Клинико-фармакологическая группа: 

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Входит в состав препаратов
  • Абакавир + Ламивудин
    таблетки внутрь
  • Абакавир + Ламивудин
    таблетки внутрь
  • Абакавир+Ламивудин
    таблетки внутрь
  • Абакавир+Ламивудин Сан
    таблетки внутрь
  • Абакавир/Ламивудин-Тева
    таблетки внутрь
  • Алагет
    таблетки внутрь
  • Алагет
    таблетки внутрь
  • Думива™
    таблетки внутрь
  • Кивекса
    таблетки внутрь
  • Лавудин-АБ
    таблетки внутрь
  • АТХ:

    J05AR02   Абакавир + Ламивудин

    Фармакодинамика:

    Механизм действия

    Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНКполимеразам клетки-хозяина.

    В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки и один раз в дозе 300 мг за 24 часа до взятия образца для проведения анализа, среднее геометрическое конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели абакавира при применении в дозе 600 мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии за 24 ч (AUC24,ss) выше на 32%, максимальная суточная концентрация в равновесном состоянии (Сmах24,ss) выше на 99% и остаточная концентрация выше на 18%). У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки, конечный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ составлял 16-19 ч, в то время как период полувыведения ламивудина из плазмы крови составлял 18-19 ч. Перекрестное исследование равновесных показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней, по сравнению с применением ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24,ss и Сmах24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при применении ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки была ниже, чем при применении ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем вариабельность остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти данные подтверждают возможность применения 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в сутки для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность и безопасность данной комбинации при приеме один раз в сутки была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021.

    Фармакодинамические эффекты

    Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

    Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась антиретровирусная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

    Абакавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти штаммы характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно; для клинически значимого увеличения (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы также могут характеризоваться пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

    Развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятно. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно.

    Маловероятно, что клинические штаммы вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная М184V мутацией ОТ, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

    Фармакокинетика:

    Показано, что абакавир + ламивудин в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными трехстороннего перекрестного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали: абакавир + ламивудин (натощак), или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или абакавир+ламивудин с пищей, содержащей большое количество жиров. При приеме натощак не выявлено значимых различий в степени всасывания (определялась по площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации (Сmах)) каждого из компонентов. Также не выявлены клинически значимые изменения фармакокинетических параметров при приеме абакавира + ламивудина натощак или после еды. Представленные данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

    Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.

    Всасывание

    Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг абакавира средняя Сmах составляет 4,26 мкг/мл, а средняя АUC∞ -11,95 мкг•ч/мл. После многократного приема внутрь 300 мг ламивудина один раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная Сmах составляет 2,04 мкг/мл, а средняя АUC24 - 8,87 мкг•ч/мл.

    Распределение

    Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В исследованиях in vitro установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (≈49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами путем вытеснения их из связи с белками плазмы.

    Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Установлено, что отношение AUC для СМЖ к AUC для плазмы крови составляет от 30 до 44%. Максимальная концентрация абакавира при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в сутки в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке через 2-4 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, а также клиническое значение этого явления не установлены.

    Метаболизм

    Абакавир метаболизируется главным образом в печени, и менее 2% принятой дозы препарата выделяется почками в неизмененном виде. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66% от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.

    Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.

    Выведение

    Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 ч. После многократного приема абакавира внутрь (300 мг два раза в сутки) не наблюдается его значительного накопления. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.

    Период полувыведения ламивудина составляет от 18 до 19 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый через систему транспорта органических катионов.

    Особые группы пациентов

    Дети

    Абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция абакавира в плазме крови, как и у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг. Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что применение препарата один раз в сутки эквивалентно по показателю AUC24 применению такой же общей суточной дозы препарата, разделенной на два приема, как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

    Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при применении ламивудина в форме таблеток достигаются более высокие значения AUC∞ и Сmах ламивудина в плазме крови, чем при применении в форме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, достигается более высокая экспозиция ламивудина в плазме крови, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, в связи с применением более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступностью при приеме таблеток. В исследованиях фармакокинетики с участием детей продемонстрировано, что при приеме препарата один раз в сутки AUC24 эквивалентна таковой при приеме препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC метаболитов препарата не изменялась, однако скорость их образования и выведения снизилась.

    Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. Поэтому для лечения таких пациентов следует применять монопрепарат абакавира. Применение абакавира +ламивудина у таких пациентов противопоказано.

    Исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени не проводились. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови будет вариабельной и существенно повышенной. В связи с этим применение абакавира +ламивудина противопоказано пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

    Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительные изменения фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходят.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина. Применение абакавир +ламивудин у таких пациентов противопоказано.

    Показания:

    Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и подростков старше 12 лет.

    B24   Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), одновременный прием с зальцитабином, масса тела менее 40 кг, детский возраст (до 12 лет), кормление грудью.

    С осторожностью:

    Возраст старше 65 лет, беременность (с учетом предполагаемой пользы для матери и возможного риска для плода).

    Не рекомендуется применять препарат для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира.

    Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов.

    В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять препарат при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

    Беременность и лактация:

    Категория действия на плод по FDA - C.

    Безопасность использования препарата у беременных женщин не установлена. Были получены данные в репродуктивных исследованиях ламивудина и абакавира на животных. В связи с этим, вопрос о назначении препарата во время беременности должен рассматриваться только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

    Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко.

    Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Ожидается, что абакавир также будет выделяться с молоком, хотя это не подтверждено.

    Способ применения и дозы:

    Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ.

    В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированными дозировками ингредиентов препарат не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела составляет менее 40 кг.

    Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

    Комбинированные препараты с фиксированными дозами ингредиентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема препарата или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавир или ламивудин. В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

    Взрослым и детям 12 лет и старше препарат назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно.

    Побочные эффекты:

    Сводные данные по профилю безопасности

    Нежелательные реакции, зарегистрированные во время применения абакавира +ламивудина, соответствовали известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при применении в виде монопрепаратов. Для многих из этих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с одним из действующих веществ препарата, одновременным использованием широкого спектра других лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются проявлением основного заболевания.

    Многие из нежелательных реакций, представленных в таблице ниже (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, вялость, сыпь), часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать для подтверждения развития гиперчувствительности.

    Были зарегистрированы очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, для которых гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях следует прекратить применение лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.

    Перечень нежелательных реакций

    Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением абакавира или ламивудина, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

    Система органов

    Абакавир

    Ламивудин
    Нарушения со стороны крови лимфатической системы _______

    Нечасто: нейтропения (иногда серьезная), анемия (иногда серьезная), тромбоцитопения

    Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто: гиперчувствительность _______
    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Часто: анорексия

    Очень редко: лактоацидоз

    Очень редко: лактоацидоз
    Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль

    Часто: головная боль, бессонница

    Очень редко: описаны случаи развития периферической нейропатии (или парестезии)

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки средостения

    _______

    Часто: кашель, назальные симптомы

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Часто: тошнота, рвота, диарея

    Редко: описаны случаи развития панкреатита, однако причинно-следственная связь с приемом абакавира не установлена

    Часто: тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея

    Редко: повышение активности сывороточной амилазы. Описаны случаи развития панкреатита
    Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей _______

    Нечасто: временное повышение биохимических показателей функции печени (АСТ, ДЛТ)

    Редко: гепатит

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Часто: сыпь (без системных симптомов)

    Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

    Часто: сыпь, алопеция

    Редко: ангионевротический отек
    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани _______

    Часто: артралгия, поражения мышц

    Редко: рабдомиолиз
    Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышение температуры тела, вялость, чувство усталости

    Часто: чувство усталости, недомогание, повышение температуры тела

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Гиперчувствительность к абакавиру

    Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности (РГЧ) приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

    Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются повышение температуры тела и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут также протекать без сыпи или повышения температуры тела. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, симптомы со стороны дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как вялость и недомогание.

    Нарушение со стороны кожи:

    сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

    тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

    Нарушения со стороны дыхательной системы:

    одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

    Нарушения со стороны нервной системы/психики:

    головная боль, парестезия.

    Нарушения со стороны крови:

    лимфопения.

    Нарушения со стороны печени и поджелудочной железы:

    повышение биохимических показателеи функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

    Нарушения со стороны костно-мышечной системы:

    миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

    Нарушения со стороны почек мочевыводящих путей:

    повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

    Прочее:

    повышение температуры тела, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

    Симптомы, связанные с данной РГЧ, усиливаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими жизни, а также в редких случаях приводили к летальному исходу.

    Возобновление приема абакавира после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда подобные реакции также возникали при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением только одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т. е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

    Метаболические показатели

    Во время антиретровирусной терапии (АРТ) может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови.

    Синдром восстановления иммунитета

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений.

    Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

    Остеонекроз

    Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧинфекции либо при длительной кАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

    Дети

    Данные по безопасности в поддержку применения абакавира + ламивудина у детей один раз в сутки были получены в исследовании ARROW (COL105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1 (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет включительно), получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела не менее 25 кг, получали абакавир и ламивудин в составе абакавир + ламивудин один раз в сутки. У детей, принимавших абакавир + ламивудин один или два раза в сутки, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению со взрослыми.

    Передозировка:

    Симптомы: усиление побочных эффектов.

    Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата не проводилось). В настоящее время не известно, способствуют ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

    Взаимодействие:

    Поскольку абакавир +ламивудин содержит абакавир и ламивудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином.

    Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и алкогольдегидрогеназой. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира. Ламивудин выводится из организма почками посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов (ОСТ); совместное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ может увеличить экспозицию ламивудина.

    Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450 (например, СYР3А4, СYР2С9 или CYP2D6) и не оказывают индуцирующее действие на данную ферментную систему. Ламивудин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Абакавир характеризуется ограниченной способностью к ингибированию метаболизма с участием изофермента СYР3А4; в исследованиях in vitro для него также показано отсутствие способности ингибировать изоферменты СYР2С9 или CYP2D6. Исследования in vitro показали, что абакавир потенциально способен ингибировать цитохром Р450 1А1 (СYР1А1). Таким образом, взаимодействие абакавира и ламивудина с антиретровирусными препаратами классов ИП и ННИОТ, а также другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

    Абакавир +ламивудин не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

    Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.

    Лекарственные препараты по областям применения

    Взаимодействие

    Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм)

    Рекомендации относительно совместного применения

    АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Диданозин + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Коррекция дозы не требуется.

    Диданозин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    Зидовудин + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Зидовудин + ламивудинЗидовудин в дозе 300 мг однократно

    Ламивудин в дозе 150 мг однократно

    Ламивудин:

    AUC ↔

    Зидовудин:

    AUC ↔

    Эмтрицитабин + ламивудин

    ______

    Абакавир + ламивудин следует применять одновременно

    с другими аналогами цитидина, например, эмтрицитабином, в связи с его сходством с данными препаратами.

    АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Триметоприм + сульфаметоксазол (котримоксазол) + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Коррекция дозы абакавира + ламивудина не требуется.

    В случаях, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметаксозола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмо-цистная пневмония), и токсоплазмоза не изучено, и его следует избегать.

    Триметоприм + сульфаметоксазол (котримоксазол) + ламивудин

    (160 мг + 800 мг один раз в сутки в течении 5 суток + 300 мг однократно)

    Ламивудин:

    AUC ↑ 40%

    Триметоприм:

    AUC ↔

    Сульфаметоксазол:

    AUC ↔

    (ингибирование системы транспорта органических катионов)

    ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Рифампицин + абакавир

    Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное уменьшение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ.

    Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Рифампицин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Фенобарбитал + абакавир

    Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное уменьшение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ.

    Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Фенобарбитал + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    Фенитоин + абакавир

    Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное уменьшение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индуцирования УДФ-ГТ.

    Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.

    Фенитоин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТАГОНИСТЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ)

    Ранитидин + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Коррекция дозы не требуется.

    Ранитидин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов только частично.

    Циметидин + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Коррекция дозы не требуется.

    Циметидин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов только частично.

    ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

    Кладрибин + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае их комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.

    ОПИОДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Метадон + абакавир

    (от 40 мг до 90 мг один раз в сутки в течение 14 суток + 600 мг однократно, затем 600 мг два раза в сутки в течение 14 суток)

    Абакавир:

    AUC ↔

    Сmах ↓ 35%

    Метадон:

    CL/F ↑ 22 %

    Коррекция дозы абакавира + ламивудина не требуется.

    Для большинства пациентов необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование дозы метадона.

    РЕТИНОИДЫ

    Ретиноидные соединения (например, изотретиноин) + абакавир

    Взаимодействие не изучено.

    Существует вероятность взаимодействия в связи с общим путем выведения с участием алкогольдегидрогеназы.

    Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Ретиноидные соединения (например, изотретиноин) + ламивудин Исследования взаимодействия не проводились.

    Взаимодействие не изучено.

    ПРОЧИЕ ПРЕПАРАТЫ

    Этанол + абакавир (0,7 г/кг однократно + 600 мг однократно)

    Абакавир:

    AUC ↑ 41%

    Этанол:

    AUC ↔

    (ингибирование алкогольдегидрогеназы)

    Коррекция дозы не требуется.

    Этанол + ламивудин

    Взаимодействие не изучено.

    Раствор сорбитола

    (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) + ламивудин

    Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, 300 мг, однократно

    Ламивудин:

    AUC ↓ 14 %, 32 %, 36 %

    Сmах ↓ 28 %,

    52 %, 55 %

    По возможности следует избегать длительного одновременного применения абакавира + ламивудина и лекарственньгх препаратов, содержащих сорбитол либо другие многоатомные спирты или моносахаридные спирты, обладающие осмотическими свойствами (например, ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). Следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.

    Риоцигуат + [абакавир + долутегравир + ламивудин] (0,5 мг однократно + [600 мг + 50 мг + 300 мг] один раз в сутки)

    Абакавир ингибирует CYPlAl in vitro. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих комбинацию фиксированных доз абакавир + долутегравир + ламивудин, при одновременном однократном применении риоцигуата значение AUC(0-∞) риоцигуата примерно в три раза превышало значения AUC(0-∞) риоцигуата, полученные исторически у здоровых добровольцев.

    Может потребоваться снижение дозы риоцигуата; рекомендации по подбору дозы см. в инструкции по медицинскому применению риоцигуата.

    Сокращения: ↑ ꞊ увеличение; ↓ ꞊ уменьшение; ↔ ꞊ нет существенных изменений; AUC ꞊ площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmах ꞊ максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F ꞊ кажущийся общий клиренс.

    Дети

    Исследования по оценке лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

    Особые указания:

    В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к абакавиру + ламивудину.

    Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

    Реакции гиперчувствительности

    Применение абакавира связанно с развитием реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся повышением температуры тела и /или появлением сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ наблюдались при применении абакавира, некоторые из них представляли угрозу для жизни и в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения.

    Риск развития РГЧ при применении абакавира повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля НLА-В*5701. Вместе с тем, РГЧ к абакавиру наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями данного аллеля.

    Следует придерживаться следующих правил:

    • Статус в отношении НLА-В*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии.
    • Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение абакавиром + ламивудином у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля НLА-В*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом в отношении аллеля НLА-В*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время терапии с применением абакавира.
    • При подозрении на РГЧ терапия абакавиром + ламивудином должна быть немедленно прекращена, даже в случае отсутствия аллеля НLА-В*5701. Задержка прекращения терапии абакавиром + ламивудином после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
    • После прекращения лечения абакавиром + ламивудином по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение абакавира + ламивудина или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
    • Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.
    • Пациентов с подозрением на РГЧ следует проинструктировать о необходимости передачи оставшихся таблеток абакавир + ламивудин лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

    Клиническая картина РГЧ к абакавиру

    РГЧ к абакавиру были хорошо изучены в рамках клинических исследований и во время последующего пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции- 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.

    Практически все РГЧ к абакавиру включают повышение температуры тела и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочнокишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.

    При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, возрастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, подобные симптомы исчезают после прекращения приема абакавира.

    В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

    Лактоацидоз выраженная гепатомегалия со стеатозом

    Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, в ходе АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая абакавир и ламивудин. Большинство этих случаев были описаны у женщин.

    Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы нарушения пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочнокишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

    Следует соблюдать осторожность при назначении абакавира + ламивудина, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут представлять группу особого риска. Применение абакавира + ламивудина необходимо прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствии значительного повышения активности трансаминаз) в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии, либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

    Масса тела и метаболические параметры

    Во время АРТ может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть в какой-то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

    Панкреатит

    Зарегистрированы случаи панкреатита, однако причинно-следственная связь с применением абакавира и ламивудина точно не установлена.

    Риск вирусологической неудачи

    Тройная нуклеозидная терапия.

    Зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и резистентности на раннем этапе лечения при совместном применении абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования один раз в сутки. Риск вирусологической неудачи при применении абакавира + ламивудина может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

    Заболевания печени

    Безопасность и эффективность абакавира + ламивудина не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Абакавир + ламивудин противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

    У пациентов с изначально существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при кАРТ. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения терапии.

    Пациенты с коинфекцией вирусом хронического гепатита В или С

    Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие КАРТ, подвержены повышенному риску развития серьезных и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

    В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции вирусом гепатита В следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ламивудин-содержащих препаратов, которые показаны для лечения HBV.

    При прекращении применения абакавира + ламивудина у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля печеночных проб и маркеров репликации HBV, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

    Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

    Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, содержащим зидовудин. Основные нежелательные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать У любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению АРТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

    Синдром восстановления иммунитета

    На момент начала кАРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известна как пневмоцистная пневмония). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

    Остеонекроз

    Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

    Оппортунистические инфекции

    Пациентов следует проинформировать о том, что применение абакавира + ламивудина или любой другой АРТ не излечивает ВИЧинфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

    Инфаркт миокарда

    Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие АРТ. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, доступные данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований,

    несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное повышение риска. При назначении абакавира + ламивудина следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

    Лекарственные взаимодействия

    Абакавир + ламивудин не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

    Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендовано.

    Вспомогательные вещества

    Абакавир + ламивудин содержит краситель солнечный закат желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

    Инструкции
    Вверх