Методы
Данная научная работа носит название C/SOAP (The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis). С точки зрения дизайна, это было двойное слепое, рандомизированное исследование, которое проводилось на базе 14 клинических центров в США. В группу испытуемых вошли женщины на сроке беременности от 24 недель. Всем им было показано экстренное кесарево сечение после начавшихся родов или преждевременного разрыва плодных оболочек. В качестве критериев исключения были выбраны: невозможность предоставить информированное согласие, аллергия на азитромицин, использование азитромицина в течение 7 дней до рандомизации, хориоамнионит или другие инфекции (кроме стрептококка группы B), требующие назначения послеродовой антибиотикотерапии, внутриутробная гибель плода, значительные врожденные аномалии развития, выраженные заболевания печени (цирроз или повышение уровня трансаминаз более трех норм) и почек (уровень креатинина более 2 мг/дл), диарея непосредственно перед рандомизацией, кардиомиопатия или отек легких, структурные дефекты сердца у матери, нарушения сердечного ритма, использование препаратов, удлиняющих интервал QT, и, наконец, выраженные электролитные нарушения.
Все женщины получили стандартную антибактериальную профилактику (цефазолин). При наличии в анамнезе клинически значимых аллергических реакций на цефалоспорины назначались альтернативные препараты (клиндамицин или клиндамин плюс гентамицин).
Пациентки были рандомизированы на две группы. В одной из них (1019 пациенток) дополнительно назначался азитромицин (500 мг в 250 мл физ. раствора), в другой (994 пациенток) - плацебо на основе физ. раствора. Все антибиотики вводились до начала операции или в самое ближайшее время после него.
Первичным анализируемым событием стала комбинированная частота эпизодов эндометрита, раневой и прочей инфекции (сепсис, тазовый абсцесс, септический тромбофлебит, пиелонефрит, пневмония, менингит и т. д.), случившихся в течение 6 недель после операции.
Вторичным анализируемым событием стала комбинированная частота неонатальной смертности и септических осложнений со стороны новорожденного. Кроме того, оценивались и другие параметры, такие как длительность госпитализации, пребывание в ОРИТ, частота побочных эффектов и т.д.
Результаты
Первичное анализируемое событие было отмечено у 62 женщин (6,1 %) из группы азитромицина и у 119 женщин (12 %) в группе плацебо (относительный риск ОР=0,51; 95 % ДИ=0,38-0,68). В группе азитромицина было отмечено значительно меньше эпизодов эндометрита (3,8 % против 6,1 %, ОР=0,62, 95 % ДИ=0,43-0,92, p=0,02) и раневой инфекции (2,4 % против 6,6 %, ОР=0,35, 95 % ДИ=0,22-0,56, p<0,001). Риск прочих инфекций был низким и статистически не различался между двумя группами.
Вторичное анализируемое событие было отмечено у 146 новорожденных (14,3 %) в группе азитромицина и у 135 (13,6 %) в группе плацебо (разница статистически недостоверна: ОР=1,05; 95 % ДИ=0,85-1,31, p=0,63). В группе плацебо был зафиксирован один случай младенческой смерти (на 5-й день, вследствие выраженной недоношенности), в группе азитромицина - три смерти (первая случилась на 15-й день вследствие фульминантной герпетической инфекции, вторая - на 42-й день по неизвестной причине, третья - на 72 день, квалифицирована как синдром внезапной младенческой смерти). Прочие анализируемые показатели относительно новорожденных (длительность госпитализации, пребывание в ОРИТ и др.) статистически не отличались друг от друга.
Частота побочных реакций со стороны матери была менее выражена в группе азитромицина, чем в группе плацебо (1,5 % против 2,9 %, p=0,03).
Авторы изучили результаты культуральных исследований среди пациенток с раневой инфекцией в послеродовом периоде. У пятидесяти женщин (2,5 %) результаты бактериальных культур были положительны, чаще всего выявлялись грамотрицательные палочки, стафилоккоки или энтерококки. В группе азитромицина положительные культуры отмечались намного реже, чем в группе плацебо (1,4 % против 3,6 %, p=0,001). Кроме того, реже фиксировались случаи штаммов, резистентных в отношении как минимум одного антибиотика (1 % против 2,4 %, p=0,001). Резистентность к азитромицину была выявлена в трех случаях в исследуемой группе и в четырех - в группе плацебо. Среди двух групп новорожденных статистически значимых различий в количестве положительных культур и превалентности резистентных штаммов обнаружено не было.
Обсуждение
В ходе данного крупного многоцентрового рандомизированного исследования авторы обнаружили, что добавление азитромицина к стандартной профилактической схеме значительно снижает частоту инфекционных осложнений после кесарева сечения, выполняемого по экстренным показаниям. Риск побочных эффектов со стороны матери в исследуемой группе был ниже, чем в группе плацебо. Риски же побочных реакций со стороны новорожденного статистически не различались.
Результаты исследования находятся в соответствии с ранее проведенными менее масштабными исследованиями, которые показали сниженный риск инфекционных осложнений после кесарева сечения при расширении спектра антибактериальной профилактики. Авторы данного исследования акцентировали свое внимание на азитромицине, потому что он эффективен в отношении уреаплазмы - микроорганизма, который наиболее часто ассоциирован с инфекционными осложнениями после кесарева сечения.
Существенным ограничением исследования стало исключение женщин, которым показано плановое кесарево сечение, а также пациенток с развившимся хориоамнионитом. В литературе описаны случаи успешного применения азитромицина в отношении пациенток этих двух групп, однако полноценные исследования эффективности и фармакоэкономический анализ - не проводились.
Точный механизм, посредством которого азитромицин уменьшает частоту инфекционных осложнений после кесарева сечения, остается неясным. Результаты культуральных исследований свидетельствуют о том, что позитивный эффект азитромицина в данном случае нельзя объяснить только лишь дополнительным покрытием уреаплазмы.
Развитие резистентности микроорганизмов - потенциальная угроза, связанная с применением азитромицина в качестве профилактики. Тем не менее, маловероятно, что однократно введенная доза антибиотика может значительно повлиять на показатели резистентности, что подтверждается результатами, полученными в ходе текущего исследования. Тем не менее, авторы подчеркивают необходимость дальнейшего мониторинга профиля резистентности.
Авторы исключили из группы испытуемых пациенток с нарушениями ритма или кардиомиопатией в анамнезе ввиду того, что в предыдущих обсервационных исследованиях была продемонстрирована связь между применением перорального азитромицина и повышенным риском кардиоваскулярной смертности среди пациентов старшей возрастной группы с сопутствующей терапевтической патологией. Тем не менее, результаты показали, что однократное введение азитромицина не влечет за собой дополнительных рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, можно заключить, что назначение азитромицина в дополнение к стандартной схеме антибактериальной профилактики приводит к снижению частоты инфекционных осложнений после кесарева сечения без увеличения риска побочных реакций и неблагоприятных событий как со стороны матери, так и со стороны новорожденного.