Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. С. 66-76.
В последние десятилетия проведено много исследований, результаты которых подтвердили значимость влияния микроэкологических сдвигов на здоровье человека и охарактеризовали нарушения качественного и количественного состава микрофлоры при патологических состояниях. Неуклонно возрастает интерес к возможности коррекции такого рода расстройств путем использования пробиотиков. Об этом свидетельствует увеличение числа публикаций в доступной литературе. Так, в базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed при поиске по запросу "probiotic" за 50-летний период до 2000 г. представлены 494 публикации, а за последние 5 лет - более 7 тыс. [1]. По данным Всемирной гастроэнтерологиче- ской организации и результатам метаанализов, вводимые пробиотические штаммы оказывают достоверное положительное влияние на сокращение длительности инфекционных диарей [2-6]. В Российской Федерации успешно применяются такие препараты-пробиотики, как Бифидумбактерин, Бифидумбактерин форте®, Пробифор®, Лактобактерин, Аципол®, Бификол и др. [7].
Идет обсуждение нескольких путей повышения терапевтической эффективности пробиотической терапии: использование микроорганизмов с учетом их выделения из организма человека, выбор высокобиотехнологичных штаммов, обоснованность их взаимодействия между собой и в ассоциации с микроорганизмами человека. Менее изученным остается вопрос о сохранении жизнеспособности вводимых пробиотических штаммов и способах их доставки в нужные отделы кишечника [8-10].
С этих позиций и в связи с полученными новыми данными были рассмотрены результаты клинико-лабораторного многолетнего изучения у детей и взрослых эффективности применения отечественного сорбированного поликомпонентного пробиотика - лекарственного препарата для медицинского применения Флорин® форте.
Флорин® форте (регистрационное удостоверение ЛС-0022119) - единственный отечественный препарат, в состав которого входят основные представители облигатной микрофлоры кишечника человека - бифидобактерии и лактобактерии, синергично взаимодействующие друг с другом, а также единственный поликомпонентный пробиотик, в котором находятся микроколонии сорбированных по специальной технологии на частицах активированного угля бифидобактерий. Разработка технологий сорбирования микроколоний бифидобактерий позволила провести научные исследования, в которых было доказано, что колонизация бифидобактериями участка слизистой оболочки кишечника размером 1 мм2 достигается при взаимодействии с ним клеточного агрегата, состоящего не менее чем из 20 клеток. Такое количество клеток создает условия, обеспечивающие их жизнедеятельность и размножение. Частицы сорбента, нагруженные бифидобактериями, способствуют сохранению их жизнеспособности при прохождении через желудочно-кишечный тракт, обеспечивая биодоступность и контролируемую доставку к месту адгезии. Процесс адгезии обусловливают как сами бактериальные клетки, так и свободная поверхность сорбента, взаимодействующая, согласно своим физическим параметрам, со слизистой оболочкой. Колонизация слизистой оболочки, осуществляющаяся за счет интенсивного размножения внесенных с препаратом бифидобактерий, обеспечивает ускоренное заселение кишечника бифидобактериями и восстановление биопленки, покрывающей слизистую оболочку [11]. В 1 пакете или капсуле препарата содержится не менее 50 млн колониеобразующих единиц (5×107 КОЕ) сорбированных бифидобактерий и не менее 5×107 КОЕ лактобактерий.
Производственные штаммы Bifidobacterium bifidum № 1, выделенный от человека, и Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ, входящие в состав Флорина® форте, не являются генномодифицированными, депонированы в государственной
Коллекции микроорганизмов Центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России. Особенностью штамма L. plantarum 8Р-АЗ является высокая антагонистическая активность в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, в том числе стрептококков, золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочек, клебсиелл [12]. В состав препарата входит лактоза (до 0,85 г в пакете и до 0,20 г в капсуле). Она необходима для роста облигатных бактерий кишечника, включая микро организмы, поступившие с препаратом.
Ранее было подтверждено преимущество монокомпонентных сорбированных пробиотиков Бифидумбактерин форте® и Пробифор® [13-15].
Цель работы - обобщить результаты многоцентровых клинико-лабораторных исследований по оценке применения отечественного сорбированного пробиотика Флорин® форте у пациентов (детей и взрослых) с инфекционной кишечной и респираторной патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В материалах представлены данные клинического наблюдения за 1518 пациентами, проходившими в период с 2002 по 2013 г. лечение по поводу кишечной и респираторной патологии в инфекционных стационарах ДГКБ № 2 святого Владимира, ГКИБ № 2 г. Москвы и других муниципальных учреждениях. Все пациенты были обследованы однотипно рутинными методами исследования (общий анализ крови, мочи). Был взят кал для бактериологического посева и выявления бактериальных патогенов, рота- и норовирусов методами полимеразной цепной реакции, реакции латекс-агглютинации, хроматографического теста. Для уточнения отдельных положений (зависимость выбора пробиотика от возраста, этиологии инфекции и преморбидного статуса больных) в анализ включали данные ряда иммунологических тестов. Дополнительно изучали микрофлору кишечника, для этого использовали 2 метода: классический бактериологический и метод газожидкостной хроматографии с определением уровней короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Кроме того, определяли общее содержания углеводов в фекалиях, проводили рН-метрию испражнений и копроцитоскопию. Дополнительные исследования выполняли в рамках фрагментов диссертационных работ в соответствии с предъявляемыми требованиями [16-22]. Все пациенты получали общепринятую традиционную для стационара терапию, лечебное питание, по показаниям - антибактериальные и симптоматические средства. С первого дня поступления в стационар рандомизированным группам больных в соответствии с инструкциями по применению назначали либо Флорин® форте (основные группы), либо другие пробиотики (Аципол®, Бифидумбактерин, Линекс®, Энтерол®) (группы сравнения), либо пациенты совсем не получали пробиотики. Во всех наблюдениях сравниваемые контингенты больных были сопоставимы по возрасту, этиологии и тяжести инфекционной патологии, премор- бидному состоянию, сроку начала лечения. В сравниваемых группах соблюдались следующие условия отбора: однородность, случайность отбора, использование одних и тех же методов обследования, одинаковые условия лечения. Статистический анализ данных проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2003, Statistica 6.0 и Биостатистика и подробно описан в анализируемых работах.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Наиболее крупные исследования включают данные контингента больных с острыми кишечными инфекциями (ОКИ), что обусловлено особой значимостью нарушений микро экологии кишечника, связанных кроме всего прочего с непосредственным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Результаты применения Флорина® форте при ОКИ были проанализированы у 1047 пациентов (в группах сравнения назначали другие пробиотики, антибактериальные препараты). Итоговые результаты нескольких наблюдений позволили сделать заключение о положительном влиянии препарата в группе пациентов, получавших Флорин® форте, как в отношении продолжительности клинических проявлений, так и согласно результатам лабораторных исследований.
При обобщении результатов исследований, опубликованных в работах авторов, наблюдавших пациентов в возрасте до 3 лет при среднетяжелой форме водянистой диареи различной этиологии, с преобладанием (до 70 %) ротавирусной инфекции, были выявлены сходство в отношении сроков устранения симптомов интоксикации и нормализации стула, а также достоверные различия по этим показателям при сравнении полученных данных с результатами групп сравнения (см. таблицу).
Темпы нормализации стула при применении Флорина® форте были быстрее, чем в группах сравнения. В ряде исследований в группах пациентов, получавших Флорин® форте, нормализация стула к моменту выписки происходила у 100 % больных, в группах сравнения это происходило не у всех пациентов, чаще нормализация стула не наблюдалась у пациентов, находившихся на антибиотикотерапии [16, 20]. В связи с отсутствием нормализации стула требовалась смена терапии. Равенство исходных параметров включения в группы позволило констатировать, что ускорению исчезновения клинических проявлений диареи способствовало назначение Флорина® форте.
Клинические преимущества использования Флорина® форте в лечении ротавирусной диареи проявились в быстром уменьшении потерь жидкости, что способствовало сокращению сроков исчезновения эксикоза и нормализации стула.
Проведенное исследование [22] позволило сделать вывод о том, что назначение Флорина® форте детям младше 1,5 года с вирусной ОКИ способствует сокращению продолжительности болевого синдрома и оптимизации микробиологического баланса в периоде ранней реконвалесценции. Назначение Флорина® форте детям старше 1,5 года с вирусной ОКИ (при сравнении данных с действием других препаратов: Аципол® и Линекс®) способствует сокращению продолжительности водянистой диареи на 1 день [стандартизованная мера эффективного размера (RMSSE) = 0,53 при 95 % доверительном интервале 0,15-0,79].
Для оценки эффективности применения Флорина® форте при бактериальных кишечных инфекциях был выполнен раздельный анализ клинико-лабораторных показателей у 51 больного в возрасте от 6 мес до 11 лет с убедительной клинической картиной инвазивной диареи (гемоколит - у 76,5 %). У 63 % детей кишечная инфекция протекала на фоне отягощенного преморбидного состояния, у 67 % - на фоне сопутствующих заболеваний. Наиболее часто регистрировались: отягощенный аллергический анамнез и частые острые респираторные заболевания (ОРЗ), перенесенные накануне инфекции. У детей с инвазивной диареей, получавших Флорин® форте с первого дня лечения, в отличие от группы сравнения, получавшей Аципол®, отмечено достоверно значимое повышение уровня всего спектра КЖК в фекалиях, что позволило сделать вывод о благоприятном влиянии Флорина® форте на состояние микробиоты кишечника даже на фоне антибактериальной терапии. Существенной разницы в продолжительности симптомов болезни в пределах стартового курса лечения не выявлено. Однако при использовании Флорина® форте вероятность нормализации стула к моменту окончания лечения составила 96 %, а при применении Аципола® - 73 % (р=0,05, чувствительность 0,64). В соответствии с результатами количественного анализа соотношения "польза/риск", было выявлено, что риск неэффективности терапии при условии назначения Флорина® форте сокращается на 85 % (сокращение относительного риска), при этом абсолютная величина сокращения риска неэффективности лечения была равна 23 % (сокращение абсолютного риска). Другими словами вероятность того, что стул не нормализуется, по сравнению с вероятностью благоприятного эффекта препарата, была в 9 раз ниже в группе пациентов, получавших Флорин® форте [24].
При оценке эффективности применения терапевтических средств не менее важно, помимо влияния на темпы снижения тяжести заболевания, учитывать длительность элиминации возбудителя.
Для ротавирусной инфекции как одной из самых распространенных и высококонтагиозных кишечных инфекций у детей эта проблема приобретает особое значение. Большинство исследователей констатирует, что почти у половины пациентов при выписке из стационара продолжается выделение ротавирусов с фекалиями [20, 25, 26].
При обследовании 133 детей первых 3 лет жизни, направленных в стационар с водянистой диареей, были использованы 3 диагностических метода для выявления в фекалиях антигена ротавируса (высокочувствительный иммунохроматографический метод, иммуноферментный анализ и реакция непрямой гемагглютинации как возможные полуколичественные методы определения вирусной нагрузки). В итоге в 96 случаях результат был положительный. Индекс согласия составил k=0,49, что свидетельствовало о надежности выбранных методов [20].
У пациентов, получавших лактосодержащие пробиотики (Флорин® форте и Аципол®), элиминация и снижение титра антигена происходили в среднем на 7,8±0,3 сут, у лечившихся Энтеролом® - на 9,0±0,6 сут, а на фоне антибиотикотерапии - на 9,8±0,8 сут. При определении относительного риска (RR=1,3) вероятность элиминации и снижения уровня антигена возрастала в 1,3 раза у принимавших лактосодержащие пробиотики по сравнению с теми, кто их не принимал. В ходе выполнения корреляционного анализа была установлена обратная связь между длительностью диареи и сроками элиминации ротавирусов. В микробиологических исследованиях определена прямая связь прироста уровней лактобацилл и полноценной кишечной палочки с элиминацией и снижением титров ротавирусного антигена [20]. При сопоставлении результатов санации больных, получавших
Аципол® или Флорин® форте, наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ротавирусного антигена в обеих группах на момент выписки, однако достоверно более низкий уровень антигена был у больных, получавших Аципол® (0,8±0,2 против 1,8±0,3 ед/г, р=0,008) [24].
Можно предположить, что в санирующем эффекте существенную роль играет введение достаточного количества лактобацилл L. acidophilus.
Лечение больных ОКИ более успешно в случаях использования терапевтических мероприятий, предусматривающих устранение сопутствующих патологий, выявляемых в течении болезни. Наличие лактазной недостаточности, особенно часто встречающейся при ОКИ у пациентов первых лет жизни, пролонгирует кишечные расстройства [17, 27]. При включении в терапию детей первых 3 лет жизни с выявленной ОКИ, сопровождавшейся лактазной недостаточностью, Флорина® форте (основная группа) и Аципола® (группа сравнения), определялась тенденция к снижению уровня углеводов в кале. При выполнении повторного анализа высокий уровень (1-2 % и >2 %) не выявлялся вовсе.
Однако нормализация показателей в 2 раза чаще происходила у детей, получавших Флорин® форте (рис. 1).
Различия в сроках восстановительных процессов между группами особенно отчетливы были для больных первого года жизни, что особенно важно, так как именно у этого контингента более часто встречается лактазная недостаточность. Быстрое снижение уровня углеводов в испражнениях больных ОКИ, коррелирующее с динамикой заболевания, и отсутствие отклонений при исследовании уровня амилазы крови, позволили утверждать, что развитие лактазной недостаточности при ОКИ у детей носит вторичный характер. Включение в комплексную терапию среднетяжелых форм ОКИ Флорина® форте, обладающего ферментативной активностью, в отличие от монокомпонентных бифидо- и лактосодержащих пробиотиков, способствует более быстрому и выраженному купированию дисахаридазной (лактазной) недостаточности [17, 23].
У детей с вирусной диареей не выявлено усугубления клинико-лабораторных признаков лактазной недостаточности. Напротив, отмечалось ускоренное восстановление ферментации углеводов, коррелирующее с более быстрыми темпами выздоровления. Препарат Флорин® форте можно использовать как единственное средство этиопатогенетического лечения ротавирусного гастроэнтерита у пациентов с лактазной недостаточностью.
Специфическая иммунная защита слизистых оболочек кишечника реализуется при участии лимфоидных органов.
Нормальная аутофлора оказывает антигенное воздействие на слизистую оболочку кишечника, стимулируя лимфоидный аппарат через непосредственное влияние на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов [10, 28-30]. Разработка и применение многокомпонентных бактерийных биологических препаратов теоретически обоснованы оптимизацией эффекта устранения нарушений микрофлоры, интенсификацией антагонистической активности, нормализацией процессов пищеварения и иммунокоррекцией.
Для выявления иммунных сдвигов при диареях и определения влияния на иммунологические показатели приема пробиотиков был проведен анализ данных клинического наблюдения за 93 детьми в возрасте до 3 лет (41,9 % - дети первого года жизни). Преобладала ротавирусная инфекция. В 77,4 % случаев заболевание протекало в среднетяжелой, в 21,5% - в легкой форме [16].
По отношению к референсным значениям показатели иммунного ответа при поступлении у всей группы больных характеризовались снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, их субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) и В-лимфоцитов в сочетании с недостаточным уровнем IgA и избыточным IgM. Кроме того, наблюдалось ослабление фагоцитарного звена иммунитета в сочетании со снижением уровня бифидо- и лактобактерий в кале. Индекс иммунорегуляции соответствовал норме. Это было обусловлено однонаправленностью изменений субпопуляций Т-лимфоцитов.
По сравнению с исходным уровнем при выписке у детей, получавших Флорин® форте, на фоне восстановления нормофлоры кишечника было выявлено статистически достоверное увеличение количества общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, индекса иммунорегуляции, IgМ, IgA и улучше- ние показателей фагоцитоза с достоверным ростом числа фагоцитирующих клеток и тенденцией к повышению поглотительной способности фагоцитов. При использовании Бифидумбактерина восстановление нормофлоры происходило менее интенсивно и достоверно увеличился только фагоцитарный показатель. На фоне проведения антибиотикотерапии усугублялись дисбиотические расстройства и ухудшались показатели выявленного ранее иммунодефицитного состояния (снизилось содержание Т-хелперов и фагоцитарный показатель) (рис. 2) [16].
Данные копроцитограмм во всех проведенных исследованиях подтверждали, что после применения Флорина® форте выявлялись статистически значимая нормализация пищеварительной функции ЖКТ и устранение признаков воспаления [16, 17, 20, 22-24].
В целом можно заключить, что использование Флорина® форте способствовало восстановлению численности микробных популяций у детей как с вирусными (преимущественно ротавирусными), так и с бактериальными ОКИ (преобладал сальмонеллез). Флорин® форте обеспечивал ускоренное восстановление популяций облигатных бактерий в толстой кишке (бифидобактерии, лактобактерии, типичная кишечная палочка), снижение уровня условнопатогенных микроорганизмов (УПМ), в том числе стафилококков и грибов рода Candida, а также транзиторной гемолизирующей микрофлоры, поддерживающей воспалительный процесс в кишечнике. Клиническому эффекту препарата сопутствовало снижение показателей дисбиотических нарушений [16, 17, 20, 22-24].
В результате углубленного клинико-лабораторного исследования, включающего определение КЖК в кале, свидетельствующих о метаболической активности анаэробной микрофлоры кишечника, была установлена связь с наличием фоновой патологии, к которой относились такие анамнестические факторы риска, как ОРЗ и ОКИ (перенесенные за 2 мес до госпитализации), частые повторные ОРЗ, кишечные дисфункции в анамнезе, хроническая патология ЖКТ и ЛОР-органов. Разнообразные факторы риска способствуют формированию особенностей симптомокомплекса ОКИ (выраженности воспалительной реакции, осмотического компонента, болевого и диарейного синдромов), а также развитию структурного дисбиоза с дефицитом сахаролитической и преобладанием протеолитической активности анаэробной микрофлоры. На рис. 3 представлены результаты сравнения данных групп пациентов, получавших Флорин® форте и Аципол®: средние абсолютные значения концентрации уровня КЖК после лечения. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что Флорин® форте является наиболее эффективным препаратом выбора для лечения любых категорий пациентов с ОКИ [22, 24, 31].
Взрослым пациентам Флорин® форте назначали в период реконвалесценции ОКИ (60 пациентов) [18]. Проведено сравнение клинической эффективности различных лекарственных форм - капсулы и порошок для приема внутрь (60 человек) [32].
После перенесенной ОКИ у ряда пациентов сохраняются статистически значимые микробиологические нарушения, требующие пролонгации курса пробиотической терапии. Неполное восстановление микрофлоры кишечника отмечается даже спустя 1-2 года после перенесенной ОКИ [33]. Доминирующими клиническими признаками у взрослых через 1-2 нед после нормализации стула являлись снижение уровня бифидобактерий (98,80±1,2 %), количественное и/или качественное изменение состава E. coli (89,02±3,45). Величина дисбиотических сдвигов от этиологии ОКИ не зависела. Назначение Флорина® форте в период реконвалесценции, особенно при приеме антибиотиков в остром периоде ОКИ, способствовало ускорению процессов реабилитации. Установлено клинико-микробиологическое преимущество назначения 10-дневного курса Флорина® форте по сравнению с моноштаммовым пробиотиком Бифидумбактерин. Клинический эффект соответствовал более интенсивному росту содержания бифидобактерий, коли-флоры, лактобацилл и исчезновению УПМ, что способствовало улучшению или нормализации состава микрофлоры кишечника через 2 нед приема у 96,7 % пациентов против 70 % в группе сравнения (р<0,01) [18]. Считается, что капсула - более удобная форма приема препарата для взрослых и подростков.
Исследование назначения капсульной (1-я группа) и порошковой (2-я группа) лекарственных форм препарата Флорин® для приема внутрь проводили при его включении в комплексное лечение среднетяжелой формы ОКИ неустановленной этиологии [32]. В обеих группах было по 30 пациентов (средний возраст 27,9±0,8 и 29,6±0,7 года соответственно). Статистически значимых отличий в исходной клинической картине заболевания между группами не наблюдалось. Пациентам не назначали антибактериальные препараты, сорбенты и другие пробиотические микроорганизмы. Выявлено однотипное положительное влияние обеих лекарственных форм препарата Флорин® форте как на динамику клинических симптомов, так и на динамику количественнокачественного состава микрофлоры кишечника. При применении препарата отмечался достаточно быстрый клинический эффект: продолжительность лихорадки составила 1,07±0,02 дня у пациентов, получавших капсулы, и 1,23±0,03 дня - у пациентов, получавших порошок.
Сроки интоксикации составили 2,33±0,04 и 2,30±0,06 дня, болевого синдрома - 2,37±0,05 и 2,33±0,05 дня, метеоризма - 2,87±0,05 и 2,97±0,06 дня, водянистой диареи - 1,20±0,03 и 1,27±0,03 дня соответственно (р>0,05).
Нормализация стула характеризовалась не только появлением однократного оформленного стула, но и отсутствием всех симптомов ОКИ и наступила на 3,83±0,05 дня в 1-й группе и 3,90±0,06 дня во 2-й. В начальном периоде ОКИ до начала лечения (по сравнению с референсными значениями) было выявлено снижение уровня основных облигатных микроорганизмов - бифидо- и лактобактерий, повышение количества типичных кишечных палочек, наличие ассоциаций УПМ. После лечения обеими лекарственными формами препарата у всех пациентов отмечалась положительная динамика количественного и качественного состава микрофлоры кишечника: достоверно повышалось количество бифидобактерий (8,0±0,02 lg КОЕ/г у пациентов, получавших капсулы, и 7,9±0,03 lg КОЕ/г у пациентов, получавших порошок) и лактобактерий (7,1±0,03 и 7,0±0,03 lg КОЕ/г соответственно), снижалось и приближалось к референсным значениям количество типичных кишечных палочек (8,4±0,03 и 8,3±0,04 lg КОЕ/г), достоверно снижалось количество факультативных микроорганизмов - лактозонегативных кишечных палочек, клебсиелл пневмонии, энтеробактерий, коагулазонегативных и золотистых стафилококков, исчезали ассоциации УПМ. Результаты анализа копрограмм в динамике свидетельствовали о снижении уровня воспалительного процесса в кишечнике и улучшении пищеварения на фоне проводимого лечения.
Таким образом, обе лекарственные формы препарата Флорин® форте продемонстрировали высокую эффективность. Статистически значимых отличий результатов приема обеих лекарственных форм (капсулы и порошок для приема внутрь) не выявлено. Побочного действия и нежелательных явлений при приеме обеих лекарственных форм препарата Флорин® форте не отмечено.
Оценка эффективности включения Флорина® форте в терапию 471 ребенка в возрасте от 3 мес до 14 лет (стационарных пациентов с респираторной патологией) основана на результатах клинического наблюдения за 5 группами пациентов: при острых респираторных инфекциях - с определением клинической (135 пациентов) и клинико-микробиологической (111 пациентов) эффективности, при остром тонзиллите - оценка клинической (89 пациентов) и клинико-микробиологической эффективности (82 пациента). Отдельное исследование было посвящено респираторной микоплазменной инфекции (54 пациента) [21, 24, 34].
Всем детям при поступлении назначали патогенетическую и симптоматическую терапию, по показаниям - антибактериальное лечение. Флорин® форте применяли с первого дня поступления в стационар в возрастной дозировке курсом 5-7-10 дней.
На момент госпитализации у всех больных регистрировались катаральные явления, у большинства - симптомы интоксикации. На фоне лечения Флорином® форте у пациентов с ОРЗ достоверно (р<0,05) быстрее купировались катаральные признаки (ринит, гиперемия зева, кашель) и признаки интоксикации (рис. 4).
С учетом клинической эффективности Флорина® форте пациенты с ОРЗ реже нуждались в антибактериальной терапии (70,3 % против 83,3 %). Отмечено также достоверное сокращение сроков стационарного лечения - 4,43±0,19 против 6,03±0,25 дня (p<0,001).
Заболевание у детей с острым тонзиллитом начиналось внезапно и протекало в среднетяжелой форме.
Обращали на себя внимание высокая частота отягощенности преморбидного состояния (52,4 %) и наличие множественных гнойно-воспалительных очагов (паратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс, стоматит, синусит, отит).
Воспалительные изменения со стороны ротоглотки характеризовались яркой гиперемией слизистой оболочки, увеличением размеров нёбных миндалин с гнойными наложениями. Воспалительный процесс в ротоглотке у большинства детей (63,4 %) сопровождался болезненностью при глотании. Реакция со стороны регионарных лимфатических узлов регистрировалась у 97,6 % больных в виде их увеличения.
Анализ полученных данных показал, что в основной группе больных, получавших Флорин® форте, достоверно короче, чем в группе сравнения (р<0,05), были продолжительность лихорадки, явлений интоксикации и таких воспалительных симптомов со стороны ротоглотки, как гиперемия слизистых оболочек и наложения на миндалинах (рис. 5).
Применение Флорина® форте не вызывало у наблюдавшихся больных побочных реакций, отмечена хорошая переносимость препарата.
Можно полагать, что значительную роль в облегчении течения болезни играют более быстрые темпы восстановления, прежде всего микробиоценоза слизистых оболочек ротоглотки, и четкая тенденция к нормализации микробиоты кишечника.
Только у получавших Флорин® форте пациентов с ОРЗ отмечалась тенденция к росту ассоциаций облигатных микроорганизмов, снижению ассоциаций представителей добавочной микобиоты и снижению уровней золотистого стафилококка и энтеробактерий на слизистых оболочках ротоглотки (рис. 6).
Сдвиги в микробиоценозе кишечника, выявленные у 1/3 больных обеих групп в начальном периоде, к выписке (5-10-й день) уменьшались только у получавших Флорин® форте. Отрицательная динамика наблюдалась только у лиц, не получавших пробиотик. Важно отметить, что была выявлена статистически достоверная разница между группами в отношении выявления грибов рода Candida после проведенного лечения (18,9 % против 53,3 %, р<0,01).
При остром тонзиллите у всех больных не только значительно чаще, чем при ОРЗ, выявлялось нарушение качественно-количественного состава микрофлоры ротоглотки и кишечника, но и темпы восстановления микробиоценоза были более медленными, чем у больных с ОРЗ.
Однако так же, как и при ОРЗ, положительная динамика восстановления микробиоценоза ротоглотки и кишечника отмечалась только после применения Флорина® форте (по сравнению с регистрацией отрицательных тенденций микробиологических данных в группе сравнения). Результаты сравнительного анализа, проведенного в группах пациентов, получавших и не получавших
Флорин® форте, свидетельствовали в пользу клиникомикробиологического преимущества назначения пробиотика в остром периоде респираторной патологии (у пациентов с ОРЗ, осложненным течением ОРЗ и острым тонзиллитом) [21, 24, 34].
В силу своей новизны особый интерес представляли положительные результаты оценки эффективности назначения Флорина® форте пациентам с респираторным микоплазмозом [21].
Известно, что возбудитель М. pneumoniaе, используя различные механизмы адаптации для своей жизнедеятельности, способен влиять на состояние иммунной защиты, поэтому в терапевтических подходах необходимо решение таких вопросов, как длительность клинических проявлений, сроки персистенции. Клинико-лабораторные исследования, выполненные у 54 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, больных респираторным микоплазмозом, включали проспективные наблюдения (3 мес после выписки из стационара), а также микробиологический и иммунологический анализ (показатели иммунного ответа характеризовали фагоцитарную активность и уровни иммуноглобулинов в слюне). Пробиотик Флорин® форте получили 27 пациентов.
27 больных, не получавших препарат, составили группу сравнения. флорин® форте назначали с первого дня поступления в стационар по 1 пакету 3 раза в день до еды.
курс лечения составил 10 дней. отягощенное преморбидное состояние отмечалось у 70,4 % пациентов, в том числе отягощенный аллергоанамнез - у 46,3 %. наблюдался высокий удельный вес часто болеющих детей (70,4 %). у 11,1 % пациентов при поступлении выявлялась сопутствующая патология (анемия, инфекция мочевыводящих путей, бронхиальная астма), у 27,8 % - осложненное лор-патологией течение орз (отит, синусит, гайморит).
у пациентов, получавших флорин® форте, достоверно (р<0,05) быстрее купировались катаральные симптомы: ринит, кашель, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, признаки интоксикации, в том числе лихорадка (рис. 7).
через 1 мес после выписки из стационара антиген m. pneumoniae в пробах крови часто обнаруживали у пациентов обеих групп. но у пациентов группы сравнения, в отличие от лечившихся флорином® форте, обнаруживалось увеличение количества антигена. через 3 мес после выписки из стационара в основной группе антиген выявлялся у 2 из 6 пациентов, а в группе сравнения - у 4 из 5. у пациентов, получавших флорин® форте, наблюдалась ускоренная нормализация микрофлоры ротоглотки. отмечено нарастание содержания нейссерий (от 4,93±0,51 до 5,86±0,65 lg кое/мл, р<0,05). при этом в группе сравнения отмечен существенный рост транзиторных микроорганизмов (90 % против 47,8 %, р<0,01) и формирования монокультур (20 % против 4,3 % соответственно).
у получавших флорин® форте пациентов отмечено повышение содержания бифидобактерий (р<0,05), лактобактерий (р<0,05) в кишечнике, снижение уровня упм.
у 100 % пациентов, не получавших пробиотик, высевались упм: kl. pneumoniae (50 %), p. aeruginosa (16,7 %), enterobacter spp. (33,3 %).
об улучшении состояния защитных механизмов свидетельствовали показатели фагоцитоза и содержания иммуноглобулинов в слюне. так, у пациентов, получавших флорин® форте, фагоцитарный индекс снизился (р<0,05), а индекс переваривания, наоборот, вырос (р<0,01), что свидетельствовало о завершенности фагоцитоза. кроме того, отмечалось повышение уровня секреторного igа в слюне от 0,05±0,03 до 0,125±0,03 мкг/мл (р<0,05). в группе сравнения эта тенденция не наблюдалась (от 0,06±0,04 до 0,08±0,03 мкг/мл, р>0,05).
результаты целого комплекса исследований свидетельствуют в пользу эффективности применения флори- на® форте при условии включения его в терапию с момента поступления больного в стационар, что приводит к корригированию показателей микробиологического и иммунологического дисбаланса, обусловливая элиминацию возбудителя и сокращение длительности клинических проявлений респираторного микоплазмоза.
заключение
результаты обобщающего анализа многолетних многоцентровых исследований по оценке применения сорбированного поликомпонентного пробиотика флорин® форте подтвердили эффективность его назначения пациентам с инфекционной кишечной и респираторной патологией, отсутствие каких-либо нежелательных реакций и побочных действий.
в данной работе показана целесообразность включения флорина® форте в терапию больных на ранних сроках кишечных инфекций, респираторных инфекций и острого тонзиллита для облегчения тяжести клинических проявлений и санации организма от возбудителя. кроме того, обосновано назначение флорина® форте детям с отягощенным преморбидным состоянием.
при кишечных инфекциях флорин® форте сокращает сроки интоксикации и диарейного синдрома. возможно его назначение как этиопатогенетического средства при ротавирусной инфекции пациентам с развившейся лактазной недостаточностью.
при респираторной патологии флорин® форте снижает длительность лихорадочной реакции, интоксикации и катаральных симптомов в верхних дыхательных путях.
флорин® форте способствует нормализации показателей микробиоты кишечника, ротоглотки, местной иммунной защиты и формированию адаптивного иммунного ответа у детей при оки и орз.
выявлено преимущество использования флорина® форте перед одновидовыми и несорбированными пробиотиками в отношении восстановления процессов метаболизма и пищеварения (состава кжк и изоферментов) у больных оки. особенно это касается детей раннего возраста и больных с отягощенным преморбидным состоянием.
выявлен положительный эффект флорина® форте на течение респираторного микоплазмоза у детей, выраженный в снижении длительности клинических проявлений, усилении функционирования защитных механизмов (фагоцитарная активность, уровень секреторного igа в слюне) и наблюдаемой тенденции к сокращению времени персистенции возбудителя в крови.
назначение флорина® форте взрослым лицам в период реконвалесценции после оки оказывает положительный эффект на сроки выздоровления, способствует восстановлению показателей микрофлоры кишечника, предупреждает обострение кишечного синдрома.
установлена клинико-лабораторная эффективность лекарственной формы препарата флорин® форте в виде капсул, которая по эффективности не отличается от многократно применяемой лекарственной формы препарата в виде порошка для приема внутрь.
сведения об авторах
феклисова людмила владимировна - доктор медицинских наук, профессор курса детских инфекционных болезней фув гбуз "московский областной научно-исследовательский клинический институт им. м. ф. владимирского"
ющук николай дмитриевич - академик ран, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент гбоу впо "московский государственный медико-стоматологический университет им. а. и. евдокимова" минздрава россии
e-mail: prof.uyshuk@gmail.com
аликеева гайний каппасовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии гбоу впо "московский государственный медико-стоматологический университет им. а. и. евдокимова" минздрава россии