Афлиберцепт (Aflibercept)

Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединённых с Fc-фрагментом иммуноглобулина G (IgG1) человека. Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК [1,2,3].

Механизм действия. Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A), сосудистый эндотелиальный фактор роста В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые могут оказывать мощное митогенное, хемотаксическое действие в отношении клеток эндотелия и повышать проницаемость сосудов. VEGF-A действует через два типа тирозинкиназных рецепторов — VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и VEGF-B связываются только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов фактором VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. PlGF может действовать независимо, активируя VEGFR-1 для стимулирования воспалительной реакции в сетчатке, и усиливать такие патологические состояния, как нВМД, диабетическая ретинопатия, ДМО и окклюзия вен сетчатки [1,2]; PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления [3].

Фармакодинамические эффекты. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A и PlGF с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов. В исследованиях на животных афлиберцепт был способен предотвращать патологическую неоваскуляризацию и транссудацию при ряде различных моделей глазных заболеваний [1,2]. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A (равновесная константа диссоциации КД 0,5 пмоль для VEGF-A165 и 0,36 пмоль для VEGF-A121), PlGF (КД 39 пмоль для PlGF-2) и VEGF-B (КД 1,92 пмоль) с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью; действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и блокирует передачу сигналов через эти рецепторы [3].

Противоопухолевое действие. При системном применении афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами. Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших оксалиплатин-содержащую химиотерапию, схема афлиберцепт/FOLFIRI продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению со схемой FOLFIRI [3].

Иммуногенность. Поскольку афлиберцепт представляет собой терапевтический белок, существует вероятность проявления иммуногенности. После интравитреального введения препарата обнаруживались антитела к препарату у части пациентов; влияния антител на фармакокинетику, эффективность и безопасность не выявлено [1,2]. По результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту [3].

Всасывание. При интравитреальном введении афлиберцепт вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия, после чего медленно всасывается из глаза в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF. После одностороннего интравитреального введения 8 мг афлиберцепта среднее значение (SD) Cmax свободного афлиберцепта в плазме крови составило 0,25 (0,21) мг/л, среднее время достижения максимальной концентрации — 1 день. После интравитреальной инъекции дозы 2 мг системная Cmax свободного афлиберцепта была низкой — в среднем около 0,02 мкг/мл, и через две недели практически у всех пациентов была неопределима [1,2]. При внутривенном введении в дозе 4 мг/кг массы тела один раз в две недели имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF; концентрации свободного афлиберцепта, близкие к равновесным, достигаются в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2) [3].

Распределение. Средние максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта после интравитреального введения примерно в 50–500 раз ниже концентраций, необходимых для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50 %. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов маловероятно. Накопление свободного афлиберцепта в плазме крови после начальных ежемесячных доз было минимальным; впоследствии дальнейшего накопления не наблюдалось [1,2]. При внутривенном введении объём распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л [3].

Биотрансформация. Поскольку афлиберцепт — белковый препарат, исследования его метаболизма не проводились [1,2,3]. Ожидается, что афлиберцепт расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты [3].

Элиминация. Афлиберцепт подвергается элиминации как через мишень-опосредованное распределение путём связывания со свободным эндогенным VEGF, так и через метаболизм посредством протеолиза. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса; ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт выводятся путём протеолитического катаболизма. Среднее время достижения последней поддающейся количественному определению концентрации свободного афлиберцепта в плазме при интравитреальном введении 8 мг составило 3 недели [1,2]. При внутривенном введении в дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1,0 л/сут с конечным периодом полувыведения 6 дней. Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому почечное выведение афлиберцепта ожидается минимальным [3].

Линейность (нелинейность). В связи с целевым связыванием афлиберцепта с эндогенным VEGF свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг демонстрирует быстрое (нелинейное) снижение концентраций в системном кровотоке. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным за счёт ненасыщаемых механизмов выведения, таких как катаболизм белка [3].

Особые группы. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется; возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта [1,2,3]. Системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени была схожей с таковой у пациентов с нормальной функцией почек [1,2]; различий в AUC свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при внутривенном введении 4 мг/кг не обнаружено [3]. Ограниченные данные у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени не показывают влияния на системную экспозицию [1,2]; при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести изменения клиренса афлиберцепта не выявлено, данные по фармакокинетике при тяжёлой печёночной недостаточности отсутствуют [3]. Расовая и этническая принадлежность на фармакокинетику не влияет; несмотря на различия в клиренсе и объёме распределения у мужчин и женщин, связанных с полом различий в системной экспозиции при дозе 4 мг/кг не наблюдалось; у пациентов с массой тела ≥ 100 кг системная экспозиция афлиберцепта увеличивалась на 29 % [3]. У детей афлиберцепт не применяется [1,2]; при внутривенном введении 2–3 мг/кг каждые две недели 8 пациентам детского возраста (5–17 лет) с солидными опухолями средний период полувыведения свободного афлиберцепта после первой дозы составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней) [3].

• Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) (Раствор 114,3 мг/мл [1]; раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное диабетическим макулярным отёком (ДМО)(Раствор 114,3 мг/мл [1]; раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное макулярным отёком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или её ветвей (ОВЦВС))(Раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ) (Раствор 40 мг/мл [2])

• гиперчувствительность к афлиберцепту [1,2,3];
• глазная или периокулярная (интра- или периокулярная) инфекция, в том числе активная или подозреваемая [1,2];
• активное тяжёлое внутриглазное воспаление [1,2];
• тяжёлые кровотечения [3];
• артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции [3];
• хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA [3];
• печёночная недостаточность тяжёлой степени (отсутствие данных по применению) [3];
• офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело концентрата для приготовления раствора для инфузий (в связи с гиперосмотическими свойствами) [3];
• беременность [3];
• период грудного вскармливания [3];
• возраст до 18 лет [2,3].

• при лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.) [1,2];
• у пациентов, перенёсших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев [1,2];
• у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (обширное и/или выраженное отслоение пигментного эпителия сетчатки) [1,2];
• у пациентов с сахарным диабетом при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) более 12 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией (данные ограничены) [1,2];
• при почечной недостаточности тяжёлой степени [3];
• при артериальной гипертензии [3];
• при клинически значимых заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA) [3];
• у пациентов пожилого возраста [3];
• у пациентов, имеющих индекс общего состояния ≥ 2 баллов по шкале ECOG (Восточной объединённой группы онкологов) [3].

Беременность. Данные о применении афлиберцепта у беременных женщин ограничены/отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (эмбрио-фетотоксичность). Несмотря на то, что системная экспозиция после внутриглазного введения афлиберцепта очень мала, препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2]. При системном применении исследования на животных выявили эмбриотоксическое и тератогенное действие; поскольку ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам, поэтому применение концентрата для приготовления раствора для инфузий во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано [3]. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата 114,3 мг/мл [1], не менее 3 месяцев после последней инъекции препарата 40 мг/мл [2] и в течение 3 месяцев после введения последней дозы концентрата для инфузий [3].

Лактация. Основываясь на очень ограниченных данных у человека, афлиберцепт может выделяться в грудное молоко в низких концентрациях; неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Афлиберцепт — молекула белка большого размера, и ожидается, что количество препарата, поступающее ребёнку с грудным молоком, будет минимальным. В качестве меры предосторожности не рекомендуется проводить грудное вскармливание во время применения препарата; риск для ребёнка не может быть исключён [1,2]. Клинических исследований для оценки воздействия концентрата для инфузий на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его эффектов на грудных детей не проводилось; из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у грудных детей необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат (в зависимости от важности применения препарата для матери); применение в период грудного вскармливания противопоказано [3]

Нет данных о влиянии афлиберцепта на фертильность человека. Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола (отсутствие или нерегулярные менструации, связанные с изменениями уровня женских репродуктивных гормонов, изменение морфологии и подвижности сперматозоидов). Все изменения были обратимыми. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учётом очень низкой системной экспозиции [1,2]. При системном применении имеется риск нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных исследований на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, обратимые через 8–18 недель после окончания лечения) [3].

Раствор для внутриглазного введения 114,3 мг/мл (нВМД и ДМО):

Рекомендованная доза — 8 мг афлиберцепта (0,07 мл). Режим дозирования по показаниям нВМД и ДМО одинаковый. Лечение начинают с трёх последовательных ежемесячных инъекций, затем интервалы между инъекциями могут быть увеличены до 4 месяцев, а впоследствии — до 6 месяцев (режим «лечить и увеличивать интервал») при сохранении стабильных результатов по остроте зрения и/или анатомическим показателям. Наименьший интервал между двумя инъекциями в поддерживающей фазе составляет 2 месяца [1].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (нВМД):

Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). Лечение начинают с трёх последовательных ежемесячных инъекций, после чего инъекцию выполняют через два месяца. В дальнейшем интервалы могут быть сохранены или увеличены в режиме «лечить и увеличивать интервал» (по 2 или 4 недели) [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (макулярный отёк вследствие ОЦВС/ОВЦВС):

Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно (интервал не менее одного месяца) до достижения максимально возможной остроты зрения и/или отсутствия признаков активности заболевания (три и более последовательных ежемесячных инъекций), затем возможен режим «лечить и увеличивать интервал» [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (ДМО):

Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). Терапию начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца. Интервалы могут быть сохранены или установлены индивидуально (режим «лечить и увеличивать интервал», обычно по 2 недели) [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (миопическая ХНВ):

Рекомендованная доза — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). При сохранении заболевания возможно введение дополнительных инъекций; интервал между двумя дозами — не менее одного месяца [2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл (МКРР):

Рекомендованная доза при применении в сочетании с химиотерапевтической схемой FOLFIRI — 4 мг/кг массы тела в виде 1-часовой внутривенной инфузии с последующим введением схемы FOLFIRI. Схема FOLFIRI: в первый день цикла одновременно в виде внутривенной инфузии через Y-образный катетер вводят иринотекан 180 мг/м² поверхности тела в течение 90 мин и кальция фолинат 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим внутривенным болюсным введением фторурацила 400 мг/м² и последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила 2400 мг/м² в течение 46 ч. Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 недели. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности [3].

Коррекция режима дозирования и отсрочка лечения (концентрат для инфузий):

Лечение следует прекратить при развитии тяжёлых кровотечений, перфорации стенок ЖКТ, образовании свища, гипертоническом кризе или гипертонической энцефалопатии, артериальных тромбоэмболических осложнениях, нефротическом синдроме или тромботической микроангиопатии, тяжёлых реакциях гиперчувствительности, нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства, а также при развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. По крайней мере за 4 недели до плановой операции лечение временно приостанавливают. При нейтропении или тромбоцитопении введение откладывают до увеличения числа нейтрофилов до ≥ 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов до ≥ 75 × 10⁹/л. При лёгких или умеренно выраженных реакциях гиперчувствительности лечение временно приостанавливают до прекращения реакции. При повышении артериального давления введение приостанавливают до достижения контроля над АД; при повторном развитии выраженного повышения АД в последующих циклах дозу снижают до 2 мг/кг. При протеинурии ≥ 2 г/сут введение приостанавливают до уменьшения протеинурии < 2 г/сут; при повторном развитии протеинурии ≥ 2 г/сут дозу в последующих циклах снижают до 2 мг/кг [3].

Особые группы пациентов (концентрат для инфузий): пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы не требуется при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести; данные при тяжёлой печёночной недостаточности отсутствуют. Коррекции начальной дозы не требуется при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести; при тяжёлой почечной недостаточности данных очень мало и следует соблюдать осторожность. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены [3].

Способ применения (растворы для внутриглазного введения): препараты предназначены только для внутриглазного (интравитреального) введения. Инъекции проводятся в асептических условиях квалифицированным врачом, имеющим опыт интравитреальных инъекций; иглу вводят на 3,5–4,0 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела. Сразу после введения контролируют внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва. Каждый флакон используется для лечения одного глаза однократно [1,2].

Способ применения (концентрат для инфузий): препарат вводится только в виде 1-часовой внутривенной инфузии. Нельзя вводить неразведённый концентрат, а также вводить внутривенно струйно или болюсно. Концентрат разводят 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до концентрации афлиберцепта 0,6–8 мг/мл. Наборы для внутривенных инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат не предназначен для введения в стекловидное тело. Флаконы предназначены для одноразового использования [3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)

Симптомы. При интравитреальном введении в клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц; наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объёма раствора может приводить к повышению внутриглазного давления [1,2]. Информация о безопасности применения концентрата для инфузий в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в 2 недели или 9 мг/кг один раз в 3 недели, отсутствует; наиболее часто встречавшиеся при этих режимах нежелательные реакции были сходны с наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах [3].

Лечение. В случае передозировки при интравитреальном введении следует контролировать внутриглазное давление; при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции [1,2]. Специфический антидот отсутствует; при передозировке концентрата для инфузий требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение повышения артериального давления и протеинурии, а также тщательное медицинское наблюдение для выявления и контроля любых нежелательных реакций [3].

Специальных (официальных) исследований лекарственных взаимодействий афлиберцепта не проводилось [1,2,3].

Фотодинамическая терапия вертепорфином

Сочетанное применение фотодинамической терапии (ФДТ) вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно, профиль безопасности такой комбинации неизвестен [2].

Антитромботические препараты

У пациентов с «влажной» формой ВМД, получающих антитромботические препараты, отмечено повышение частоты субконъюнктивальных кровоизлияний. Повышение частоты было сопоставимым у пациентов, получавших ранибизумаб и афлиберцепт.

Рекомендация: совместное применение допустимо; учитывать повышенный риск субконъюнктивальных кровоизлияний и информировать пациента, специальной коррекции терапии не требуется.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI (иринотекан, фторурацил, кальция фолинат)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий применяется при метастатическом колоректальном раке именно в комбинации со схемой FOLFIRI — это одобренный режим терапии. Фармакокинетического взаимодействия не выявлено: афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана и фторурацила, а компоненты схемы не влияли на фармакокинетику афлиберцепта. Вместе с тем при комбинированном применении возрастает риск тяжёлой диареи, стоматита, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, нейтропении и фебрильной нейтропении.

Рекомендация: применять в составе одобренного режима; при тяжёлом стоматите и синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20 %; при тяжёлой диарее снизить дозу иринотекана на 15–20 %; при фебрильной нейтропении и нейтропеническом сепсисе в последующих циклах снизить дозу иринотекана на 15–20 % и рассмотреть применение Г-КСФ.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Другие противоопухолевые препараты

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с оксалиплатином, цисплатином, фторурацилом, иринотеканом, доцетакселом, пеметрекседом и гемцитабином были сходны с концентрациями афлиберцепта при монотерапии; указанные препараты не влияют на фармакокинетику афлиберцепта, а афлиберцепт не влияет на их фармакокинетику.

Рекомендация: коррекции доз в связи с фармакокинетическим взаимодействием не требуется; учитывать суммарную гематологическую и желудочно-кишечную токсичность и контролировать общий анализ крови перед каждым циклом.

Бисфосфонаты

У пациентов, получавших афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех, кто имел факторы риска — применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Рекомендация: до начала терапии провести санацию полости рта; по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств на фоне совместного применения; наблюдать за состоянием полости рта и информировать пациента о необходимости сообщать о боли в челюсти и незаживающих поражениях слизистой

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко документировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата [1,2].

Реакции, обусловленные интравитреальным введением. Интравитреальные инъекции связаны с развитием эндофтальмита, внутриглазного воспаления, отслойки сетчатки, разрыва сетчатки и травматической катаракты. Всегда следует соблюдать технику асептического проведения инъекций; пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать о симптомах эндофтальмита (боль в глазу, покраснение, светобоязнь, затуманивание зрения) [1,2].

Повышенное внутриглазное давление. Наблюдались случаи кратковременного повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после инъекций. Необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва. При плохо контролируемой глаукоме препарат не следует вводить при ВГД ≥ 30 мм рт. ст. [1,2].

Системные эффекты после интравитреального введения. После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF отмечались системные нежелательные явления, в том числе кровоизлияния вне органа зрения и артериальные тромбоэмболические события. Существует теоретический риск их связи с ингибированием VEGF [1,2].

Билатеральное введение и совместное применение с другими анти-VEGF препаратами. Безопасность и эффективность одновременного билатерального введения систематически не изучались; одновременное введение в оба глаза может повысить системную экспозицию и риск системных нежелательных явлений. Данные об одновременном применении с другими анти-VEGF препаратами ограничены [1,2].

Приостановление лечения (интравитреальное введение). Лечение следует приостановить при снижении МКОЗ ≥ 30 букв, регматогенной отслойке сетчатки, макулярных перфорациях 3–4 стадии, разрыве сетчатки, субретинальном кровоизлиянии, затрагивающем центральную ямку (или ≥ 50 % области поражения), а также в течение 28 дней до и после интраокулярного хирургического вмешательства [1,2].

Недопустимость интравитреального введения концентрата. Концентрат для приготовления раствора для инфузий является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство; вводить его в стекловидное тело нельзя [3].

Нейтропения и нейтропенические осложнения. Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При первом развитии нейтропении ≥ 3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ; пациентам с повышенным риском нейтропенических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ [3].

Кровотечения. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжёлых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжёлыми кровотечениями [3].

Сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка; при их возникновении применение препарата должно быть прекращено [3].

Перфорация ЖКТ и свищи. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. При развитии перфорации стенок ЖКТ или свищей (желудочно-кишечных и другой локализации) лечение афлиберцептом следует прекратить [3].

Артериальная гипертензия. Во время лечения рекомендуется контролировать АД каждые две недели, включая контроль перед введением препарата, или чаще по клиническим показаниям. При повышении АД необходимо применять антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение приостанавливают до достижения целевых значений, а в последующих циклах дозу снижают до 2 мг/кг. При гипертоническом кризе или гипертонической энцефалопатии введение препарата прекращают [3].

Сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболические осложнения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность); данные о применении у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA отсутствуют. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение афлиберцептом следует прекратить [3].

Аневризма и расслоение артерий. Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может способствовать формированию аневризмы и/или расслоению артерии. Перед началом применения следует тщательно рассмотреть риск развития данных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией или аневризмой в анамнезе [3].

Протеинурия. Перед каждым введением следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путём определения соотношения белок/креатинин в моче. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче > 1 следует провести определение количества белка в суточной моче. При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить [3].

Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию. При умеренно выраженной реакции лечение временно приостанавливают до её разрешения; в последующих циклах можно рассмотреть вопрос о премедикации. При возобновлении лечения у пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность [3].

Хирургические вмешательства. Применение афлиберцепта должно быть приостановлено не менее чем за 4 недели до планового хирургического вмешательства. Не рекомендуется начинать лечение ранее чем через 4 недели после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При нарушении заживления раны, потребовавшем медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать [3].

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами; диагноз подтверждается МРТ головного мозга. У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить [3].

Пациенты пожилого возраста и пациенты с сопутствующими заболеваниями. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации; такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥ 2 баллов по шкале ECOG или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения [3].

Диарея и дегидратация. При применении схемы афлиберцепт/FOLFIRI наблюдался более высокий риск развития тяжёлой диареи. При необходимости возможна коррекция доз препаратов схемы FOLFIRI, а также применение противодиарейных препаратов и восстановление потерь жидкости и электролитов [3].

Растворы для внутриглазного введения оказывают несущественное (слабое) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных с инъекцией или процедурой обследования глаза. Пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами до достаточного восстановления зрительной функции [1,2]. Исследований влияния концентрата для приготовления раствора для инфузий на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось; при появлении симптомов, влияющих на зрение и способность к концентрации, а также замедляющих психомоторные реакции, пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности [3].