Оренсия - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:АбатацептАбатацепт

Аналогичные препараты:Раскрыть

Оренсия®

раствор п/к

БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Соединенные Штаты

Оренсия®

лиофилизат д/инфузий

БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Соединенные Штаты

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав:

Каждый флакон содержит*:

Активное вещество - абатацепт 262,5 мг (с учетом избытка 12,5мг).

Вспомогательные вещества: мальтозы моногидрат - 525,0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 18,1 мг, натрия хлорид - 15,3 мг, хлористоводородная кислота - q.s. до pH 7,5, натрия гидроксид - q.s. до pH 7,5.

*Фасовка производится с учетом перезакладки в 5 %, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. При этом извлекаемое количество абатацепта в одном флаконе — 250 мг.

Описание:

Пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Иммунодепрессивное средство

АТХ:

L04AA24 Абатацепт

Фармакодинамика:

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4- цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc- фрагментом иммуноглобулина G1 (IgGl) человека. Абатацепт является рекомбинантным белком с молекулярной массой около 92 кД, который производится методом генной инженерии на выделенной клеточной культуре млекопитающих. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т- лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый - для распознавания специфического антигена рецепторами Т- клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко-стимул ирующий сигнал предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т- лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т- лимфоцитов памяти.

В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т- лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО- альфа, инферферона-у и интерлейкина -2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.

Фармакокинетика:

При многократном внутривенном введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 недели) наблюдалось пропорциональное увеличение значений С_m_ах и AUC (площадь под кривой «концентрация- время») в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг период полувыведения (Т1/2) составил 13,1 дней, варьируя от 8 до 25 дней, объем распределения (V_ss) составил 0,071/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02/кг до 0,13/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, равновесное значение концентраций cоставило около 25 мкг/мл, а максимальная концентрация (С_m_ах) - около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении препарата (с интервалами в 1 месяц) в дозе 10 мг/кг.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта.

Одновременное применение метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и блокаторов фактора некроза опухоли не влияло на клиренс абатацепта.

Клинические исследования по оценке метаболизма и элиминации абатацепта не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.

Фармакокинетика у детей

Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения абатацепта 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (при пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов: 0,44 мл/ч/кг и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияния на клиренс абатацепта. Объем распределения и период полувыведения препарата у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дней соответственно. В результате более высокого клиренса препарата средние концентрации абатацепта в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.

Одновременное применение метотрексата, глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов не влияло на клиренс абатацепта.

Показания:

Абатацепт показан для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом.

Абатацепт показан для уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов. Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например, метотрексатом).

Противопоказания:

Гиперчувствительность к абагацепту и/или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Совместное применение с блокаторами фактора некроза опухоли.
Беременность (исследования не проводились).
Период лактации.
Возраст до 6 лет.
Тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ними.
Совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой.

С осторожностью:

Абатацепт следует с осторожностью применять у пациентов с рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет), гепатитами; у пациентов пожилого возраста. Введение абатацепта следует прекратить в случае развития нового серьезного инфекционного заболевания.

Беременность и лактация:

В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, препарат не должен применяться при беременности.

Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 недель с момента последнего введения препарата матери.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко, поэтому кормить грудью при применении препарата не следует.

Способ применения и дозы:

Абатацепт вводят внутривенно в течение 30 минут в дозах, указанных в таблице.

Взрослые

После первого введения следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели.

Вес пациента	Доза	Количество флаконов
< 60 кг	500 мг	2
60-100 кг	750 мг	3
> 100 кг	1 г	4

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

-Дети с массой тела менее 75 кг

Вводимую дозу абатацепта - 10 мг/кг массы тела - следует рассчитывать индивидуально, непосредственно перед каждым введением препарата.

- Дети с массой тела от 75 кг и более

Препарат вводят в режиме дозирования для взрослых. Максимальная доза составляет 1000 мг.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Раствор абатацепта не должен использоваться с оборудованием, имеющим в своем составе силикон.

После удаления защитной пластиковой крышки пробку протирают стерильной ватой, смоченной в спирте. Содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя одноразовый бессиликоновый шприц (размер иглы 18-21) и не вскрывая флакона. Для уменьшения пенообразования воду добавляют медленно, придерживая поршень шприца пальцами. Струю растворителя направляют строго на стенку флакона (а не на лиофилизат). Осторожно перемешивают круговыми движениями. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. После растворения порошка из флакона следует выпустить воздух через иглу, чтобы удалить все пузырьки, которые могли образоваться. Полученный концентрат должен быть бесцветным или бледно-желтым. Нельзя использовать мутный раствор, раствор другого цвета или содержащий инородные частицы.

Полученный концентрат немедленно разбавляют до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций для получения инфузионного раствора следующим образом:

Из 100 мл флакона с натрия хлоридом отбирают по 10 мл раствора на каждый добавляемый флакон абатацепта. Затем в оставшийся раствор медленно добавляют полученный ранее концентрат с помощью одноразового несиликонового шприца, входящего в комплект препарата. Концентрация абатацепта в полученном растворе составляет соответственно примерно 5; 7,5 или 10 мг/мл при использовании 2, 3 или 4 флаконов препарата.

Готовый раствор используют для введения пациенту, его также можно хранить не более 24 ч в холодильнике (от 2 °C до 8 °C) или при комнатной температуре (до 25 °C). Непосредственно перед введением препарата его следует осмотреть, чтобы убедиться в том, что цвет раствора не изменился, и в нем нет посторонних частиц. Если перед введением в растворе наблюдаются посторонние частицы или изменение цвета, раствор необходимо уничтожить.

Приготовленный инфузионный раствор вводят в течение 30 минут через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор от 0,2 до 1,2 мкм). Абатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

Побочные эффекты:

Ниже перечислены нежелательные реакции (HP) при применении абатацепта в клинических исследованиях, где препарат или плацебо применяли с другими видами терапии РА. HP распределены по системно-органным классам с указанием частоты их развития согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % и <10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0.1 %).

1. Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто	Инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеиты, назофарингиты и синуситы)
1. Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	Инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхиты), инфекции мочевыводя щих путей, герпетически е инфекции (включая простой герпес, герпес ротовой полости и опоясывающий лишай), пневмония, грипп.
	Нечасто	Инфекции зубов, инфицированные кожные язвы, онихомикоз, ринит, инфекции уха, сепсис, инфекционные поражения костно-мышечной системы, пиелонефрит
	Редко	Туберкулез, инфекции ЖК'Т, бактериемия, воспалительные заболевания органов малого таза
2. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто	Базально-клеточный рак кожи, кожные папилломы
	Редко	Рак легкого, лимфома, плоскоклеточный рак кожи
3. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Лейкопения, тромбоцитопения
4. Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Гиперчувствительность
5. Нарушения психики	Нечасто	Депрессия, тревога, нарушения сна (в том числе бессонница)
6. Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, головокружение
6. Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Парестезия, мигрень
7. Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость слизистой глаз
8. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Вертиго
9. Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Тахикардия, брадикардия, «ощущение сердцебиения»
10. Нарушения со стороны сосудов	Часто	Повышение артериального давления
10. Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Снижение артериального давления, чувство жара, васкулит, «приливы»
11. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Кашель
	Нечасто	Обострение ХОБЛ, бронхоспазм, бронхит, спазм в горле, одышка, хрипы
12. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Часто	Боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит
12. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Нечасто	Гастрит
13. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь (включая дерматит)
13. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Образование кровоподтеков, сухость кожи, гипергидроз, эритема, акне, алопеция, зуд
14. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, боль в конечностях
15. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Нечасто	Аменорея, меноррагия
16. Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость, астения
	Нечасто	Гриппоподобный синдром, увеличение массы тела
	Редко	Реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, удушье, анафилактический шок)
17. Лабораторные и инструментальные данные	Часто	Отклонения лабораторных показателей функции печени (включая увеличение активности трансаминаз)

Наиболее частыми HP (≥5%) у пациентов, получавших терапию абатацептом, были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей (включая синусит).

У 1,5 % взрослых пациентов наблюдались серьезные инфекции, связь которых с препаратом по крайней мере возможна. Тип и частота развития серьезных инфекций были сходными с группой пациентов, получавших плацебо.

Профиль нежелательных реакций у взрослых пациентов и у детей одинаковый.

В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, солидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с ревматоидным артритом при применении абатацепта не повышалась.

У 5,2% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 часа после начала инфузии) наблюдались острые реакции на введение препарата, наиболее частым было головокружение (1,5%). Прочие острые реакции на введение препарата наблюдались у 0,1-1,0% пациентов: понижение артериального давления, тахикардия, бронхоспазм, одышка, миалгия, тошнота, эритема, «приливы», крапивница, реакции гиперчувствительности, зуд, чувство стеснения в горле, дискомфорт в области грудной клетки, озноб, кровоподтек в месте инфузии, боль в месте инфузии, отек в месте инфузии, инфузионные реакции, сыпь. Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительносги - нечасто. Другие реакции, потенциально связанные с гиперчувствительностью, такие как снижение артериального давления, крапивница и нарушение дыхания, возникавшие в течение 24 часов после начала инфузии, также наблюдались нечасто.

При применении абатацепта у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) нежелательные реакции наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в т.ч. серьезные обострение ХОБЛ и бронхит.

Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9 % пациентов.

У 4,8 % пациентов, получающих терапию абатацепгом, вырабатывались антитела к абатацепту, которые сохранялись и после отмены препарата (> 42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития нежелательных реакций от наличия антител к абатацепту в плазме крови.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение препарата были схожи с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований абатацепта, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. Нежелательные лекарственные реакции при подкожном введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.

Случаи немеланомного рака кожи (включая базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак) были зарегистрированы у пациентов, получавших абатацепт, в ходе пострегистрационных исследований. Нельзя исключать риск развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших абатацепт.

Передозировка:

Дозы до 50 мг/кг при внутривенном введении не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Симптомы передозировки не описаны.

Взаимодействие:

При применении абатацепта совместно с блокаторами фактора некроза опухоли увеличивается риск возникновения серьезных инфекций, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

При переводе пациента с лечения блокатором фактора некроза опухолей на терапию абатацептом следует контролировать состояние пациента в связи с возможным развитием инфекции.

Препарат может быть использован совместно с базисными противовоспалительными препаратами: метотрексатом, глюкокортикостероидами, салицилатами, НПВП, а также реже используемыми противовоспалительными препаратами - хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменения клиренса абатацепта при совместном его применении с метотрексатом, НПВП, глюкокортикостероидами и ингибиторами ФНО-α.

Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими препаратами не рекомендуется.

Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. Такие реакции наблюдались при применении абатацепта в ходе клинических исследований. После первого введения препарата существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидных реакций, в том числе жизнеугрожающих. В ходе пострсгистрационных исследований был отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после проведения первой инфузии абатацепта. В случае появления анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует прекратить применение абатацепта (как в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, таки в форме раствора для подкожного введения) без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию нежелательной реакции.

Инфекции

При применении препарата отмечались случаи развития серьезных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в том числе с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Не следует начинать терапию абатацептом у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, пока заболевание не будет взято под контроль. Следует проявлять осторожность при назначении абатацепта пациентам с наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций или факторов риска, предрасполагающих к их развитию, поскольку это может спровоцировать развитие инфекции. Если в процессе лечения у пациента выявлено новое инфекционное заболевание, следует установить тщательное наблюдение за пациентом, а в случае развития новой серьезной инфекции отменить препарат.

Безопасность препарата у пациентов с латентным туберкулезом не изучена. Перед назначением абатацепта пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.

При назначении противоревматических препаратов может наблюдаться реактивация вируса гепатита В, поэтому перед началом лечения абатацептом следует исключить носительство данного возбудителя.

Применение препарата у пациентов с вирусным гепатитом не изучалось.

Лечение с применением иммунодепрессантов, таких, как абатацепт, может ассоциироваться с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). При возникновении неврологических симптомов с подозрением па ПМЛ во время терапии абатацептом, применение абатацепта следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Влияние на развитие злокачественных новообразований

Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. Частота развития злокачественных новообразований в ходе клинических исследований инфузионной формы препарата была сходна для пациентов, получавших абатацепт и пациентов, получавших плацебо.

Случаи немеланомного рака кожи были зарегистрированы у пациентов, получавших абатацепт. Проведение периодического обследования кожи рекомендуются всем пациентам, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

Влияние на иммунную систему

Препараты, влияющие на иммунный ответ, включая абатацепт, могут влиять на эффективность проводимой вакцинации, способность организма противостоять инфекциям и развитию злокачественных опухолей.

В связи с тем, что лекарства, влияющие на иммунную систему, включая абатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации, не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения препаратом. При назначении детям рекомендуется завершить план обязательной вакцинации до начала применения препарата.

Не было выявлено существенного влияния препарата на эффективность вакцинопрофилактики с помощью 23- валентной пневмококковой вакцины, у большинства пациентов наблюдался адекватный иммунный ответ (нарастание титра антител) после данной вакцинации. Также во время лечения абатацептом возможно проведение вакцинации тривалентной вакциной от сезонного вируса гриппа - иммунная реакция у большинства пациентов выражалась в как минимум 4-х кратном увеличении тигра антител.

Определение концентрации глюкозы в крови

В день введения препарата возможно получение ложноположительных результатов определения глюкозы в крови с помощью тестов за счет реакции с мальтозой, содержащейся в препарате. Для определения концентрации глюкозы следует использовать методы, исключающие реакцию с мальтозой.

Контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом

Лекарственные препараты для парентерального введения, содержащие мальтозу, могут искажать результаты мониторинга глюкозы крови, когда используются тест-полоски с глюкозодегидрогеназой с пирохинолинхиноном (GDH-PQQ). Система мониторинга глюкозы на основе GDH-PQQ может взаимодействовать с мальтозой, содержащейся в препарате, в результате чего наблюдаются ошибочно повышенные показатели глюкозы в крови в день проведения инфузии. При терапии абатацептом пациентам, которым требуется мониторинг уровня глюкозы в крови, рекомендуется выбрать метод тест-полосок, не взаимодействующий с мальтозой, к примеру, основанный на глюкозодегидрогеназе никотинаденин динуклеотиде (GDH-NAD), глюкозооксидазе или глюкозогексокиназе.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если препарат вызывает головокружение, нарушения зрения и другие нежелательные реакции, которые могут влиять на указанные способности.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 250 мг.

Упаковка:

По 262,5 мг активного вещества помещают в стеклянный флакон тип I, укупоренный фторрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой. 1 флакон препарата в комплекте с 1 бессиликоновым стерильным шприцем вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

Срок годности:

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛСР-005404/09

Дата регистрации:2009-07-06

Дата переоформления:2022-04-07

Владелец Регистрационного удостоверения:

БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Соединенные Штаты