Глюкокортикостероиды в терапии токсико-инфекиионного шока при менингококковой инфекции

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 81-87.

В настоящее время заболеваемость менингококковой инфекцией (МИ), несмотря на отсутствие эпидемии, имеет широкий охват на территории РФ. Периодически в крупных областях заболеваемость дает даже прирост числа больных до 8,2 случая на 100 тыс. населения (Астра­ханская, Пермская, Омская и др.) [1, 2]. В Республике Татар­стан за 2010-2014 гг. зарегистрированная заболеваемость генерализованными формами МИ держится в основном у детей до 5 лет на относительно низком уровне - от 0,18 до 0,7 случая на 100 тыс. населения. Молниеносное тече­ние болезни с проявлениями токсико-инфекционного шока (ТИШ) и высокой частотой летальности, доходящей до 75%, наблюдается у детей до 2 лет [3].

После крупной эпидемии МИ, наблюдаемой в 1970-х гг., произошли определенные изменения, характерные для межэпидемического периода: появились новые серотипы возбудителя, в частности W-135; определено более 11 иммунотипов эндотоксина (липополисахарида); установлена генетическая предрасположенность к заболеванию МИ у людей, имеющих HlA антигенов В12, В16 и дефицит фак­торов комплемента С₂-С₈ и т.д. На современном этапе отмечаются изменения клинического течения МИ: снижается частота смешанных форм и менингококкемии без менингита; исчезает сезонность, растет число ошибок, совершаемых врачами первичного звена в диагностике заболевания, в том числе шока [4]. Риск развития ТИШ при МИ является основ­ной причиной летальности, достигающей в межэпидемиоло­гический период 13-15% случаев.

Как бы ни менялись клинические и эпидемиологические варианты течения заболевания, неизменным остается ин­фекционный процесс при молниеносных формах болезни, вы­званных эндотоксином, и не теряет актуальности обосно­ванный выбор средств этиопатогенетической терапии.

Хорошо известно, что при любом шоке эндокринная система никогда не бывает интактной. В настоящее время, несмотря на отработанные принципы этиотропной и па­тогенетической терапии, включая терапию ТИШ, остаются противоречивыми и до конца не изученными сравнительные данные по эффективности тех или иных доз глюкокортикостероидов (ГКС), сроков и длительности их введения, кото­рые в условиях шока имеют принципиальное значение. Так, предлагаемые в лечение ТИШ при менингококкемии одно­разовые дозы ГКС колеблются в больших пределах от физи­ологических (заместительных) - 0,5-3 мг/кг до массивных (фармакологических) - 30 мг/кг.

Цель исследования - патогенетическое обосно­вание использования массивных доз ГКС в лечении ТИШ у больных МИ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ крупной вспышки МИ в Казани (1970-1974 гг.), отражающий клиническое течение, патоморфологию молниеносной менингококкемии [5] и патогенез эндотоксинового шока на эксперимен­тальной модели (реакция Шварцмана) [6]. Приводятся ре­зультаты собственного опыта сравнительного использования различных доз ГКС в наиболее ранние сроки лечения ТИШ с обоснованием их действия в эксперименте [7]. Представ­лена современная тактика применения одноразовых доз гормонов при шоке у больных МИ в условиях Клиники ин­фекционных болезней Казани.

В опубликованных работах исследователей казанской школы подробно отражены патологические изменения при ТИШ в течении МИ.

Результаты и обсуждение ТИШ описывается в источниках литературы также под названиями септического, бактериального, эндотоксинового. Он может осложнять тяжелое течение хирургических, акушерско-гинекологических и других патологических со­стояний.

В инфекционной патологии ТИШ возможен практиче­ски при всех инфекционных заболеваниях при попадании в кровь большого количества возбудителя и его токсинов. Это могут быть генерализованные формы МИ, чумы, си­бирской язвы, сальмонеллеза и др. Наиболее тяжелые проявления шока характерны для эндотоксинемии, вы­званной грамотрицательной флорой, к которой относится менингококк.

Анализ заболеваемости МИ, проведенной у 1532 боль­ных Казани, показал, что в большинстве (73,3%) случаев за­болевшие были детьми в возрасте от 3 до 8 лет, взрослые со­ставили 26,7% с наибольшим числом заболевших в возрасте 17-29 лет. Основной причиной летальности среди умерших был ТИШ - 60,9%, отек мозга с угрозой и/или вклинением составили 22%, гнойный менингит и менингоэнцефалит -17,1%.

Без понимания патогенетических механизмов развития шока при МИ сложно интерпретировать показания к исполь­зованию ГКС и выбор наиболее эффективных доз и сроков их введения.

Как известно, массивная эндотоксинемия, наблюдаемая при ТИШ, инициирует одновременно протекающие и вза­имосвязанные 2 ведущих синдрома: синдром острой сер­дечно-сосудистой недостаточности и тромбогеморрагический синдром.

При ТИШ нарушение гемодинамики главным образом наблюдается в микроциркуляторном русле. Под действием эндотоскина именно в русле микроциркуляции в "функцио­нальном единстве выступают сосудистая стенка, кровоток и свертывание крови" [8].

В результате повреждения мелкой сосудистой сети уси­ливается функциональная активность систем "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" и симпатико-адреналовой, что со­провождается выбросом в кровь в начале патологического процесса катехоламинов (вазоконстирикторов), а в после­дующем - увеличением количества вазоактивных веществ, в сумме расширяющих мелкие кровеносные сосуды [9]; эти механизмы приводят к резкому снижению артериального давления. В этих случаях справедливо выражение "орга­низм истекает кровью в собственные капилляры".

Тромбогеморрагический синдром в условиях нарушен­ной микроциркуляции, пройдя фазу гиперкоагуляции с уси­ленным диссеминированным микротромбообразованием, вступает в фазу гипокоагуляции и коагулопатии потребле­ния, сопровождаясь геморрагиями и кровоточивостью.

В отличие от шоковых состояний другой этиологии, включая даже некоторые бактериальные, для менингококкового сепсиса патогномонично частое развитие двусторон­него кровоизлияния в кору надпочечников с последующим их некрозом, описанным в клинике как синдром Уотерхауса-Фридериксена. Его клинические проявления связаны с на­рушением сосудистого тонуса и падением АД. Так, синдром Уотерхауса-Фридериксена являлся непосредственной при­чиной смерти, по данным патологоанатомических вскрытий в Казани, в 55,7% случаев [10]. Эти результаты послужили серьезным основанием для углубленного изучения патоге­неза ТИШ.

П.С. Гуревич со своими учениками в соавторстве с В.С. Барсуковым детально изучили 178 случаев смерти больных от МИ в Казани и Курске, при этом подавляющее большинство умерших были из Казани. Большая часть летальных исходов [117 (65,5%)] была связана с молниенос­ной менингококкемией на фоне признаков синдрома Уотер-хауса-Фридериксена [5].

Результаты работ вышеупомянутых авторов являются уникальным морфологическим исследованием как по объ­ему, так и по глубине. Было применено более 20 гистологи­ческих, гистохимических, иммунолюминесцентных методов исследования. Они сумели доказать не только патологиче­ское действие эндотоксина, но и повреждающую роль па­тологических иммунных комплексов, образовывающихся с первых часов болезни в результате иммунизации лимфоидного аппарата миндалин. На основании большого объема ис­следований авторы описывали патологию шока в динамике на разных сроках его развития от начала болезни. Также они подтвердили известные факты раннего массового по­ражения эндотелия артериол, его отторжения (слущивания) вследствие некроза. Развившаяся микроангиотромбопатия приводит к резкому повышению сосудистой проницаемости, кровоизлияниям в различные органы, кровоточивости, оте­кам клетчатки, водянке полостей [5].

Чрезмерные антигенные воздействия, тяжелые пора­жения сердечно-сосудистой системы и лимфоидной ткани, диссеминированное микротромбообразование - все это приводит к глубоким изменениям органов адаптации эндо­кринной системы. При шоке происходит тяжелое поражение гипофиза, надпочечников и щитовидной железы, отражаю­щее острое и чрезвычайное повышение функций, заверша­ющихся их срывом.

Эндотоксиновая агрессия с катастрофическими и па­тологическими нарушениями, характерными для синдрома Уотерхауcа-Фридериксена, является основной причиной надпочечниковой недостаточности.

Длительность заболевания до момента наступления смерти от шока была невелика: от 5 до 12 ч - у 23,4%, от 13-24 ч - у 33,2%, 25-48 ч - у 25,2% (всего 81%). На 3-и и 4-е сутки умерло 10,4%, свыше 4 сут (до 9 сут) - 7,8%.

Синдром Уотерхауса-Фридериксена развивался чаще всего в первый день болезни. Так, из числа летальных слу­чаев в первые 12 ч от начала шока по этой причине погибли 79% больных. На 3-й день синдром возникает в единичных случаях, в последующие дни он вообще не отмечен. В слу­чае смерти в первые 2 сут без явления синдрома Уотерхауса-Фридериксена (от отека мозга или других причин) в надпочечниках отмечаются аналогичные изменения, но они выражены слабее. В подобных случаях это микроско­пические кровоизлияния, обычно мелкие, встречающиеся в 67% случаев.

Так ли уж фатально для жизни больного при МИ развитие тяжелых проявлений синдрома Уотерхауса-Фридериксена и реально ли при своевременно начатой патогенетической терапии, включая ГКС, оборвать этот процесс?

Результаты аутопсий умерших от ТИШ показывали, что некроз надпочечников не был тотальным и не всегда яв­лялся причиной летального исхода. Даже при самой тяже­лой клинической картине синдрома в них до 15%, а иногда даже значительнее оставались островки неповрежденных паренхиматозных клеток. При сохранении жизни больного до 5-6 дней от начала болезни в надпочечниках наблюдались процессы регенерации. При микроскопическом ис­следовании в 7% случаев наличия признаков синдрома Уотерхауса-Фридериксена кровоизлияния были невелики или отмечались в одном надпочечнике.

Особый интерес для клиницистов представляют данные морфологов при несовпадении клинического проявления синдрома Уотерхауса-Фридериксена с результатом ауто­псии. П.С. Гуревич и его ученики [5] связывали такое состоя­ние с резким нарушением функции эндокринной системы при шоке. В подобных случаях повреждение надпочечников не было пропорциональным тяжести синдрома. При системном тяжелом геморрагическом диатезе кровоизлияния в надпочечники могут быть микроскопические, и, наоборот, полное разрушение надпочечников происходит при незначитель­ных кровоизлияниях в другие органы. Это позволило авто­рам считать, что геморрагический некроз надпочечников не является только проявлением общего геморрагического синдрома. Более того, тотальное разрушение надпочечников отсутствовало в 12% случаев клинического проявления син­дрома Уотерхауса-Фридериксена.

При смертельной менингококкемии имеющиеся морфо­логические изменения в эндокринной системе показывают фазу истощения общего адаптационного синдрома.

Таким образом, острая надпочечниковая недостаточ­ность, развивающаяся с первых часов шока, не обязательно связана с массивным кровоизлиянием в них. Поэтому можно предположить, что ранняя адекватная патогенетическая те­рапия с использованием оптимальных доз ГКС может ока­заться успешной.

В середине 1970-х гг. наблюдался буквально бум по ле­чению всех видов шока массивными дозами ГКС. В дальней­шем интерес к этому пропал из-за отсутствия эффекта от ГКС при лечении кардиогенного, геморрагического, ожогового шоков, но остались рекомендации к применению фармако­логических доз ГКС в терапии бактериального шока [11]. В связи с затиханием вспышки МИ в мире вопрос оптималь­ных доз ГКС в лечении ТИШ при МИ так и остался до конца не решенным. Например, согласно материалам Британского национального института здравоохранения и клинической медицины за 2010 г. [12], при шоке рекомендуются поэтапно вводимые физиологические дозы ГКС. В Российской Феде­рации встречаются единичные публикации по использо­ванию тех или иных доз ГКС в лечении шока. Так, в статье Ф.С. Харламовой [13], посвященной менингококковой ин­фекции, у детей отмечается положительный противошо­ковый эффект от введения высоких доз гидрокортизона в сочетании с преднизолоном или его аналогами, но это не собственный опыт автора. На практике в подавляющем большинстве используются заместительные дозы гормонов. Применение массивных доз на сегодня скорее исключение, чем правило.

Еще с середины прошлого века, когда в моде было уче­ние Г. Селье, при экстремальных состояниях рекомендо­вались к использованию в эксперименте и клинике стеро­идные препараты в физиологических дозах, составляющих 200-250 мг гидрокортизона или эквивалентного количества других ГКС. Эти дозы соответствуют экскреции гормонов в организме. Уже тогда отмечали, что физиологические дозы не оказывали достаточного клинического эффекта при шоке, так как в состоянии стресса резко увеличивалась потреб­ность в них.

Известно, что в эксперименте (реакция Шварцмана) внутривенное введение эндотоксина приводит в состояние функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Однако в условиях шока снижа­ется инактивация надпочечниковых гормонов пораженной печенью.

При этом ответные реакции организма на введение ГКС зависели как от химического состава и концентрации стеро­идных препаратов, так и от состояния специфических глюкокортикостероидных рецепторов [14].

В последующем вместо физиологических стали приме­нять фармакологические дозы, намного превышающие су­точное содержание естественных гормонов.

Сложность оценки эффективности тех или иных доз ГКС связаны исключительно с особенностями течения шока у каждого больного и с разными сроками их использо­вания [15].

В середине 1970-х гг. в клинике и в эксперименте при шоке был отмечен положительный эффект от однократного применения массивных доз ГКС: преднизолона 30 мг/кг, дексаметазона 4 мг/кг, гидрокортизона 150 мг/кг [16, 17]. Отмечалось, что фармакологические дозы ГКС не только действуют на отдельные функции организма, подобно физиологическим, но и обладают эффектами, которые им не присущи.

В исследованиях тех лет было выявлено, что только фармакологические дозы ГКС стабилизируют лизосомальные мембраны, подавляют агрегацию тромбоцитов, пред­упреждают повреждение пневмоцитов и стабилизируют мембраны капилляров, влияют на гемодинамику, в первую очередь благодаря улучшению кровотока в русле микроцир­куляции.

В целом все исследователи единодушны во мнении, что массивные дозы ГКС эффективно улучшают периферический кровоток. В результате происходит увеличение венозного возврата крови к сердцу, снижение общего периферического сопротивления, увеличение сердечного выброса и подъем АД. Было отмечено положительное влияние массивной дозы ГКС на сердце, функция которого серьезно нарушена при ТИШ в течении МИ.

По данным Д.Ш. Еналеевой [7], изучение функции сердца у 42 больных с ТИШ при МИ показало наличие острого мио­кардита у 12 (28,5%) человек. Значительные изменения со стороны сердца обнаруживали при патологоанатомическом вскрытии: в 46,8% случаев отмечался серозно-геморрагический или паренхиматозный миокардит [10].

Поражение сердца при шоке связывают с появлением в крови MDF-фактора (фактора угнетающего миокарда), который подавляется массивными дозами ГКС. Этот фак­тор был выявлен не только в эксперименте, но и у больных с бактериальным шоком [18, 19]. По мнению A. lefer [20], в состоянии циркуляторного шока наступает нарушение кро­вообращения в чревных сосудах и в сосудах поджелудочной железы, с поражением которой главным образом связывают образование токсического фактора для миокарда. Однако, когда MDF-фактор уже циркулирует в крови, дозы ГКС не об­ладают способностью на него воздействовать. Следовательно, при развитии шока у пациентов с МИ только своевременное применение массивных доз ГКС могут оказаться полезными.

В работах М.Ю. Яковлева в эксперименте (реакция Шварцмана) описаны патоморфология развивающегося шока и разрушительная роль эндотоксина на сердце и дру­гие органы [21, 22]. В последующие годы М.Ю. Яковлев и его ученики провели большое число исследований по систем­ной эндотоксинемии у пациентов с разными заболеваниями, в том числе с инфекционными, показав ее существенную роль в патологии [23, 24].

Проведенные под руководством Д.Ш. Еналеевой экс­периментальные исследования по сравнительной эффек­тивности массивных и физиологических доз ГКС при эндотоксиновом шоке (реакция Шварцмана) подтвердили эффективность фармакологических доз гормонов. На мо­дели реакции Шварцмана было показано, что массивная доза преднизолона по сравнению с физиологической нормали­зует артериальное и центральное венозное давление, улуч­шает сократительную функцию миокарда левого желудочка (положительный инотропный эффект) наиболее экономным путем, сохраняя его резервы, предупреждает прогрессирование коагулопатии потребления и увеличивает выживаемость животных [7].

Внедрение методов интенсивной терапии ТИШ при МИ с использованием заместительных доз ГКС позволило сни­зить летальность до 34,5% - без нее она достигла 71%. Од­нако информация об эффектах массивных доз в лечении экстремальных состояний, используемых за рубежом, до­вольно медленно овладевала умами отечественных иссле­дователей и практических врачей. Нередко их применение игнорировалось и продолжает игнорироваться до сих пор. Основная причина кроется в отсутствии доказательной кли­нической базы их эффективности при молниеносной менингококкемии. Более того, долго господствовало мнение о серьезном подавлении гормонами иммунной системы. На сегодня очевидно, что при одноразовом применении мас­сивных доз ГКС не угнетается адренокортикальная функция надпочечников и не проявляется их иммуносупрессивное действие.

К сожалению, убедительные аргументы, способствующие внедрению массивных доз ГКС в практику, слишком вариа­бельны, особенно с учетом правил доказательной медицины. Сравнительные исследования затруднены тем, что разнятся индивидуальные исходные данные у больных к моменту поступления в стационар перед началом противошоко­вой терапии. Заболевшие отличаются по возрасту, срокам поступления в больницу от начала болезни, степени проявления шока и т.д., что затрудняет объективную оценку. К этому следует добавить недостаточную информацию вра­чей о преимуществах фармакологических доз ГКС по сравне­нию с физиологическими.

Приводим собственные сравнительные данные по ис­пользованию ГКС у выживших 35 больных шоком при МИ (см. рисунок).

В сравниваемых группах больные мало отличались по воз­расту, срокам поступления в стационар, степени шока. У них проводилась схожая фоновая противошоковая терапия. Доза ГКС суммировалась за первые 6 ч от момента поступления в стационар - время, оптимальное для получения эффекта. Пациенты, которым в первые 6 ч госпитализации назначали высокие дозы преднизолона, получали ГКС однократно, а для тех, кому назначали меньшие дозы, введение заместительных доз было дробным (каждый час или 1,5) и общая сумма гор­монов оставалась физиологической. Как следует из данных, приведенных на рисунке, у тех, кто лечился массивной дозой преднизолона, длительность шока регистрировалась вдвое короче, чем в группе сравнения, что благоприятно отразилось на сроках пребывания в стационаре. Ни одному из больных, кому назначались фармакологические дозы ГКС, не требова­лось их повторного введения.

Аналогичное исследование ретроспективно по длитель­ности шока с использованием разных доз гормонов в пер­вые часы госпитализации проводилось у умерших больных в возрасте до 1 года и от 1 года до 13 лет (n=41). Результаты показали, что 51 больных в возрасте до 1 года получали фи­зиологические дозы ГКС (до 3 мг/кг) - 1-я группа; массив­ные дозы (20-20 мг/кг) получали 7 больных - 2-я группа. Шок от начала болезни в 1-й группе наступил через 12,8 ч от начала болезни, во 2-й группе - через 10,4 ч. Длительность шока (до летального исхода) в 1-й группе составляла 12,8 ч, во 2-й группе - 21 ч.

Схожая ситуация характерна для умерших детей в воз­расте от 1 года до 13 лет: они получили преднизолон в дозе до 3 мг/кг (n=24) - 1-я группа и массивные дозы (20-20 мг/кг) - 2-я группа (n=5). Начало шока на час бо­лезни у этих больных мало отличалось между группами: 1-я группа - 12,8 ч, 2-я группа - 12 ч. Длительность шока до летального исхода в 1-й группе была 17,33 ч, во 2-й - 28 ч.

Таким образом, даже если предположить, что дети обеих групп поступали в стационар в фазу необратимого шока, его длительность у детей, леченных массивной дозой, была продлена. Возможно, часть из них при поступлении в больницу была в обратимой фазе шока, и, применяя мас­сивную дозу преднизолона, этим больным можно было бы спасти жизни.

Анализ 46 историй болезни пациентов с МИ, госпита­лизированных в стационары Казани за последние 5 лет, показал, что ТИШ с четкими клиническими проявлениями синдрома Уотерхауса-Фридериксена наблюдался у 7 детей в возрасте до 5 лет. Сроки поступления их в больницу ко­лебались от 15 до 22 ч от начала болезни. Все больные в первые 6 ч госпитализации получали стандартную противо­шоковую терапию. Всем назначались физиологические дозы ГКС, преимущественно дексазон который вводится дробно: или каждый час или через 2-2,5 ч в течение 1-2 сут. В сумме за первые 6 ч пребывания в больнице ГКС в пересчете на преднизолон получали от 5 до 13 мг/кг.

Из 7 пациентов с шоком 4 выжили, у 3 наступил леталь­ный исход. У выживших пациентов длительность шока была в среднем 14,75 ч (от 9 до 18 ч).

Умершие дети были в возрасте от 4 мес до 3 лет. Срок поступления в стационар варьировал от 12 до 20 ч от начала болезни. Результаты патологоанатомического вскрытия по­казали, что у 2 детей был тотальный двусторонний некроз надпочечников, а в 1 случае - только очаговые изменения в этом органе.

Из приведенных примеров можно сделать вывод о неце­лесообразном введении физиологических доз ГКС дробно в течение 1-2 сут, так как теряется их основное влияние на па­тогенетические механизмы и снижаются, шансы на выживание. Следует также учитывать кратковременность действия вну­тривенно введенных ГКС. Как известно, период полураспада преднизолона и дексазона в организме составляет 200 мин.

Проведенный анализ современного состояния лечения ТИШ в межэпидемический период еще раз подтверждает мысль о том, что по единичным случаям трудно делать вывод об эф­фективности тех или иных доз ГКС на выживаемость больных.

Таким образом, на основании клинико-эпидемиологических и патоморфологических данных патогенез ТИШ представ­ляется как эндотоксиновая агрессия с поражением эндотелия сосудов, микроциркуляции и развитием диссеминированного микротромобразования на уровне жизненно важных органов и систем, в том числе надпочечников. В этих условиях вполне логично использовать патогенетический подход к терапии ТИШ ГКС. Рекомендуется в самые ранние сроки от начала бо­лезни использовать однократное введение массивных доз ГКС на фоне других методов противошоковой терапии, которые не только обладают заместительной функцией, но и имеют це­лый ряд фармакологических преимуществ (восстановление микроциркуляции, стабилизация клеточных мембран, гипоагрегация тромбоцитов, антигистаминный эффект и др.).

Сведения об авторах

Диляра Шакировна Еналеева - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

Вильдан Хайруллаевич Фазылов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

e-mail: vildan47@rambler.ru