Жесткий гликемический контроль: за и против
Крупные рандомизированные исследования [4-8] доказали, что при жестком контроле гликемии снижается риск развития диабетических сосудистых осложнений. Стратегия интенсивного контроля уровня глюкозы начиная с момента установления диагноза, позволяющая достичь целевого уровня гликемии, приводит к значительному снижению риска возникновения инфаркта миокарда, а также общей смертности в дополнение к снижению числа микроваскулярных осложнений, что способствует увеличению продолжительности жизни больных СД 2 и экономически более эффективно, чем традиционное лечение. [9, 10].
Однако при активной интенсивной сахароснижающей терапии в 2-3 раза повышается риск развития гипогликемических состояний (исследования AСCORD [11] и VADT [12]), наблюдается прибавка веса, что у пожилых пациентов приводит к повышению случаев сердечно-сосудистых событий в последующие три месяца после тяжелой гипогликемии [12] по сравнению со стандартной терапией и росту общей летальности на 22 % [11].
Стратегия современного лечения больных сахарным диабетом типа 2
СД 2 характеризуется наличием двух патофизиологических дефектов: ИР - снижением чувствительности к инсулину и нарушенной функцией b-клеток поджелудочной железы. У большинства больных ИР является первичным нарушением, возникает за много лет до манифестации СД 2. ИР приводит к усилению секреции инсулина. Гиперинсулинемия уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, и ИР усиливается. Кроме того, гиперинсулинемия способствует ожирению и дислипопротеидемии, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени. Эффективным и широкоиспользуемым средством для преодоления ИР является метформин. При наличии противопоказаний к его применению (например, непереносимость, сниженная функция почек (13) и др.), алгоритм IDF 2011 г. предлагает в качестве первой линии лечения для пациентов, не имеющих избыточного веса, использовать препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Основным патогенетическим дефектом в развитии СД 2 у данной категории лиц считают неадекватную секрецию инсулина.
В сложном положении оказываются больные, которые не переносят ни метформин, ни ПСМ, да к тому же имеют противопоказания к их применению и лишний вес. Так, диабетическая нефропатия развивается у 20−40 % пациентов с СД и является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности. Тем не менее таким больным назначают эти препараты, так как альтернативы им практически нет. Посмотрим показания и противопоказания к применению одного из представителей ПСМ - глибенкламида (табл. 1).
Таблица 1. Показания и противопоказания к применению глибенкламида
| Показания к применению глибенкламида | Сахарный диабет 2 типа
|
| Противопоказания к применению | Сахарный диабет типа 1, диабетическая кома и прекома, аллергия на составляющие препарата, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, сниженное содержание лейкоцитов, кишечная непроходимость, при беременности и кормлении грудью |
| Побочные действия глибенкламида | Снижение уровня глюкозы крови ниже нормы - 3,3 ммоль/л, сыпь и зуд на коже, повышение количества белка в моче, боль в суставах, рвота, привкус металла во рту, повышение температуры тела, боли в области живота, вздутие живота, снижение уровня тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в крови, понос или запор (или их чередование). |
В качестве дополнительной терапии или альтернативы глибенкламиду и другим ПСМ, а также метформину можно рассматривать препараты, содержащие таурин. С данными о включении таурина в схему лечения пациентов с СД 2 можно познакомиться в следующих печатных работах (14-18). Опубликованы также результаты клинических исследований в параллельных группах бигуанида, таурина и их совместного применения (19).
Таурин - это естественный метаболит для человеческого организма. Любая клетка любого органа содержит таурин в весьма внушительных концентрациях. Достаточно сказать, что в организме человека весом 70 кг содержится приблизительно 70 г таурина. С увеличением его дефицита в организме усиливаются воспалительные реакции при липидо- и гликотоксичности, развиваются кардио- и ретинопатии, нарушается желчеотделение и нейропередача. Недостаток таурина, который встречается в регионах, в которых потребление его с пищей недостаточно (наша страна входит в число подобных территорий) (20), еще более усугубляется при СД 2 (21).
Все эти факты говорят в пользу того, что таурин в обязательном порядке следует добавлять при лечении пациентов, страдающих СД. В некоторых ситуациях он может являться, как уже было сказано, альтернативой ПСМ.
В табл. 2 представлены показания и противопоказания для единственного в нашей стране лекарственного препарата в таблетках, содержащего в качестве действующего вещества таурин, - Дибикора.
Таблица. 2. Показания и противопоказания к применению Дибикора
| Показания к применению Дибикора | Сердечно-сосудистая недостаточность различной этиологии; интоксикация, вызванная сердечными гликозидами; сахарный диабет типа 1; сахарный диабет типа 2, в том числе и с умеренной гиперхолестеринемией, в качестве гепатопротектора при лечении пациентов, принимающих противогрибковые препараты |
| Противопоказания к применению | Повышенная чувствительность к препарату, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) |
| Побочные действия Дибикора | Возможны аллергические реакции к компонентам препарата |
Плейотропные эффекты, обнаруженные при использовании таурина в терапии при самых разных заболеваниях, лишний раз доказывают значение его в обмене веществ.
Накопленные экспериментальные [23-27] и клинические данные [28], свидетельствующие о важной роли аминокислоты таурина в физиологии и патофизиологии углеводного обмена, создали предпосылки для более широкого его внедрения в практику лечения СД 2. Однако в литературе нет достоверных сведений о характере влияния этого вещества и созданного на его основе отечественного препарата Дибикор при монотерапии на показатели метаболизма глюкозы и жирового обмена, а также о взаимодействии его с другими пероральными сахароснижающими средствами. Все вышесказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.
Исследование являлось клинико-инструментальным. Оно проводилось на базе терапевтического отделения ГУЗ ОКБ станции Волгоград-1 ФГУП "Приволжская железная дорога" МПС РФ и эндокринологического отделения (Областного диабетологического центра) ГУЗ ОКБ № 3 г. Волгограда.
Цель
Повысить эффективность лечения пациентов, страдающих СД 2, с помощью таурина, предварительно изучив его фармакодинамику.
Материал и методы
Для данной работы были обследованы и в дальнейшем пролечены 125 испытуемых, в том числе 20 практически здоровых лиц с отсутствием нарушений углеводного обмена и 105 больных СД 2, из которых у 64 СД 2 был выявлен впервые. Исследованием было охвачено 49 мужчин и 56 женщин, больных СД 2, в возрасте от 37 до 76 лет включительно (в среднем 58,2±10,3 года), средний индекс массы тела (ИМТ) составил 29,8±4,9 (кг/м2). Диагноз заболевания был установлен на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных, согласно классификации "диагностических критериев СД и других нарушений углеводного обмена", предложенных ВОЗ (1999 г.). Исследуемые и контрольные группы находились на амбулаторном и стационарном лечении.
Все пациенты в течение как минимум двух месяцев, предшествовавших исследованию, терапию ПСП не получали, находясь на диетотерапии.
Из исследования были исключены пациенты,
находившиеся в состоянии кетоацидоза;
имевшие сопутствующую патологию:
- сердечную недостаточность (2-4 ФК по NYHA), тяжелую или злокачественную гипертонию (АД>180/114 мм рт.ст.);
- ХПН (креатинин сыворотки больше 130 мкмоль/л);
- онкологические заболевания;
- тяжелое ожирение (ИМТ больше 45 кг/м2);
- острое хроническое инфекционное заболевание или его обострение;
- психические заболевания (или недееспособность);
- зависимость от алкоголя или наркотиков;
- иные клинически значимые заболевания внутренних органов в стадии обострения, которые могли значимо повлиять на оценку исследуемых параметров;
принимавшие регулярно НПВС (кроме мазей);
нуждающиеся в назначении инсулина по клиническим показаниям;
имевшие повышенную чувствительность к какой-либо из применяемых нами групп препаратов.
Обязательным условием включения больных в исследование являлось добровольное согласие на его проведение.
Критерии выбытия из исследования
Из исследования исключались пациенты при гликемии натощак с показателем более 16,5 ммоль/л или выше исходного уровня, при контрольных исследованиях, а также при возникновении побочных эффектов, требующих отмены препаратов.
Постановка исследования
Все пациенты, в зависимости от проводимого им лечения, были разделены на три большие группы: получавшие "традиционную" терапию СД 2 пероральным сахароснижающим препаратом ПСМ - микронизированной формой глибенкламида (Манинил 1,75, Berlin-Chemie/Menarini, Германия) в монотерапии (1-я группа); получавшие таурин (Дибикор, ПИК-ФАРМА, Россия) в монотерапии (2-я группа); получавшие комплексную терапию, в состав которой были включены и таурин, и глибенкламид (3-я группа). Четвертую, контрольную группу составили практически здоровые лица, принимавшие таурин. Характеристика групп представлена в табл. 3.
Таблица 3. Структура исследуемого контингента
Группа | Проводимая терапия | Кол-во пациентов | Пол | Возраст, лет | ИМТ, кг/м2 |
| м | ж |
| Больные СД 2 | Глибенкламид | 50 | 24 | 26 | 58,1±10,4 | 29,7±5,0 |
| Таурин | 19 | 9 | 10 | 60,5±12,5 | 27,0±4,9 |
| Таурин + глибенкламид | 36 | 16 | 20 | 56,9±9,2 | 30,7±4,9 |
| Здоровые | Таурин | 20 | 11 | 9 | 51,8±13,9 | 27,2±4,3 |
На этапе курсовой терапии (4 нед) дозировка таурина составляла 1 г/сут. При отсутствии достижения целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза удваивалась.
Дозировка глибенкламида определялась, исходя из общепринятых рекомендаций для лечения СД 2. Начальная доза составляла 3,5 мг/сут. При недостижении целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза удваивалась, а при достижении - уменьшалась вдвое.
При комбинированной терапии манинилом и таурином начальная суточная доза манинила составила 3,5 мг, а таурина - 1,0 г. При отсутствии достижения целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза глибенкламида увеличивалась на величину исходной дозы, а при достижении - уменьшалась вдвое. Суточная доза таурина оставалась постоянной на протяжении всего курса терапии.
В группе практически здоровых лиц суточная доза таурина оставалась постоянной на протяжении всего курса терапии и составляла 1,0 г.
Основная задача работы заключалась в оценке эффективности проводимой терапии в плане нормализации углеводного обмена и доказательства целесообразности включения таурина в схемы лечения больных СД 2.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере IBM PC/AT 486 с использованием пакетов программ BIOSTAT и Excel, для каждого признака вычислялись среднее, среднее квадратическое отклонение. Достоверность различий между группами определялась с использованием критерия Вилкоксона-Уиттни-Манна или Т-критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с помощью корреляционных матриц в статистическом пакете Statistica 6.0.
Различия между исследуемыми группами считались достоверными при p<0,05. В случае 0,1≤p<0,2 изменения характеризовались как тенденция, при 0,05≤р<0,1 - как выраженная тенденция.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ). В течение 3 сут, предшествующих пробе, обследуемые получали по 150−200 г/сут углеводов. Пробу проводили утром натощак. Последний прием пищи допускался не позже чем за 10 ч до начала пробы (но общая продолжительность голодания не должна была превышать 16 ч). Обследуемым вместо завтрака давали глюкозу перорально в виде раствора. Доза для взрослых: 75 г глюкозы в 250-300 мл воды. Перед приемом глюкозы и через 2 ч после приема измеряли концентрацию глюкозы.
Меры предосторожности. Иногда могут отмечаться тошнота, головокружение, сердцебиение. Считается, что одномоментный прием большого количества глюкозы вызывает перегрузку b-клеток и может спровоцировать развитие СД 2 у лиц из группы риска. Данные, подтверждающие это мнение, в литературе отсутствуют.
Учитывая, что у больных СД 2 уровень глюкозы, как правило, не восстанавливается до исходного спустя 2 ч после нагрузки глюкозой при проведении ПТТГ, мы определяли уровень гликемии также через 4 и 6 ч. Параллельно определяли уровень инсулина сыворотки крови натощак и через 1, 2, 3 и 6 ч после нагрузки глюкозой.
При проведении острого фармакологического теста оценивали изменение уровня гликемии и инсулина сыворотки крови перед началом теста, а также на протяжении 6 ч после приема препарата. За основу была взята методика нагрузки сульфаниламидными препаратами, принятыми внутрь (3.И. Цюхно и др., 1981). Проба проводится с целью установить возможность успешного применения сульфаниламидных препаратов для лечения СД 2.
Больной СД 2 принимал натощак суточную дозу в один прием любого препарата ПСМ. До приема и в течение 5 ч после этого каждые 0,5−1,0 ч исследовали уровень сахара в крови. Если гликемия понижается на 30 % по отношению к исходному уровню, то чувствительность к препаратам ПСМ трактуется как хорошая. При инсулинорезистентных формах гликемия в конце пробы превышает 6,6 ммоль/л. Считается, что терапевтический эффект можно получить в тех случаях, когда во время исследования сахар в крови больных снижается до уровня менее 6,6 ммоль/л.
Уровень глюкозы крови в нашем исследовании определялся в условиях лаборатории унифицированным глюкозооксидазным методом с использованием анализатора "Экзан-Г". Уровень инсулина в сыворотке крови определяли иммунологическим методом с помощью набора Enzymun-Test®Insulin фирмы Boehringer Mannheim (Германия). Специфичность метода: возможно перекрестное реагирование с человеческим проинсулином 40 %, С-пептидом 0 %, бычьим инсулином 35 %, свиным инсулином 85 %. Нормальными величинами уровня инсулина натощак являются 3-17 мкМЕ/мл.
Тощаковый и постпрандиальный уровень глюкозы крови, а также выраженность глюкозурии определяли исходно и контролировали через 2 и 4 нед терапии.
Содержание в сыворотке крови холестерина проводилось по общепринятой методике, b-ЛП по Бурштейну (нефелометрический способ на ФЭКе) с применением наборов и реактивов Био-Ла-Тест фирмы "Лохема" (Чехия). Нормальными величинами являются 35-65 ед.
Для определения уровня микроальбуминурии (МАУ) использовался набор реагентов для количественного определения (Олвекс-Диагностикум, С.-Петербург) методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного рецепторного анализа.
Результаты исследования
Влияние глибенкламида, таурина и их совместного применения на основные показатели углеводного обмена
1.1. Влияние препаратов на уровень глюкозы и инсулина крови при пероральном однократном приеме.
После однократного приема глибенкламида у больных СД (n=9) уровень сахара крови достоверно снижался: через 1 ч на 4,9±4,4 % (p=0,01), через 2 ч на 14,9±6,0 % (р<0,01), через 4 ч на 39,4±7,4 % (р<0,01) и через 6 ч на 52±7,4 % от исходного (р<0,01) (рис.1). После приема глибенкламида (n=4) наблюдается рост плазменной концентрации инсулина от исходной 28,1±8,6 мкМЕ/мл до 67,0±33,4 через 1 ч, 64,8±41,5 через 2 ч (различия недостоверны), 79,3±8,5 через 3 ч (p<0,01) и достигает максимума 112,33±24,66 мкМЕ/мл через 6 ч, что достоверно превышало как исходный уровень инсулина, так и этот показатель через 3 ч после приема препарата (р<0,05) (рис. 2). Таким образом, прием глибенкламида сопровождается длительной гиперинсулинемией, что в клинических условиях может приводить к явным или скрытым гипогликемическим состояниям.
Рис. 1. Влияние однократного приема препаратов на уровень сахара крови.
* p<0,05; ****p<0,001 - достоверность различия между группами больных СД 2 в зависимости от принимаемого препарата.
После приема таурина (n=12) снижение глюкозы крови от исходного соответственно составило 8,48±12,62 %, 21,3±13,2 %, 29,6±9,45 %, 33,9±7,3 % (во всех случаях p<0,005) (рис. 1). Однако различие в снижении уровня глюкозы крови между 4-м и 6-м часом после приема препарата не было статистически достоверно (p=0,075). Прием таурина (n=10) стимулировал секрецию инсулина умеренно, уже через 1 ч инсулин крови был достоверно выше исходного 16,6±13,5 мкМЕ/мл и составлял 36,6±21,8 мкМЕ/мл (p<0,05), максимальный уровень 54,19±28,36 мкМЕ/мл достигался через 2 ч (р<0,01), а затем постепенно снижался. К 3-му часу уровень инсулина составил 30,2±15,9 мкМЕ/мл, что было достоверно ниже аналогичного показателя через 2 ч после приема препарата (p<0,05), а к 6-му часу - до 27,08±16,99 мкМЕ/мл (рис. 2).
Совместный прием глибенкламида и таурина (n=10) сопровождался снижением уровня гликемии от исходного на 7,85±7,7 %, 21,6±10,5 %, 38,1±6,8 и 51,7±8,6 % (во всех случаях p<0,01) через эти же временные промежутки (рис. 1). При совместном приеме глибенкламида и таурина (n=3) их действие на секрецию инсулина суммировалось (рис. 2). Уже через 1 ч после приема уровень инсулина был выше исходного 27,75±12,7 мкМЕ/мл и составлял 68,3±30,7 мкМЕ/мл (p=0,1), максимальный уровень 153,74±43,91 мкМЕ/мл достигался через 2 ч (р=0,1), затем несколько снижался до 98,83±15,90 мкМЕ/мл (р<0,001), после чего вновь увеличивался к 6-му часу до 134,76±9,15 мкМЕ/мл (р<0,02) (рис. 2).
Рис. 2. Влияние однократного приема препаратов на уровень инсулина
***p<0,01; ****p<0,001 - достоверность различия между группами больных СД 2 в зависимости от принимаемого препарата.
Проведенный дисперсионный анализ показал, что достоверные различия между группами наблюдались к 4-му и 6-му часу (рис. 1, 2). Более выраженное снижение гликемии к этому времени отмечалось в группе пациентов, получивших глибенкламид или глибенкламид + таурин, хотя сначала (через 1 ч) тенденция к снижению гликемии была более выражена в группах больных, получивших таурин и таурин+ глибенкламид.
Прием таурина лицами без СД (n=8) сопровождался снижением уровня гликемии через 1, 2, 4 и 6 ч соответственно на 0,16 % (р>0,2), 4,8 % (р<0,05), 9,47 % (р<0,02), 14,98 % (р<0,02). (рис. 1).
Сахароснижающий эффект и в этом случае может быть объяснен стимулирующим влиянием таурина на секрецию инсулина (рис. 2). Уровень инсулина натощак у здоровых лиц (n=3) составлял 5,01±2,4 мкМЕ/мл, после приема таурина повышался через 1 ч до 30,9±26,3 мкМЕ/мл, через 2 ч до 31,9±23,2 мкМЕ/мл, после чего несколько снижался к 3-му часу до 21,2±14,2 мкМЕ/мл и 7,9±3,7 мкМЕ/мл к 6-му часу (во всех случаях p=0,1) (рис. 2). Эпизодов гипогликемии зафиксировано не было.
При однократном приеме здоровыми добровольцами (n=5) двух таблеток глибенкламида-1,75 снижение уровня сахара крови от исходного отмечалось через 1 ч на 18,9 %, максимальное - через 2 ч на 39,7 %, что в двух случаях сопровождалось субъективными и клиническими признаками гипогликемии (рис. 1). К 4-му и 6-му часу уровень сахара крови несколько повышался (что связано с выбросом в кровь контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию), однако был ниже исходного уровня на 26,2 % и 25,3 % соответственно (во всех случаях p<0,001).
1.2. Влияние на основные показатели углеводного обмена при курсовой терапии
Результаты 4-недельной курсовой терапии представлены на рис. 3.
Рис. 3. Изменения показателей углеводного обмена в процентах (%) при курсовой терапии больных СД 2
В первой группе, получавшей глибенкламид, средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 27,2 % (p<0,0001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 13,4 % (р<0,001) в последующие 2 нед, или на 36,9 % (р<0,0001) от исходных цифр.
Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 25,0 % (p<0,0001) от исходного. Наблюдалась выраженная тенденция к снижению данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 5,6 % (p=0,053) или на 29,2 % (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного на 78,1 % (p<0,0001) за весь период наблюдения (рис. 3).
Во второй группе больных, получавших таурин, средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 24,9 % (p<0,001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 18,7 % (p<0,001) в последующие 2 нед, или на 38,9 % (p<0,001) от исходных цифр. Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 26,7 % (p<0,01) от исходного. Наблюдалось снижение данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 9,6 % (p<0,01), или на 33,7 % (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного за первые 2 нед на 41,8 % (p<0,01) и на 84,0 % (р<0,0001) за весь период наблюдения (рис. 3).
В третьей группе, получавшей глибенкламид вместе с таурином, средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 40,9 % (р<0,0001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата, наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 14,5 % (p<0,05) в последующие 2 нед, или на 49,5 % (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 39,1 % (p<0,0001) от исходного. Наблюдалось снижение данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 15,1 % (p<0,05), или на 48,3 % (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного за первые 2 нед на 91,5 % (p<0,001) и на 97,8 % (р<0,0001) за весь период наблюдения (см. рис. 3).
Таким образом, курсовое лечение больных СД2 монотерапией глибенкламидом, таурином или комбинацией этих препаратов сопровождалось снижением уровней тощаковой, постпрандиальной гликемии и глюкозурии (см. рис. 3).
По данным дисперсионного анализа, через 2 нед терапии наибольшее снижение гликемии натощак отмечалось в группе "глибенкламид+таурин" (p<0,05), в этой же группе наблюдалась тенденция к более выраженному снижению глюкозурии (p=0,068). Различие в снижении постпрандиальной гликемии от вида проводимой терапии было недостоверно (p=0,22).
Через 4 нед в группе "глибенкламид+таурин" наблюдалось наибольшее снижение как тощаковой (p<0,01), так и постпрандиальной гликемии (p<0,05). В этой же группе отмечалось наибольшее уменьшение глюкозурии (p<0,05).
У здоровых добровольцев длительный прием таурина (4 нед) тоже сопровождался улучшением показателей углеводного обмена. Через 2 нед от начала лечения наблюдалась тенденция к снижению уровня как тощаковой гликемии на 3,1 % (p=0,14), так и постпрандиальной на 1,5 % (р=0,07). Через 4 нед данные показатели снизились соответственно на 4,2 % (p<0,05) и 4,1 % (р=0,07).
1.3. Влияние на показатели липидного обмена
В первой группе, получавшей глибенкламид, по окончании терапии уровень общего холестерина крови снизился на 16,5 % (p<0,001), а уровень b-липопротеидов (b-ЛП) - на 7,2 % (p<0,001) (рис. 4).
Была установлена выраженная корреляционная зависимость между снижением уровня холестерина и b-ЛП (p=0,56; р<0,001). Наблюдалась выраженная тенденция к корреляции холестерина крови после лечения с исходным уровнем гликемии до лечения (р=0,63; p=0,067) и цифрами гликемии через 1 ч после однократного приема глибенкламида (р=0,58; р=0,099). Кроме того, наблюдалась выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнем b-ЛП после лечения и исходным уровнем инсулина крови натощак (р=0,95; р=0,051) и прямая - с уровнем инсулина крови через 6 ч после однократного приема глибенкламида (р=0,95; р=0,051), что указывает на негативное влияние длительной инсулинемии после приема глибенкламида на показатели липидного обмена.
Рис. 4. Влияние курсовой терапии на липидный обмен и функцию почек. Изменения холестерина (ммоль/л) и b-липопротеидов (ед.), креатинина крови (мкмоль/л), альбумина мочи (мг/л).
Во второй группе, получавшей таурин, по окончании терапии уровень общего холестерина крови снизился на 16,6 % (p<0,002), что было сопоставимо с больными, получавшими глибенкламид. Однако наблюдалось более выраженное снижение уровня b-ЛП на 18,7 % по сравнению с исходными данными (p<0,0001). На рис. 4 данные о влиянии терапии на липидный обмен представлены в абсолютных единицах.
Как и в группе больных, получавших глибенкламид, была установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем холестерина крови после лечения и уровнем b-ЛП (p=0,99; р<0,0001). В данной группе больных была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем холестерина и b-ЛП с уровнем инсулина крови через 2 ч после однократного перорального приема таурина (в обоих случаях р=0,7; р<0,05), а также обратная с уровнем инсулина крови через 6 ч (в обоих случаях р=0,8; p<0,01).
Обращает на себя внимание тот факт, что корреляционная зависимость между уровнем b-ЛП после лечения и уровнем инсулина крови через 6 ч после пероральной нагрузки препаратом была положительной в группе больных, получавших глибенкламид, и отрицательной в группе получавших таурин. Данный факт не является ошибкой и находит логическое объяснение, если учесть отсутствие длительной гиперинсулинемии после приема таурина и, как следствие, ее негативного влияния на обмен липидов. Кроме того, может иметь значение и тенденция к уменьшению инсулинорезистентности (ИР) на фоне лечения таурином.
В третьей группе, получавшей глибенкламид совместно с таурином, наблюдалось сопоставимое с двумя предыдущими группами снижение общего холестерина крови по окончании терапии на 16,9 % (p<0,0001), а уровень b-ЛП снизился на 20,3 % по сравнению с исходным (p<0,001).
Проведенный дисперсионный анализ показал отсутствие влияния вида проводимой терапии на уровень общего холестерина крови (p>0,5). В то же время были выявлены достоверные различия в зависимости от проводимого лечения на уровне b-ЛП (рис. 4). Наиболее низким уровень b-ЛП был в группе, получавшей сочетанную терапию глибенкламидом и таурином, наиболее высоким - в группе, получавшей монотерапию глибенкламидом (р<0,01).
В группе практически здоровых лиц без СД длительный (4 нед) прием таурина не сопровождался изменением исходно нормального уровня общего холестерина (p=0,48), уровень b-ЛП снизился по сравнению с исходным на 3,7 % (р<0,05).
1.4. Влияние на показатели, характеризующие функцию почек
На данном этапе исследования оценивалось влияние курсовой терапии (4 нед) на уровни креатинина крови (мкмоль/л) и альбумина в моче (мг/л). Изменение этих показателей традиционно связывают с прогрессированием нефропатии или нефротоксическим действием лекарственных препаратов. Однако в настоящее время уже не требует доказательств тот факт, что микроальбуминурия (МАУ) является не столько предвестником развития клинически развернутой стадии диабетической нефропатии (как в случае с СД 1), сколько важным маркером атеросклероза и представляет собой один из надежных предвестников сердечно-сосудистых осложнений (29).
Первую группу составили пациенты, получавшие монотерапию глибенкламидом (n=33), вторую - монотерапию таурином (n=17), больным третьей группы назначалась комбинированная терапия глибенкламидом и таурином (n=18). Отдельную, четвертую группу составили практически здоровые лица без СД (n=15), получавшие монотерапию таурином.
В первой группе больных, получавших глибенкламид, по окончании 4 нед терапии уровень креатинина крови увеличился по сравнению с исходным на 11,3 % (р<0,0001), также наблюдался рост альбумина в моче на 53,04 % (р<0,05). Была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровенем МАУ с уровнем гликемии натощак (р=0,46, р<0,05). Эти данные подтверждают, что больные СД с МАУ характеризуются большей ИР тканей, чем больные с нормоальбуминурией, поэтому у больных с МАУ сложнее компенсировать углеводный обмен (30).
Установлена и тенденция к обратной корреляционной зависимости между уровнем креатинина и постпрандиальной гликемией (p=0,36, р=0,05). Учитывая, что исходно данной корреляционной зависимости не наблюдалось, логично связать ее с проводимой терапией и предположить, что эффективный сахароснижающий эффект глибенкламида сочетается с неблагоприятным нефро- или кардиотоксическим действием.
Во второй группе больных, получавших таурин, в отличие от первой группы наблюдалось снижение уровня креатинина на 7,9 % (р<0,01) и альбумина мочи на 44,5 % (р<0,05). В механизме снижения эндогенного креатинина возможно прямое ренопротекторное действие таурина, на которое указывают Jackson P.S., Morrison R., Strange К. (1994), а также защитное влияние таурина на миокард.
В третьей группе больных, получавших сочетанную терапию глибенкламидом и таурином, по окончании лечения уровень креатинина снизился на 17,3 % (p<0,001), а уровень альбумина мочи - на 78 % (p<0,01) от исходных цифр. На рис. 4 данные о влиянии терапии на креатинин и альбумин представлены в абсолютных единицах.
Проведенный дисперсионный анализ показал, что различия как уровня креатинина крови, так и уровня альбумина мочи в зависимости от проводимой терапии были достоверны (p<0,05 и p<0,001 соответственно). При монотерапии глибенкламидом наблюдался рост этих показателей, а при монотерапии таурином - их снижение. Сочетанное применение глибенкламида и таурина было наиболее эффективно в плане снижения этих исходно повышенных показателей. В данной группе таурин не только устранял нежелательные эффекты глибенкламида, но на фоне наилучшей коррекции гликемии его кардио- и нефропротективный эффекты были максимальны.
В группе практически здоровых лиц без СД длительный (4 нед) прием таурина также сопровождался снижением уровня креатинина крови на 2,4 % (p<0,05), наблюдалась тенденция и к снижению альбумина мочи на 10,3 % (p=0,059). Данные результаты свидетельствуют о прямом положительном кардио- и нефропротективном эффекте таурина, а не опосредованном, связанным лишь с нормализацией гликемии.
Обсуждение
Влияние таурина на углеводный и липидный обмен показано и обсуждалось в эксперименте и клинике. Наши результаты подтвердили факт его влияния на уровень сахара крови и отсутствие риска гипогликемии при монотерапии, что, безусловно, делает включение таурина в схему лечения перспективным и безопасным.
Взаимодействие таурина с лекарственными препаратами привлекает к себе особое внимание. Так, в работе А.М. Мкртумяна с соавт. (19) изучали лекарственное взаимодействие таурина (Дибикора) и метформина (Багомета). Кратко отметим, что гипогликемический эффект был более выражен у метформина, а гиполипидемическое действие - у таурина. Совместная терапия двумя препаратами больных СД 2 приводила к значительному улучшению по четырем показателям (весу и индексу массы тела, общего холестерина, индексу атерогенности и холестерину ЛПВП).
Известно, например, что таурин потенцирует действие сердечных гликозидов, но при их передозировке устраняет аритмию (тахикардию или брадикардию, экстрасистолию, мерцательную аритмию), диарею, тошноту, рвоту, проявляя свойство типичного антидота (31).
С глибенкламидом, как было продемонстрировано в данной работе, также обнаруживаются детоксикационные свойства таурина. Мы наблюдали, что таурин совместно с глибенкламидом увеличивает секрецию инсулина и более эффективно влияет на уровень сахара крови. Терапия глибенкламидом чревата своими нежелательными эффектами на печень, почки и β-клетки поджелудочной железы. Таурин уменьшал токсические проявления глибенкламида (повышение в крови креатинина и микроальбуминурию). Чем вызваны подобные эффекты?
С помощью патч-клемп-техники изучали эффекты таурина на АТФ-зависимые К+ каналы (АТФК+) фибрилл-скелетной мышцы крысы. Цитоплазматическая аппликация 20 мМ таурина уменьшала ток АТФК+; этот эффект был обратим путем отмывки раствора лекарственного средства. В этих экспериментальных условиях IC50 составил 20,1 мM. В реакциях замещения показано, что таурин сместил дозозависимый ответ на глибенкламид по логарифмической шкале влево без каких-либо изменений со стороны АТФ или ионов Ca2+. Простая одноканальная запись показала, что таурин действует на длительность закрытых каналов, продлевая ее и уменьшая, таким образом, их активность и продолжительность всплесков. Авторы делают вывод, что таурин ингибирует мышечные АТФК+ -каналы, взаимодействуя с местами связывания глибенкламида на рецепторах к сульфомочевине, или аллостерически меняет места связывания с рецептором. Во время ишемии и гипоксии, скелетные и сердечные мышцы претерпевают ряд изменений, например активацию АТФК+-каналов, и теряя внутриклеточный таурин. Истощение таурина во время ишемии будет способствовать ранней активации АТФК+-каналов и падению внутриклеточного уровня АТФ (32).
Nandhini с соавт. создавали у животных инсулинорезистентность путем кормления фруктозой. Цель работы состояла в выяснении, может ли таурин влиять на расстройство сигнального пути инсулина и каким-то образом модифицировать этот сигналинг. После экспериментального периода в 30 дней эффект таурина на параметры метаболизма глюкозы был определен. Активность протеинтирозинкиназы и протеинтирозинфосфатазы анализировали в печени.
Кормление таурином улучшало чувствительность к инсулину и у контрольных и у гипергликемических крыс. Вывод был следующим - таурин может иметь положительный эффект в преодолении резистентности к инсулину и связанные с ним нарушения на изменение пострецепторных событий в действии инсулина (33).
В регуляции таурином углеводного обмена нельзя исключить и влияние таурохолевых кислот, которые образуются при введении таурина. Показано, что таурохолат является мощным стимулятором высвобождения трех гормональных пептидов в стенке подвздошной кишки, т.е. пептида YY (PYY), глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), и нейротензина (NT) (34).
Кроме того, влияние таурина на фосфолипидный состав мембраны, его модулирующие свойства относительно ионов кальция, антиоксидантное действие (влияние на сборку дыхательной цепи митохондрий через ассоциацию с транспортной РНК), антивоспалительный эффект, опосредуемый через нуклеарный фактор каппа-B, безусловно, вносит свой вклад в нормализацию обмена веществ при сахарном диабете и в профилактику его осложнений.
Заключение
Изучив влияние таурина, глибенкламида и их сочетания на углеводный обмен, мы установили, что:
1) таурин при однократном приеме оказывает сахароснижающее действие за счет стимуляции b-клеток, не сопровождающееся длительным гиперинсулинизмом и риском гипогликемии;
2) сахароснижающее действие глибенкламида после однократного приема сопровождается длительным гиперинсулинизмом и у больных СД 2 начинается позднее, чем у здоровых лиц;
3) применение глибенкламида потенциально опасно в плане развития гипогликемии;
4) курсовая терапия таурином сопровождается снижением уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и глюкозурии, сопоставимым с таковым при лечении глибенкламидом;
5) длительная (4 нед и более) терапия таурином способствует уменьшению инсулинорезистентности;
6) при совместном приеме глибенкламида и таурина их влияние на секрецию инсулина суммируется. Комбинированная терапия глибенкламидом и таурином в течение месяца более эффективно снижает уровень базальной и постпрандиальной гликемии и глюкозурии, чем монотерапия каждым из этих препаратов.
Полученные эффекты свидетельствуют об оптимизации лечения больных СД 2 при добавлении к терапии препаратов, содержащих таурин. Принимая во внимание положительный эффект таурина на уровень гликемии и инсулинемию здоровых лиц, можно говорить о профилактических свойствах таурина относительно СД.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУЩЕМ АВТОРЕ
Петров Владимир Иванович - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, ректор ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России, заведующий кафедрой клинической фармакологии, главный внештатный специалист Минздрава России (клинический фармаколог)
E-mail: nvrogova@volgmed.ru