Абатацепт (Abatacept)

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Абатацепт является рекомбинантным белком, который производится методом генной инженерии на основе клеток млекопитающих. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD28).

Для активации Т-лимфоцитов и последующего формирования ими иммунного ответа необходимо, чтобы антигенпрезентирующая клетка (АПК) передала два сигнала на Т-лимфоциты. Один из этих сигналов - это экспонирование чужеродного антигена в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности, а другой сигнал - это CD80 или CD86 молекулы. Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя второй путь. Без этого сигнала Т-лимфоциты не могут быть активированы. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.

В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление, а также активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-альфа, интерферона-гамма и интерлейкина-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию интерферона-гамма.

При многократном внутривенном введении наблюдается пропорциональное увеличение значений Сmах и AUC (площадь под кривой "концентрация-время"), в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг сывороточная концентрация достигает равновесного состояния к 60-му дню, при этом среднее значение (интервал) минимальной концентрации равно 24 (от 1 до 66) мкг/мл. При продолжительном повторном введении препарата в дозе 10 мг/кг с интервалами в 1 месяц системная аккумуляция препарата в организме не наблюдается.

Выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) на клиренс препарата не влияют.

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что препарат не выводится с мочой.

Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например, метотрексатом):

- для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на один или несколько базисных противовоспалительных (таких как метотрексат) или биологических противоревматических препаратов;

- для уменьшения проявлений и симптомов у детей в возрасте 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет), гепатитами; у пациентов пожилого возраста (т.к. частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов). Введение абатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Категория действия на плод по FDA - C.

Не следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат вводят один раз в неделю подкожно в дозе 125 мг (1 наполненный шприц) независимо от массы тела, после введения нагрузочной дозы абатацепта лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий или без предварительной нагрузочной дозы.

1. Назначение пациентам, ранее не применявшим абатацепт.

- Без нагрузочной дозы. Препарат вводят один раз в неделю подкожно в дозе 125 мг (1 наполненный шприц) независимо от массы тела;

- С нагрузочной дозой. Если необходимо введение нагрузочной дозы препарата, пациенту проводят внутривенное введение абатацепта в соответствии с инструкцией по применению абатацепта, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, затем в течение дня проводят первое подкожное введение препарата.

1. Перевод пациента с внутривенной формы абатацепта на подкожную форму:

- При переводе пациента с внутривенного на подкожное введение абатацепта первая подкожная инъекция проводится вместо следующей запланированной инфузии абатацепта.

Препарат для подкожного введения не предназначен для внутривенных инъекций или инфузий. Введение абатацепта осуществляется медицинским персоналом. Если пациент способен делать инъекции самостоятельно, медицинский персонал обязан убедиться, что пациент правильно обучен данной процедуре и четко следует указаниям по проведению подкожной инъекции препарата.

Абатацепт перед введением осматривают. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета; при наличии частиц или изменения цвета раствора шприц с раствором не подлежит использованию. Необходимо ввести весь объем абатацепта в шприце, меняя при каждом введении место инъекции. Любой остаток абатацепта в шприце не подлежит использованию. Нельзя вводить препарат в зоны с нежной или загрубевшей кожей, при наличии повреждения или покраснения кожи.

Подробные указания по проведению инъекции приведены в руководстве по использованию предварительно заполненного шприца с автоматически убирающейся иглой.

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дату проведения очередной инъекции абатацепта подкожной на срок до 3х дней, ему следует провести инъекцию абатацепта немедленно и далее придерживаться исходного еженедельного плана введений препарата. Если при пропуске дозы прошло более 3-х дней от ожидаемой даты введения, пациенту необходимо обратиться к врачу для получения инструкций по дальнейшему графику введений, который должен быть уточнен в зависимости от состояния пациента и стадии заболевания.

Не требуется изменение дозы у пациентов пожилого возраста.

Ниже перечислены нежелательные реакции (НР), выявленные при применении абатацепта в клинических и пострегистрационных исследованиях препарата, где препарат или плацебо использовались совместно с другими видами терапии РА.

НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их развития согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <l/10); нечасто (≥l/1000 и <l/100); редко ≥10 000 и <l/l000) и очень редко (<l/10 000).

Наиболее частыми НР при применении препарата (≥ 5 %) были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей (включая синусит).

У 1,5 % взрослых пациентов развивались серьезные инфекции, возможно связанные с применением препарата. Тип и частота развития серьезных инфекций были сходными с группой пациентов, получавших плацебо.

В редких случаях у пациентов, получавших терапию абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, солидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с ревматоидным артритом не отмечалось увеличения частоты развития злокачественных новообразований.

У некоторых пациентов (в среднем 2,6 %) в месте введения препарата наблюдались НР в виде зуда, гематомы, эритемы, слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены препарата.

При применении абатацепта у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) НР наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в т.ч. серьезные — обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9 % пациентов.

У 4,8 % пациентов, получающих терапию абатацептом, вырабатывались антитела к абатацепту, которые сохранялись после прекращения введения препарата (> 42 дней после последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития НР от наличия антител к абатацепту в плазме крови.

В ходе двухлетнего слепого для исследователя первого прямого сравнения не меньшей эффективности биологических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов абатацепт подкожно (без нагрузочной внутривенной дозы) и адалимумаб подкожно, клинические, функциональные и рентгенологические данные демонстрируют одинаковую их эффективность пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом, получающих терапию метотрексатом и не ответившим на нее. В целом в обеих группах наблюдалась одинаковая частота НР, однако, на абатацепте было численно меньше случаев досрочного прекращения терапии, вызванных НР, серьезными НР и серьезными инфекциями и меньше реакций в месте инъекции.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение препарата были схожи с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований абатацепта, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. Нежелательные реакции при подкожном введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.

Случаи немеланомного рака кожи (включая базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак) были зарегистрированы у пациентов, получавших абатацепт, в ходе пострегистрационных исследований. Нельзя исключать риск развития немеланомного рака кожи пациентов, получавших абатацепт.

Дозы до 50 мг/кг не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение. Симптомов передозировки не описано.

При одновременном применении абатацепта и блокаторов ФНО (фактора некроза опухолей) повышается риск развития тяжелых инфекционных заболеваний (комбинация противопоказана).

Популяционный анализ фармакокинетических параметров показал, что метотрексат, НПВС, кортикостероиды, антагонисты ФНО не влияют на клиренс абатацепта.

Не рекомендуется одновременное применение абатацепта с азатиоприном, анакинрой, этанерцептом и ритуксимабом ввиду повышения частоты серьезных нежелательных явлений и отсутствия клинических преимуществ.

Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. Такие реакции наблюдались при применении абатацепта в ходе клинических исследований.

После первого введения препарата существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидных реакций, в том числе жизнеугрожающих. В ходе пострегистрационных исследований был отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после проведения первой инфузии абатацепта. В клинических исследованиях случаи анафилаксии встречались редко, реакции гиперчувствительности - нечасто. В случае появления анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует прекратить применение препарата (как с внутривенным, так и с подкожным путем введения) без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию побочной реакции.

Инфекции

При применении препарата отмечались случаи развития серьезных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в том числе с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Не следует начинать терапию абатацептом у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, пока заболевание не будет взято под контроль. Следует проявлять осторожность при назначении абатацепта пациентам с наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций или факторов риска, предрасполагающих к их развитию, поскольку это может спровоцировать развитие инфекции. Если в процессе лечения у пациента выявлено новое инфекционное заболевание, следует установить тщательное наблюдение за пациентом, а в случае развития новой серьезной инфекции - отменить препарат.

Безопасность препарата у пациентов с латентным туберкулезом не изучена. При назначении препарата необходимо провести диагностику на предмет выявления туберкулеза. Перед назначением абатацепта пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.

При назначении противоревматических препаратов может наблюдаться реактивация вируса гепатита В, поэтому перед началом лечения абатацептом следует исключить носительство данного возбудителя. Применение препарата у пациентов с вирусным гепатитом не изучалось.

Лечение с применением иммунодепрессантов, таких, как абатацепт, может ассоциироваться с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). При возникновении неврологических симптомов с подозрением на ПМЛ во время терапии абатацептом, применение абатацепта следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Влияние на развитие злокачественных новообразований

Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. При применении абатацепта у пациентов с ревматоидным артритом не отмечалось увеличения частоты развития злокачественных новообразований.

Случаи немеланомного рака кожи были зарегистрированы у пациентов, получавших абатацепт. Проведение периодического обследования кожи рекомендуются всем пациентам, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

Влияние на иммунную систему

Препараты, влияющие на иммунный ответ, включая абатацепт, могут влиять на эффективность проводимой вакцинации, способность организма противостоять инфекциям и развитию злокачественных опухолей.

В связи с тем, что лекарства, влияющие на иммунную систему, включая абатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации, не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены. Нет данных о вторичном заражении пациентов, находящихся на терапии препаратом абатацепт, от пациентов, получающих живые вакцины. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения препаратом.

Не было выявлено существенного влияния препарата на эффективность вакцинопрофилактики с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины, у большинства пациентов наблюдался адекватный иммунный ответ (нарастание титра антител) после данной вакцинации. Также во время лечения абатацептом возможно проведение вакцинации тривалентной вакциной от сезонного вируса гриппа - иммунная реакция у большинства пациентов выражалась в как минимум 4-х кратном увеличении титра антител.

В связи с тем, что риск развития серьезных инфекций и злокачественных новообразований у пациентов старше 65 лет в целом выше, чем у лиц более молодого возраста, следует соблюдать осторожность при назначении абатацепта пожилым пациентам.

Пациенты перед началом лечения абатацептом должны ознакомиться с прилагаемым к препарату руководством по использованию предварительно заполненного шприца с автоматически убирающейся иглой.

Контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом

Лекарственные препараты для парентерального введения, содержащие мальтозу, могут искажать результаты мониторинга глюкозы крови, когда используются тест-полоски с глюкозодегидрогеназой пирохинолинхиноном (GDH-PQQ). Система мониторинга глюкозы на основе GDH-PQQ может взаимодействовать с мальтозой, содержащейся в препарате, в результате чего наблюдаются ошибочно повышенные показатели глюкозы в крови в день проведения инфузии. При терапии абатацептом пациентам, которым требуется мониторинг уровня глюкозы в крови, рекомендуется выбрать метод тест-полосок, не взаимодействующий с мальтозой, к примеру, основанный на глюкозодегидрогеназе никотинаденин динуклеотиде (GDH-NAD), глюкозооксидазе или глюкозогексокиназе.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если препарат вызывает головокружение, нарушения зрения и другие нежелательные реакции, которые могут влиять на указанные способности.