Апокинон (Apokinon)

Прозрачная, бесцветная или слегка зеленовато-желтая жидкость.

Апоморфин является полусинтетическим алкалоидом, получаемым из морфина при воздействии на него соляной кислотой. После парентерального введения начало действия отмечается через 2-10 мин. Продолжительность действия – 45-90 мин.

Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Обладает слабой анальгезирующей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр.

Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга, возбуждение которой обусловливает наличие у него сильного рвотного действия. Если введение первой дозы апоморфина рвотного действия не оказала, то её повторное введение также не сопровождается рвотой. Применение апоморфина не оказывает рвотного действия на фоне угнетения возбудимости рвотного центра (например, при глубоком наркозе), а также на фоне подавления хеморецепторной пусковой зоны антагонистами дофаминовых рецепторов (например, под влиянием нейролептических веществ, метоклопрамида).

В связи со способностью апоморфина проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие (стимуляция центральных дофаминергических постсинаптических D₁ и D₂ рецепторов на уровне черно-полосатых клеток) возможно его использование для лечения паркинсонизма. Способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами по-видимому связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.

При нарастании тяжести течения болезни Паркинсона клетки черной субстанции утрачивают способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, что проявляется постепенным ослаблением эффекта от принимаемой леводопы. Пациент становится как бы замедленным, усиливаются так называемые моторные проявления болезни Паркинсона.

Укорочение эффекта от принятой последней таблетки леводопы до 2-3 часов приводит к усилению симптомов болезни Паркинсона в утренние часы или к моменту приема очередной дозы леводопы.

У большинства пациентов моторные флуктуации, связанные с приемом леводопы, сопровождаются колебаниями в проявлении немоторных симптомов – учащением сердцебиения, потливостью, изменениями артериального давления, психическими проявлениями (усиление раздражительности, тревога).

Феномен «истощения» эффекта дозы леводопы проявляется снижением продолжительности эффекта разовой дозы с плавным предсказуемым нарастанием симптомов к моменту приема очередной дозы препарата.

Феномен «включения-выключения» («on-off») проявляется резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности.

Нарушения дофаминергических механизмов возможно играет определенную роль в патогенезе хронического алкоголизма. Обнаружена связь между развитием абстинентного синдрома и накоплением в крови дофамина.

Биодоступность апоморфина при подкожном введении близка к 100%.

Апоморфин является высоколипофильным соединением, которое полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени разрушается в результате первого прохождения через печень.

После подкожного введения апоморфин быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Т_max), не зависит от дозы (в среднем 7,8±1 мин). Т_max в спинномозговой жидкости отстает от Т_max плазмы на 10-20 мин. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) 10-30 мкг/л достигается через 5-15 мин после введения, а в спинномозговой жидкости – примерно через 30 мин. Существует очень сильная корреляция между содержанием апоморфина в спинномозговой жидкости и клиническими двигательными реакциями.

После длительных подкожных инфузий апоморфина средняя концентрация апоморфина в крови составляет 27,9±9,3 мкг/л при скорости введения 90±30 мкг/кг/ч.

Известно о значительных колебаниях С_max, которая может отличаться в 5-10 раз у разных людей, что объясняет необходимость индивидуального подбора терапевтических доз апоморфина. Место и глубина введения, температура кожи, а также наличие или отсутствие подкожных узелков, могут способствовать этой изменчивости.

После подкожного введения апоморфин примерно на 90% связывается с белками плазмы, слаоо вытесняется другими препаратами. Он имеет большой объем распределения, что указывает на значительное внесосудистое распределение препарата, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Апоморфин быстро выводится из плазмы (3-5 л/кг/ч) с периодом полувыведения (Т_¹/2) 33 мин. Кажущийся Т_¹/2 из плазмы был более длительным у пациентов, постоянно получавших непрерывную подкожную инфузию, чем у пациентов, получавших болюсную подкожную инъекцию. Короткий Т_¹/2 объясняется быстрым и интенсивным метаболизмом апоморфина печенью.

Энантиомерные взаимопревращения, метилирование, сульфатирование и глюкуронидация R-апоморфина были изучены в качестве потенциальных метаболических путей. Общая экскреция неизмененного апоморфина составляла лишь 0,3 % от подкожно введенной дозы. Из-за отсутствия обнаруживаемых концентраций S-апоморфина в плазме и апокодеина и изоапокодеина в плазме или моче можно сделать вывод, что ни энантиомерное превращение, ни метилирование не происходят in vivo. Было выявлено, что конъюгация апоморфина с помощью путей глюкуронидации и сульфатирования играет незначительную роль in vivo, при этом общая экскреция сульфатированных или глюкуронидированных метаболитов составляет 3,8% и 6% соответственно. N-деметилирование апоморфина в норапоморфин системой цитохрома Р₄₅₀ способствует метаболизму апоморфина. Кроме того, окисление в производные хинина может быть количественно важным процессом в отношении метаболизма апоморфина.

Возраст, пол, вес, длительность болезни Паркинсона, доза одновременно принимаемой леводопы и продолжительность терапии апоморфином, по-видимому, не играют никакой роли в клиренсе апоморфина.

Фармакокинетические исследования апоморфина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку апоморфин интенсивно метаболизируется в печени, печеночная недостаточность является основным противопоказанием к применению этого противопаркинсонического препарата.

Болезнь Паркинсона (тяжелое течение), недостаточно контролируемая приемом пероральных препаратов (наличие феномена «on-off» – «включения-выключения», проявляющегося резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности).

• Повышенная чувствительность к апоморфину или к любому вспомогательному веществу в составе препарата,
• возраст до 18 лет
• печеночная недостаточность,
• угнетение дыхания,
• деменция,
• спутанность сознания,
• манифестации психоза,
• необходимость одновременного приема нейролептиков с противорвотным действием,
• лечение апоморфина гидрохлоридом не следует назначать пациентам, у которых при применении леводопы появились такие симптомы, как тяжелая дискинезия или дистония.

Психические расстройства в анамнезе после приема противопаркинсонических препаратов.

Недавние тяжелые сердечно-сосудистые заболевания.

Наличие риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (апоморфин, особенно в высоких дозах, может увеличить риск увеличения интервала QT).

Выраженные нарушения водно-электролитного баланса.

Апоморфина гидрохлорид следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к тошноте и рвоте.

Прерывистое введение апоморфина, в дополнение к непрерывной инфузии, не рекомендуется для пациентов, у которых есть «вкл.» реакция на леводопу, которая сопровождается тяжелой дискинезией или дистонией.

С особой осторожностью применять при начале терапии у пожилых и/или ослабленных пациентов. Поскольку апоморфин может вызывать гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, следует соблюдать осторожность при назначении апоморфина пациентам с заболеваниями сердца (особенно лицам с постуральной гипотензией в анамнезе) или пациентам, принимающих вазоактивные лекарственные средства (например, антигипертензивные средства).

Беременность

В настоящее время недостаточно данных для оценки вероятности формирования пороков развития или проявления фетотоксического действия апоморфина при назначении во время беременности. Использование Апокинона не рекомендуется беременным женщинам (возраст целевой группы делает наступление беременности маловероятным).

Период грудного вскармливания

Апокинон выделяется с грудным молоком, следует избегать кормления грудью во время его использования.

Пациенты, которым назначено лечение с помощью Апокинона, должны быть в состоянии распознать предупреждающие признаки фазы «выкл.» и быть способными делать инъекции самостоятельно, либо иметь опекуна, способного выполнить им инъекции при необходимости.

Лечение апоморфином должно быть начато специалистом. Пациента должен вести врач-невролог, имеющий опыт лечения болезни Паркинсона. Лечение пациента леводопой, отдельно или с другими агонистами допамина, должно быть оптимизировано перед назначением Апокинона.

У пациентов, которым планируют назначить апоморфин, необходимо назначить домперидон (обычно как минимум за 2 дня до начала лечения Апокиноном). Дозу домперидона следует титровать до минимальной эффективной дозы и отменить его как можно скорее. Перед принятием решения о начале лечения домперидоном и апоморфином необходимо для каждого пациента тщательно оценить факторы риска удлинения интервала QT, чтобы убедиться, что польза превышает риск.

Апокинон нельзя вводить внутривенно. Запрещается использовать ампулы, раствор в которых которые приобрел зеленый цвет.

У пациентов, которые показали хороший ответ на болюсное введение Апокинона, но общий контроль остается недостаточным или которым требуются частые инъекции, может быть использована непрерывная подкожная инфузия с помощью мини-насоса и/или шприцевой помпы, при этом доза определяется следующим образом:

• начальная скорость введения Апокинона составляет 1 мг/ч (0,2 мл/ч), затем скорость инфузии следует увеличивать каждый день в зависимости от индивидуальной реакции.
• увеличение скорости инфузии не должно превышать 0,5 мг/ч, а интервал между ними должен быть не менее 4 ч.
• доза Апокинона подбирается индивидуально для конкретного человека, однако после завершения подбора она остается относительно постоянной для каждого пациента.

Скорость инфузии обычно составляет 1-7 мг/ч, а максимальная доза не должна превышать 100 мг/сут.

Апокинон (5 мг/мл) предназначен для использования в неразбавленном виде ТОЛЬКО для подкожного инфузионного введения (можно использовать любой мини-насос или шприцевую помпу, разрешенную для применения в России).

Выбор используемого мини-насоса и/или шприцевой помпы и требуемые параметры введения должны определяться врачом в соответствии с конкретными потребностями пациента.

Основные технические требования к мини-насосу или шприцевой помпе, используемой для введения Апокинона:

Место введения апоморфина должно меняться примерно каждые 12 часов из-за возможного появления воспалительных подкожных узелков у пациентов, получающих непрерывную инфузию.

Возможными местами инъекции являются: передняя брюшная стенка, суб- или надлопаточная область спины, переднебоковая поверхность бедер, плечи. Введение апоморфина следует проводить глубоко под кожу.

Инфузию следует осуществлять только в часы бодрствования. Если пациент не испытывает серьезных проблем в течение ночи, круглосуточная инфузия не рекомендуется. Толерантность к терапии, по-видимому, не возникает при условии, что в течение ночи есть период без лечения длительностью не менее 4 ч.

Место инфузии следует менять каждые 12 ч. В ряде случаев целесообразно дополнять непрерывную инфузию болюсным введением.

Во время непрерывной инфузии можно рассматривать снижение дозировки других агонистов допамина. Как правило, удаётся снизить их дозу; степень этого снижения очень вариабельна у разных пациентов, коррекция дозы леводопы должна осуществляться с осторожностью под наблюдением опытного врача.

Дети

Апокинон противопоказан лицам моложе 18 лет.

Пожилые люди

Лица пожилого возраста составляют наибольшую долю среди пациентов с болезнью Паркинсона. Ведение пациентов пожилого возраста, получавших апоморфин, не отличается от ведения пациентов более молодого возраста, тем не менее, в начале терапии у этих пациентов из-за риска возникновения ортостатической гипотензии рекомендуется соблюдать особую осторожность.

Применение при поражении почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции режима дозирования не требуется.

Основные нежелательные эффекты обусловлены стимуляцией дофаминергических рецепторов.

В зависимости от частоты возникновения выделены следующие группы побочных эффектов: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), не частые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

- Нечасто: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

- Редко: эозинофилия.

- Частота неизвестна: гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

- Редко: из-за присутствия метабисульфита натрия повышается риск развития аллергических реакций (анафилактические реакции и бронхоспазм).

Психические расстройства:

- Очень часто: галлюцинации

- Часто: нервно-психические расстройства (включая преходящую легкую спутанность сознания и зрительные галлюцинации).

- Частота неизвестна: агрессивность, возбуждение, нарушение контроля над побуждениями (как и на фоне приема других агонистов дофамина (патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное поедание).

Нарушения со стороны нервной системы:

- Часто: преходящий седативный эффект при каждой дозе апоморфина гидрохлорида в начале терапии, сонливость, головокружение.

- Нечасто: Апоморфин может вызывать дискинезию во время «периода включения», которые в некоторых случаях могут быть тяжелыми, а у некоторых пациентов могут привести к прекращению терапии.

- Частота неизвестна: обморок, головная боль.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

- Нечасто: ортостатическая гипотензия.

- Частота неизвестна: бледность кожных покровов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

- Часто: тошнота, рвота.

- Частота неизвестна: запор, гиперсаливация.

Общие нарушения и реакции в месте применения:

- Очень часто: у большинства пациентов развиваются реакции в месте инъекции, особенно при постоянном применении, такие как подкожные узелки, уплотнения, эритема, болезненность и панникулит. Ряд других местных реакций (таких как раздражение, зуд, также могут возникать синяки и боль.

- Нечасто: некроз и изъязвление в месте инъекции.

- Частота неизвестна: периферический отек.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

- Часто: зевота.

- Нечасто: затруднение дыхания.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

- Нечасто: местная и генерализованная сыпь.

Противопоказанные комбинации

+ Противорвотные нейролептики

Взаимный антагонизм между дофаминергическим агентом и нейролептиками. Следует использовать противорвотные средства, лишенное экстрапирамидных эффектов.

Нежелательные комбинации

Рекомендуется избегать сочетания апоморфина с другими лекарственными препаратами, которые увеличивают интервал QT.

+ Антипсихотические нейролептики (кроме клозапина)

Взаимный антагонизм с нейролептиками. Апоморфин может вызывать или усугублять психотические расстройства. Если нейролептическое лечение требуется у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получают лечение дофаминергическими препаратами, доза последних должна постепенно уменьшаться до полной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов ведет к риску возникновения «злокачественного нейролептического синдрома»).

+ Тетрабеназин

Взаимный антагонизм между дофаминергическим препаратом и тетрабеназином.

+ Этанол (напитки или вспомогательное вещество)

Этанол усиливает седативное действие этих веществ. Необходимо избегать их одновременного употребления.

Комбинации должны быть приняты во внимание

+ Другие седативные лекарственные препараты

Увеличение депрессии центральной нервной системы.

+ Дапоксетин

Риск увеличения нежелательных лекарственных реакций, таких как, в частности, головокружение или обмороки.

+ Клозапин

Существует потенциальное взаимодействие между клозапином и апоморфином. При этом клозапин может также быть использован для уменьшения симптомов психотических осложнений. Если пациенты с болезнью Паркинсона, получающие лечение агонистами дофамина, нуждаются в применении нейролептиков, может быть рассмотрено постепенное снижение дозы апоморфина при введении с помощью мининасоса и/или шприцевого насоса (редко сообщалось о симптомах, указывающих на злокачественный нейролептический синдром при резкой отмене дофаминергической терапии).

Поскольку апоморфин может вызывать артериальную гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердца или у пациентов, принимающих вазоактивные лекарственные средства, такие как антигипертензивные средства, и особенно у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе.

Перед началом и во время применения апоморфина в комбинации с домперидоном следует тщательно оценивать факторы риска индивидуально у каждого пациента. Важные факторы риска включают серьезные сопутствующие заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность или значительное нарушение электролитного баланса.

Следует оценивать целесообразность одновременного приема лекарств, которые могут повлиять на электролитный баланс или метаболизм CYP₃A₄.

Апоморфин, особенно в высоких дозах, может приводить к удлинению интервала QT, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском развития аритмии типа «пируэт». Рекомендуется проводить мониторинг на предмет влияния на интервал QT. Необходимо выполнить ЭКГ:

- до начала лечения домперидоном

- на этапе начала лечения апоморфином

- по клиническим показаниям после.

Пациенты должны сообщать обо всех симптомах со стороны сердца, в том числе учащенное сердцебиение, обморок или состояния, близкое к обмороку. Они должны сообщать о клинических изменениях, которые могут привести к гипокалиемии, таких как гастроэнтерит или начало терапии диуретиками.

При каждом посещении врача следует вновь оценивать вес факторы риска.

Сообщалось о случаях гемолитической анемии у пациентов, получавших леводопу и апоморфин. Следует регулярно проводить анализы крови при одновременном применении леводопы и апоморфина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании апоморфина с другими лекарственными средствами, особенно, обладающими узким терапевтическим диапазоном.

Психоневрологическая симптоматика присутствует у многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Имеются данные о том, что у некоторых пациентов они могут усугубляться приемом апоморфина. При применении апоморфина у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Апоморфин может вызывать сонливость, а другие агонисты дофамина могут вызывать эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты должны быть проинформированы об этом и соблюдать осторожность при вождении автомобиля или управления механизмами во время лечения апоморфином. Если подобные побочные эффекты ярко выражены следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращения терапии.

Импульсивное расстройство личности

Пациенты должны регулярно находиться под наблюдением на предмет развития импульсивного расстройства личности. Сами пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о симптомах импульсивного расстройства личности: патологические влечения к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное переедание, которые могут возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина, в том числе апоморфин. При появлении таких симптомов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема препарата.

У пациентов, получавших апоморфин, наблюдались случаи развития синдрома дофаминовой дисрегуляции (DDS-синдром), приводящему к чрезмерному потреблению препарата. Перед началом лечения пациентов и лиц, обеспечивающих уход, следует предупредить о потенциальном риске его развития.

Раствор Апокинона 5 мг/мл содержит метабисульфит натрия, который в редких случаях может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Пациентам, находящимся на натриевой диете, следует учитывать, что этот лекарственный препарата содержит Na 3,3 мг/мл.

С этим препаратом следует обращаться с осторожностью – несмотря на то, что он бесцветный, он чувствителен к окислению и вызывает при попадании на окружающие предметы (особенно на текстиле) несмываемых пятен.

Апоморфин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Пациенты, у которых апоморфин вызывает такие побочные явления как сонливость и/или внезапные эпизоды сна, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от вождения или участия в деятельности (например, при работе с механизмами), пока такие побочные действия не пройдут.

По 10 мл в ампулы из бесцветного стекла класса I.

По 5 ампул помещают в пластиковую коробку с ячейками. По 2 коробки (10 ампул) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте, в оригинальной упаковке (пачке картонной).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.