Зидовудин (Zidovudine)

Механизм действия. Зидовудин — противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). [1,2,3,4] Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием производного монофосфата под воздействием клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) блокируется в результате встраивания зидовудина трифосфата в её цепь и последующего обрыва цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК. Антагонизм между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдался. [1,2,3,4]

Резистентность. Резистентность к аналогам тимидина (одним из которых является зидовудин) хорошо охарактеризована и обусловлена постепенным накоплением шести специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырёх из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не приводят к развитию высокой перекрёстной резистентности к любым другим нуклеозидам. [1,2,3,4] Существует две модели мутаций, приводящих к множественной лекарственной резистентности: первая характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151; вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой шести пар нуклеотидов в том же положении. Любая из этих двух моделей мутаций существенно ограничивает варианты последующей терапии. [1,2,3,4] Снижение чувствительности к зидовудину in vitro наблюдалось у изолятов ВИЧ, полученных от пациентов, находившихся на длительном лечении зидовудином. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях. [1,2,3,4]

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов у пациентов, ранее не получавших АРТ. [1,2,3,4]

Всасывание. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника; для всех исследованных доз биодоступность составляла 60–70 %. Средняя равновесная максимальная (Css max) и минимальная (Css min) концентрация зидовудина в плазме крови после приёма внутрь в виде раствора в дозе 5 мг/кг каждые 4 часа составляла 7,1 и 0,4 мкмоль/л (1,9 и 0,1 мкг/мл) соответственно. [1,2]

Было показано, что по значению AUC зидовудин в форме раствора для приёма внутрь биоэквивалентен зидовудину в форме капсул. Всасывание после приёма в форме раствора происходило незначительно быстрее (среднее время до Cmax — 0,5 ч против 0,8 ч для капсул). [1,2]

При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует и биодоступность зидовудина составляет 100 %. У пациентов, получавших инфузию зидовудина в течение 1 часа в дозе 1–5 мг/кг 3–6 раз в сутки, фармакокинетика носила дозонезависимый характер. Средняя равновесная максимальная (Css max) и минимальная (Css min) концентрация зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в течение 1 часа в дозе 2,5 мг/кг каждые 4 часа составляла 4,0 и 0,4 мкмоль/л (1,1 и 0,1 мкг/мл) соответственно. [4]

Распределение. При внутривенном введении средний конечный период полувыведения зидовудина из плазмы крови составлял 1,1 часа, средний общий клиренс — 27,1 мл/мин/кг, кажущийся объём распределения — 1,6 л/кг. [1,2,3,4] У взрослых пациентов среднее отношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости к его концентрации в плазме крови через 2–4 часа после введения дозы составляло примерно 0,5. Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода, а также в семенной жидкости и грудном молоке. [1,2,3,4] Связывание с белками плазмы крови относительно низкое — 34–38 %, поэтому взаимодействие с другими веществами посредством вытеснения из связи с белками плазмы не ожидается. [1,2,3,4]

Биотрансформация. 5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче и составляет примерно 50–80 % принятой дозы, выводимой путём почечной экскреции. 3'-амино-3'-дезокситимидин был идентифицирован как метаболит зидовудина после внутривенного введения. Зидовудин преимущественно метаболизируется путём глюкуронирования в печени; цитохром P450 не задействован. [1,2,3,4]

Элиминация. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на значительную канальцевую секрецию. [1,2,3,4]

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась. [1,2,3,4]
• Пациенты с нарушением функции почек. При прогрессирующей почечной недостаточности максимальная концентрация зидовудина в плазме крови на 50 % превышает таковую у пациентов с нормальной функцией почек; системная экспозиция (AUC) повышена на 100 %, однако период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита (5'-глюкуронида), однако признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значительного влияния на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. [1,2,3,4]
• Пациенты с нарушением функции печени. Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс зидовудина сопоставим с клиренсом у здоровых добровольцев. При средней или тяжёлой степени нарушения (7–15 баллов) применение не рекомендуется из-за высокой вариабельности экспозиции. [1,2]
• Беременность. Фармакокинетика зидовудина изучалась у 8 женщин во время последнего триместра беременности. Признаков кумуляции не наблюдалось. Концентрация зидовудина в плазме крови детей при рождении была в целом аналогична концентрации в плазме крови матерей, что согласуется с пассивным прохождением через плаценту. [1,2,3,4]
• Дети. У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Биодоступность составляет 60–74 % (среднее значение 65 %). У новорождённых до 14 дней наблюдается пониженное глюкуронирование, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и более продолжительному периоду полувыведения; в дальнейшем параметры становятся сходными с таковыми у взрослых. [1,2,4]

После внутривенного введения зидовудина в дозах 80 мг/м², 120 мг/м² и 160 мг/м² площади поверхности тела значения Css max у детей составляли 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл и 2,96 мкг/мл соответственно. У детей среднее отношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости к его концентрации в плазме крови варьировало от 0,52 до 0,85 через 0,5–4 часа после приёма внутрь и составляло 0,87 через 1–5 часов после внутривенной инфузии длительностью 1 час; при непрерывной внутривенной инфузии среднее отношение равновесных концентраций составляло 0,24. При внутривенном введении средний конечный период полувыведения и общий клиренс у детей составляли 1,5 часа и 30,9 мл/мин/кг соответственно; 29 % дозы выводилось почками в неизменённом виде и 45 % — в виде глюкуронида. [4]

• Гиперчувствительность к зидовудину. [1,2,3]
• Аномально низкое число нейтрофилов (менее 0,75 × 10⁹/л). [1,2,3]
• Аномально низкое содержание гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л). [1,2,3]
• Новорождённые дети с гипербилирубинемией, требующей лечения помимо фототерапии (для растворов). [1,2]
• Новорождённые дети с повышенным уровнем трансаминаз (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) (для растворов). [1,2]
• Масса тела менее 30 кг (для таблеток 300 мг). [3]
• Детский возраст до 3 лет и масса тела менее 8 кг (для таблеток 100 мг). [3]

• Пациенты пожилого возраста. [1,2,3]
• Угнетение костномозгового кроветворения (сниженный костномозговой резерв), особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. [1,2,3]
• Дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. [1,2,3]
• Нарушение функции печени, гепатомегалия, гепатит или иные факторы риска поражения печени (включая употребление алкоголя). [1,2,3]
• Нарушение функции почек. [1,2,3]
• Хронический гепатит В или С. [1,2,3]

Беременность. При применении зидовудина у беременных женщин с последующим лечением новорождённых было показано снижение частоты случаев передачи ВИЧ от матери плоду. Большой объём данных (более 3000 исходов беременности в первом триместре и более 3000 исходов во втором и третьем триместрах) указывает на отсутствие мальформативной токсичности. Препарат можно применять во время беременности при клинической необходимости. [1,2]

В исследованиях на животных применение зидовудина сопровождалось репродуктивной токсичностью. Зидовудин может ингибировать репликацию клеточной ДНК; в одном из исследований на животных продемонстрирован трансплацентарный канцерогенный потенциал, клиническая значимость которого неизвестна. [1,2]

Следует принимать во внимание возможность митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно. Возможные нежелательные реакции включают гематологические нарушения, гиперлактатемию, а также — в редких случаях — неврологические расстройства с поздним началом. [1,2] Согласно данным [3,4], зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Имеются сообщения о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в сыворотке крови у новорождённых и детей грудного возраста, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде, что может быть обусловлено дисфункцией митохондрий; клиническая значимость этого явления неизвестна. Имеются также очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, повышении тонуса мышц); причинно-следственная связь с воздействием НИОТ не установлена. [4] В исследовании ACTG 076 применение зидовудина у беременных женщин после 14 недель беременности с последующим применением его у новорождённых приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо против 8 % в группе зидовудина). Пероральная терапия начиналась между 14-й и 34-й неделями беременности и продолжалась до начала родов; во время родов и родоразрешения зидовудин вводили внутривенно. [4]

Лактация. После однократного приёма зидовудина в дозе 200 мг средняя концентрация в грудном молоке была сходна с таковой в сыворотке крови. Женщинам с ВИЧ рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи инфекции ребёнку. [1,2] Согласно [3,4], поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Зидовудин не влиял на фертильность самцов или самок крыс, получавших препарат перорально в дозах до 450 мг/кг/сутки. Отсутствуют данные о влиянии зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов. [1,2,3,4]

Терапию зидовудином должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг (раствор для приёма внутрь): Рекомендуемая доза в комбинации с другими антиретровирусными препаратами — 250 мг или 300 мг два раза в сутки. [1,2]

Взрослые (таблетки): 600 мг в сутки в 2 приёма (по 300 мг 2 раза в сутки) в составе комбинированной терапии. [3]

Дети (раствор для приёма внутрь):

• Масса тела ≥ 9 кг, но < 30 кг: 9 мг/кг (0,9 мл/кг) два раза в сутки; максимальная доза — 300 мг (30 мл) два раза в сутки. [1,2]
• Масса тела ≥ 4 кг, но < 9 кг: 12 мг/кг (1,2 мл/кг) два раза в сутки. [1,2]
• Масса тела < 4 кг: имеющихся данных недостаточно для рекомендаций. [1,2]

Дети (таблетки, 100 мг и 300 мг):

• Масса тела ≥ 30 кг: режим дозирования не отличается от взрослых. [3]
• Масса тела от 21 кг до < 30 кг: 200 мг утром + 200 мг вечером. [3]
• Масса тела от 14 кг до < 21 кг: 100 мг утром + 200 мг вечером. [3]
• Масса тела от 8 кг до < 14 кг: 100 мг утром + 100 мг вечером. [3]
• Дети < 3 лет или масса тела < 8 кг: применение таблеток 100 мг не рекомендуется; следует использовать раствор для приёма внутрь. [3]

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг (концентрат для приготовления раствора для инфузий): 1 мг/кг внутривенно каждые 4 часа. Эта доза при внутривенном введении обеспечивает экспозицию (AUC), сходную с таковой при приёме зидовудина внутрь в дозе 1,5 мг/кг каждые 4 часа (600 мг/сутки для пациента с массой тела 70 кг). [4]

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет (концентрат для приготовления раствора для инфузий): Данные о внутривенном применении у детей ограничены. Применявшийся диапазон доз составлял 80–160 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов (320–640 мг/м²/сутки). Предполагаемая экспозиция при дозах 240–320 мг/м²/сутки, разделённых на 3 или 4 введения, была примерно сопоставима с рекомендованной пероральной дозой 360–480 мг/м²/сутки; данные об эффективности внутривенного применения в таких низких дозах в настоящее время отсутствуют. [4]

Дети в возрасте до 3 месяцев (концентрат для приготовления раствора для инфузий): Имеющихся данных недостаточно для представления рекомендаций по режиму дозирования. [4]

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: Беременным (после 14 недель): 500 мг/сутки перорально в соответствующей лекарственной форме (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов и родоразрешения — внутривенно (концентрат для приготовления раствора для инфузий): 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, затем непрерывная внутривенная инфузия 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины. [1,2,3,4] Новорождённым: раствор для приёма внутрь 2 мг/кг (0,2 мл/кг) каждые 6 часов; применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до достижения 6-недельного возраста. Детям, неспособным принимать препарат внутрь, вводят зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов. [1,2,3,4]

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны крови: При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5–9,0 г/дл (4,65–5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75–1,0 × 10⁹/л может потребоваться снижение дозы или прерывание терапии на 2–4 недели. [1,2,3,4]

Особые группы пациентов

• Пациенты с нарушением функции почек: при тяжёлой степени нарушения функции почек рекомендуемая пероральная доза составляет 300–400 мг в сутки; для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, — 100 мг каждые 6–8 часов. [1,2,3,4] Для внутривенного введения при тяжёлой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг 3–4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной пероральной дозе 300–400 мг при пероральной биодоступности 60–70 %; в дальнейшем в зависимости от показателей крови и клинического ответа может потребоваться коррекция дозы. [4]
• Пациенты с нарушением функции печени: при нарушении функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При нарушении средней или тяжёлой степени (7–15 баллов) применение зидовудина не рекомендуется. При невозможности контроля концентрации в плазме крови врач должен отслеживать клинические признаки непереносимости и при необходимости проводить коррекцию дозы и/или увеличивать интервал между введениями. [1,2,3,4]
• Пациенты пожилого возраста: особая осторожность, тщательный мониторинг функции почек и показателей крови. [1,2,3,4]

Способ приёма (пероральные формы): внутрь, независимо от приёма пищи. Для точного дозирования у новорождённых использовать дозирующий шприц. [1,2,3]

Способ применения (концентрат для приготовления раствора для инфузий): концентрат необходимо развести перед применением. Требуемую дозу прибавляют к 5 % раствору декстрозы для внутривенных инфузий и перемешивают до конечной концентрации зидовудина 2 мг/мл или 4 мг/мл; разведения химически и физически стабильны в течение 48 часов при температуре 5 °C и 25 °C. Разведение проводят в асептических условиях (антимикробный консервант в составе отсутствует), по возможности непосредственно перед введением; неиспользованный остаток во флаконе утилизируют. Разведённый препарат вводят путём медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа (у новорождённых — в течение 30 минут при дозировании каждые 6 часов; во время родов — 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей непрерывной инфузией 1 мг/кг/ч). Препарат нельзя вводить внутримышечно. Внутривенную форму следует применять только до тех пор, пока пациент не сможет принимать зидовудин внутрь. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. При видимом помутнении препарата до или после разведения либо во время инфузии его следует утилизировать. [4]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10 000 до <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Профиль нежелательных явлений аналогичен у взрослых и детей. [1,2,3,4]

Симптомы. Специфические симптомы или признаки острой передозировки зидовудином не выявлены, кроме тех, которые перечислены в качестве нежелательных явлений. [1,2,3,4]

Лечение. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков токсичности и получать необходимую поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значительного влияния на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. [1,2,3,4]

Зидовудин преимущественно выводится из организма в виде неактивного глюкуронидного метаболита. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина. [1,2,3,4]

Рифампицин. При одновременном применении зидовудина с рифампицином AUC зидовудина в плазме крови снижается на 48 ± 34 %, что может приводить к частичной или полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать одновременного применения. [1,2,3,4]

Ставудин. Зидовудин в комбинации со ставудином проявляет антагонистические свойства in vitro. Следует избегать одновременного применения. [1,2,3,4]

Пробенецид. Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106 % (диапазон 100–170 %). Пациенты, получающие пробенецид и зидовудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет гематологической токсичности. [1,2,3,4]

Ламивудин. Наблюдалось умеренное повышение Cmax зидовудина (на 28 %) при одновременном применении с ламивудином; AUC существенно не изменялась. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. [1,2,3,4]

Фенитоин. При одновременном применении у некоторых пациентов отмечалось снижение, а у одного — повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Необходим тщательный мониторинг концентрации фенитоина. [1,2,3,4]

Атовахон. Зидовудин не влияет на фармакокинетику атовахона. Атовахон снижает скорость метаболизма зидовудина до глюкуронидного метаболита: AUC зидовудина повышается на 33 %, Cmax глюкуронида снижается на 19 %. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими длительную терапию атовахоном. [1,2,3,4]

Вальпроевая кислота. Вальпроевая кислота ингибирует глюкуронирование зидовудина: одновременное применение увеличивает AUC зидовудина со снижением клиренса. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциальной токсичности зидовудина. [1,2,3,4]

Флуконазол. Флуконазол ингибирует глюкуронирование зидовудина: одновременное применение увеличивает AUC зидовудина со снижением клиренса. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциальной токсичности зидовудина. [1,2,3,4]

Метадон. Метадон ингибирует глюкуронирование зидовудина: одновременное применение увеличивает AUC зидовудина со снижением клиренса. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциальной токсичности зидовудина. [1,2,3,4]

Рибавирин. Одновременное применение зидовудина с рибавирином не рекомендуется по причине повышенного риска развития анемии. При необходимости применения рибавирина следует рассмотреть возможность замены зидовудина в схеме АРТ. [1,2,3,4]

Нефротоксические и миелосупрессивные препараты. Сопутствующее лечение потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) может увеличить риск нежелательных реакций. Требуется особенно тщательный контроль функции почек и показателей крови; при необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких препаратов. Ограниченные данные клинических исследований не указывают на значительное увеличение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах. [1,2,3,4]

Ингибиторы глюкуронизации — НПВП и другие препараты. Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Следует соблюдать осторожность при длительной терапии. [1,2,3,4]

Кларитромицин. Кларитромицин в форме таблеток ухудшает всасывание зидовудина. Следует разделять приём не менее чем на 2 часа. [1,2,3,4]

Нежелательные реакции со стороны крови. У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развития анемии (обычно через 6 недель), нейтропении (обычно через 4 недели) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Данные явления развиваются чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Необходим тщательный мониторинг показателей крови (у пациентов на поздней стадии — не реже одного раза в 2 недели в первые 3 месяца, далее — не реже одного раза в месяц). [1,2,3] Во время лечения зидовудином в виде раствора для внутривенных инфузий рекомендуется проведение анализа крови не реже одного раза в неделю. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего лечение можно возобновить в более низкой дозе; у пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови. [4]

Ограничение продолжительности внутривенного применения. Данные по внутривенному применению зидовудина в течение периодов, превышающих две недели, ограничены (отдельные пациенты получали лечение до 12 недель). Внутривенную форму следует применять только до тех пор, пока пациент не сможет принимать зидовудин внутрь. [4]

Профилактика передачи ВИЧ. Эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, однако полностью исключать этот риск нельзя; следует соблюдать соответствующие меры предосторожности в соответствии с национальными рекомендациями. Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД: у пациентов, получающих зидовудин или любую другую АРТ, могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином. Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача. [4]

Лактоацидоз. На фоне применения зидовудина зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения и может сопровождаться панкреатитом, печёночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз связан с высокой частотой летальных исходов. Лечение зидовудином необходимо прекратить при развитии симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. [1,2,3,4]

Липоатрофия. Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки (наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах), что связано с митохондриальной токсичностью. Потеря жировой клетчатки может быть необратимой. Пациентов необходимо регулярно обследовать; при подозрении на липоатрофию следует перейти на альтернативный режим терапии. [1,2,3,4]

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов. Основные нежелательные реакции: гематологические нарушения и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Редко — неврологические расстройства с поздним началом. [1,2,3,4]

Заболевания печени. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени применение зидовудина требует тщательного мониторинга. Пациенты с хроническим гепатитом В или С подвержены повышенному риску тяжёлых нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное применение рибавирина увеличивает риск развития печёночной недостаточности (иногда с летальным исходом). [1,2,3,4]

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной АРТ возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций. Типичные примеры: ЦМВ-ретинит, микобактериальная инфекция, пневмония Pneumocystis jiroveci. Также наблюдались случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит). [1,2,3,4]

Остеонекроз. Случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при болях и скованности в суставах. [1,2,3,4]

Масса тела и метаболические параметры. Во время АРТ может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Необходим мониторинг в соответствии с руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. [1,2,3,4]

Миопатия и миозит. Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, связаны с продолжительным применением зидовудина. [1,2,3,4]

Осторожность необходима у пациентов пожилого возраста, при угнетении костномозгового кроветворения, дефиците витамина В₁₂, фолиевой кислоты, печёночной недостаточности. [1,2,3,4]

Исследования влияния зидовудина на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства данного действующего вещества не позволяют предсказать неблагоприятное влияние на эти виды деятельности. Тем не менее при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных явлений зидовудина. [1,2,3,4] Зидовудин в виде раствора для внутривенных инфузий, как правило, применяется в стационарных условиях, и информация о способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами обычно не имеет значения. [4]