Апротинин не следует применять, если АКШ сочетается с другой сердечнососудистой операцией, поскольку соотношение пользы и риска применения апротинина при других сердечно-сосудистых вмешательствах не установлено.
Лабораторный мониторинг активности антикоагулянтов во время искусственного кровообращения
Апротинин не является гепарин-сберегающим средством, поэтому важно, чтобы во время терапии апротинином поддерживалась адекватная антикоагулянтная терапия гепарином. Повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания крови (Activated Clotting Time; ACT), активированного целитом (Celite), ожидается у пациентов, получающих апротинин, во время операции и в течение нескольких часов после операции. Следовательно, АЧТВ не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагуляции гепарином. Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из трех методов поддержания адекватной антикоагуляции: ACT, применение фиксированной дозы гепарина или определение концентрации гепарина (см. ниже). Если для поддержания адекватной антикоагуляции в присутствии апротинина используется ACT, то минимальное рекомендуемое ACT, активированное целитом, составляет 750 секунд и минимальное рекомендуемое ACT, активированное каолином, составляет 480 секунд, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Дополнительные указания по применению при экстракорпоральном кровообращении
Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из следующих методов для поддержания адекватной антикоагуляции:
Активированное время свертывания крови (ACT)
Определение активированного времени свертывания крови не является стандартизированным тестом для определения свертываемости крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. ACT также подвержено влиянию различных эффектов гемодилюции и воздействию температуры во время АКШ. Установлено, что под влиянием апротинина результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени, чем результат ACT теста с целитом. Из-за различия в методиках минимальное значение ACT теста с целитом составляет 750 секунд и минимальное значение ACT теста с каолином - 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Следует проконсультироваться с производителем теста ACT относительно интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина.
Фиксированная доза гепарина
Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца, и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Определение концентрации гепарина
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина и может быть использован для измерения концентрации гепарина. Измерение величины «доза-ответ» гепарина, оцениваемой титрованием протамина, следует проводить перед введением апротинина для определения нагрузочной дозы гепарина. Дополнительные дозы гепарина следует вводить на основе концентраций гепарина, измеренных титрованием протамина. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже концентрации, определенной при измерении величины «доза-ответ» гепарина перед введением апротинина.
У пациентов, получавших апротинин, нейтрализация гепарина протамином после прекращения искусственного кровообращения должна либо основываться на фиксированном соотношении к количеству применяемого гепарина, либо контролироваться методом титрования протамина.
Апротинин не является гепарин-сберегающим средством.
Консервация трансплантата
Кровь, взятая из центральной инфузионной линии, через которую вводится апротинин, не должна использоваться для сохранения трансплантата.
Повторное применение апротинина
Применение апротинина, особенно у пациентов, которые ранее получали апротинин (включая апротининсодержащие фибриновые герметики), требует тщательной оценки соотношения риска и пользы, поскольку возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Хотя в большинстве случаев анафилактические реакции возникают при повторном применении в течение первых 12 месяцев, имеются также единичные сообщения об анафилактических реакциях, возникших при повторном применении апротинина более чем через 12 месяцев.
При применении апротинина необходимо иметь наготове стандартные средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции.
Оценка риска аллергических реакций
Все пациенты, получающие апротинин. должны сначала получить тестовую дозу для оценки вероятности аллергических реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу апротинина следует вводить только при наличии средств и оборудования для лечения анафилактических реакций.
Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата АПРОТИНИН у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата АПРОТИНИН каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата АПРОТИНИН противопоказано.
Нарушение функции почек
Результаты недавних обсервационных исследований показывают, что апротинин может спровоцировать нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией. Анализ всех объединенных плацебо-контролируемых исследований у пациентов, перенесших АКШ, выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови > 0,5 мг/дл выше исходного уровня у пациентов, получавших терапию апротинином. Поэтому рекомендуется тщательно взвесить соотношение рисков и пользы перед применением апротинина у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или у пациентов с факторами риска (такими как сопутствующее лечение аминогликозидами).
Сообщалось об увеличении частоты почечной недостаточности и смертности по сравнению с исторической контрольной группой, сопоставимой по возрасту, у пациентов, получавших апротинин, которым проводилось сердечно-легочное шунтирование с глубокой гипотермической остановкой кровообращения во время операции на грудной аорте. Необходимо обеспечить адекватную антикоагулянтную терапию гепарином (см. выше).
Смертность
В некоторых нерандомизированных наблюдательных исследованиях сообщалось о связи между применением апротинина и повышенной смертностью (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), в то время как в других нерандомизированных исследованиях о такой связи не сообщалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). В этих исследованиях апротинин обычно назначался пациентам, у которых было больше факторов риска повышенной смертности до операции, чем у пациентов в других группах лечения.
В большинстве исследований эти исходные различия в факторах риска должным образом не учитывались, и влияние этих факторов риска на результаты неизвестно. Поэтому интерпретация этих обсервационных исследований ограничена, и связь между применением апротинина и повышенной смертностью не может быть ни установлена, ни опровергнута. Таким образом, апротинин следует применять только при изолированном АКШ, после тщательного рассмотрения потенциальных рисков и ожидаемой пользы.
В публикации Fergusson с соавт. (2008) проанализированы данные рандомизированного контролируемого исследования «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART) и сообщается о более высокой смертности у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за ряда методологических недостатков результаты исследования BART не позволяют сделать однозначное заключение о сердечно-сосудистых рисках применения апротинина.