почками в очень малых количествах: концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Доля препарата, выводящаяся через кишечник, неизвестна.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется, так как почками выводится очень незначительное количество атозибана.

Печёночная недостаточность: применять с осторожностью; клинические данные отсутствуют.

Дети (до 18 лет): данные по эффективности и безопасности отсутствуют [1][3]; безопасность и эффективность не установлены [2].

• Угроза преждевременных родов у беременных ≥ 18 лет при сроке беременности 24–33 полных недели при наличии: регулярных сокращений матки ≥ 30 с с частотой ≥ 4 раз/30 мин; раскрытия шейки матки 1–3 см (0–3 см у нерожавших) и сглаживания > 50 %; нормальной ЧСС плода

• Гиперчувствительность к атозибану или к любому из вспомогательных веществ.
• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель.
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель.
• Аномальная/нарушенная частота сердечных сокращений плода.
• Маточное кровотечение, требующее немедленных родов/родоразрешения.
• Эклампсия и тяжёлая преэклампсия, требующие немедленных родов/родоразрешения.
• Внутриутробная смерть плода.
• Подозрение на внутриматочную инфекцию.
• Предлежание плаценты.
• Отслоение/отслойка плаценты.
• Любые состояния матери и плода, при которых сохранение (пролонгирование) беременности представляет опасность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет [1]; применение противопоказано у детей от 0 до 18 лет [3].

С осторожностью применяется при преждевременном отхождении околоплодных вод - риск развития хориоамнионита.

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в период от 24 до 33 полных недель беременности. Исследования эмбрио- и фетотоксичности не обнаружили токсического действия атозибана. Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Атозибан проникает через плацентарный барьер; соотношение концентраций плод/мать составляет 0,12. В подгруппе беременных со сроком более 24 недель перинатальная смертность была сравнима с группой плацебо (1,5 % против 1,7 %). Безопасность и эффективность при сроке беременности менее 24 недель не оценивались.

Лактация

Применение атозибана в период грудного вскармливания противопоказано. Если во время беременности женщина кормит грудью ранее родившегося ребёнка, на период применения атозибана грудное вскармливание следует прекратить — выделяющийся окситоцин может усиливать сокращения матки и нейтрализовать токолитический эффект [1][3]. Небольшое количество атозибана (метаболит M1) проникает в грудное молоко [1][2][3].

Терапия проводится в 3 последовательных этапа:

Максимальная доза на курс лечения: 330,75 мг. Максимальная продолжительность лечения: 48 часов.

При сохранении сократительной активности матки без изменений — рассмотреть альтернативное лечение.

Повторное применение: допустимо, не рекомендуется более 3 повторных курсов. Каждый повторный курс начинать с болюсного введения (этап 1), затем инфузия (этапы 2 и 3).

Центральная и периферическая нервная система: бессонница.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия.

Пищеварительная система: тошнота и рвота - возможны в самом начале лечения, после введения болюсной дозы.

Репродуктивная система: атония матки.

Аллергические реакции.

Описано несколько случаев передозировки.

Симптомы: специфические симптомы и признаки передозировки отсутствуют.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Проводится симптоматическая терапия.

Другие токолитические препараты (блокаторы «медленных» кальциевых каналов, β-адреномиметики)

Одновременное применение связано с повышенным риском отёка лёгких, особенно при многоплодной беременности.

Применять с осторожностью [1][2][3].

Применение при подозрении на преждевременный разрыв плодных оболочек: преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском хориоамнионита.

Нарушение функции печени: применять с осторожностью; клинические данные отсутствуют.

Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Многоплодная беременность: опыт ограничен; повышенный риск отёка лёгких при одновременном применении других токолитиков.

Срок беременности 24–27 недель: опыт ограничен; преимущество применения не установлено.

Повторное применение: допустимо, не рекомендуется более 3 повторных курсов. При внутриутробной задержке развития плода решение о продолжении/повторном введении принимается с учётом степени зрелости плода.

Мониторинг при отсутствии эффекта: при сохранении сократительной активности матки — контроль сокращений матки и ЧСС плода.

Послеродовое маточное кровотечение: как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое кровотечение. Необходима постоянная оценка кровопотери после родов; в клинических исследованиях нарушений сокращений матки не наблюдалось.

Несовместимость: не смешивать с другими лекарственными препаратами.

Приготовление раствора: перед введением осмотреть флаконы на предмет нерастворённых частиц и изменения цвета.