Фармакодинамические эффекты
Транстиретиновый амилоидоз - это тяжелое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях различных нерастворимых фибриллярных белков, или амилоида, в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования. Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость, в патогенезе транстиретинового амилоидоза. Свернутые мономеры подвергаются частичной денатурации для образования альтернативно свернутых мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов. Эти промежуточные вещества впоследствии неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры. Ингибирование диссоциации тетрамеров ТТР обосновывает применение тафамидиса у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (ATTR-КМП).
Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера и для оценки стабильности тетрамера ТТР.
Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР дикого типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР после приема тафамидиса один раз в сутки. Тафамидис также стабилизировал тетрамер ТТР для 25 вариантов, испытанных ex vivo, демонстрируя тем самым стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР.
В многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании стабилизация ТТР наблюдалась в месяц 1 и сохранялась до месяца 30.
Биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NТ-ргоВNР и тропонин I), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность была продемонстрирована в многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 3 режимов лечения с участием 441 пациента с диким типом или с наследственным АТТR-КМП.
Пациенты были рандомизированы для получения либо тафамидиса меглюмина 20 мг (n = 88) или 80 мг [которые применялись в виде четырех капсул по 20 мг тафамидиса меглюмина] (n = 176), либо подобранного плацебо (n = 177) один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению (например, диуретикам) на протяжении 30 месяцев. Распределение лечения стратифицировалось по наличию или отсутствию вариантного генотипа ТТР, а также по исходной степени тяжести заболевания (класс по NYНА). В таблице 1 описаны демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне.
Таблица 1. Демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне
| Характеристика | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 |
| Возраст - лет |
| Среднее значение (стандартное отклонение) | 74,5 (7,2) | 74,1 (6,7) |
| Медиана (минимум, максимум) | 75 (46, 88) | 74 (51, 89) |
| Пол - число (%) |
| Мужчины | 241 (91,3) | 157 (88,7) |
| Женщины | 23 (8,7) | 20(11,3) |
| Генотип ТТР - число (%) |
| ATTRm | 63 (23,9) | 43 (24,3) |
| ATTRwt | 201 (76,1) | 134 (75,7) |
| Класс - по NYHA (%) | | |
| Класс I по NYHA | 24 (9,1) | 13(7,3) |
| Класс II по NYHA | 162 (61,4) | 101 (57,1) |
| Класс III по NYHA | 78 (29,5) | 63 (35,6) |
Сокращения: ATTRm - вариантный транстиретиновый амилоид; ATTRwt - транстиретиновый амилоид дикого типа; NYHA - Нью- Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
В рамках первичного анализа использовали иерархическую комбинацию, применяя метод Финкельштейна - Шенфельда для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которую определяли как число госпитализаций пациента (т. е. поступлений в больницу) в связи с сердечнососудистым заболеванием. Используя данный метод, сравнивали каждого пациента со всеми остальными пациентами в рамках каждой страты попарно, что продолжали далее, используя иерархический подход и смертность от всех причин, за которой следовала частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, когда пациентов невозможно было дифференцировать на основании смертности.
Этот анализ показал значительное снижение (р = 0,0006) смертности от всех причин и частоты госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в объединенной группе, получавшей тафамидис в дозе 20 мг и 80 мг, в сопоставлении с плацебо (таблица 2).
Таблица 2. Первичный анализ с применением метода Финкельштейна - Шенфельда (Ф-Ш) для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи c заболеваниями сердечно-сосудистой системы
| Первичный анализ | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 |
| Число (%) пациентов, которые оставались живы* к месяцу 30 | 186 (70,5) | 101 (57,1) |
| Среднее число госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в течение 30 месяцев (на пациента в год) среди пациентов, которые оставались живы к месяцу 301 | 0,297 | 0,455 |
| Р-значение из метода Ф-Ш | 0,0006 |
*Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца считаются факторами, указывающими на приближение к терминальной стадии. Вследствие чего эти пациенты рассматриваются в анализе как эквивалентные смерти. Следовательно, подобных пациентов не включали в число "Число (%) пациентов, которые оставались живы к месяцу 30" даже при условии, что эти пациенты живы по результатам оценки состояния здоровья при последующем наблюдении через 30 месяцев.
+Описательное среднее значение среди тех, кто пережил 30 месяцев
Анализ отдельных компонентов первичного анализа (смертность от всех причин и госпитализация в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) также показал значительное снижение значений для тафамидиса в сопоставлении с плацебо.
Отношение рисков для смертности от всех причин в модели пропорциональных рисков Кокса для объединенной группы получения тафамидиса составило 0,698 (95 % ДИ 0,508; 0,958), что указывает на снижение риска летального исхода на 30,2 % относительно группы получения плацебо (р = 0,0259). График Каплана-Майера времени до явления для смертности от всех причин представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Смертность от всех причин*
Испытуемые, для которых сохраняется риск (общее число явлений)
| Совокупность | 264 | 259 | 252 | 244 | 235 | 222 | 216 | 209 | 200 | 193 | 99 | 0 |
| Тафамидис | 0 | 5 | 12 | 20 | 29 | 42 | 48 | 55 | 64 | 71 | 78 | 78 |
| Плацебо | 177 | 173 | 171 | 163 | 161 | 150 | 141 | 131 | 118 | 113 | 51 | 0 |
| | 0 | 4 | 6 | 14 | 16 | 27 | 36 | 46 | 59 | 64 | 75 | 76 |
*Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца учитывались как смерть. Отношение рисков из модели пропорциональных рисков Кокса с учетом лечения, генотипа ТТР (вариантный и дикого типа) и класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической классификации (NYНА) (классы I и II вместе и класс III NYНА) на исходном уровне в качестве факторов.
Отмечалось значительно меньше госпитализаций в связи с заболеваниями сердечнососудистой системы при применении тафамидиса в сравнении с плацебо при снижении риска на 32,4 % (таблица 3).
Таблица 3. Частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы
| | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 |
| Общее (%) число пациентов с госпитализациями в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы | 138 (52,3) | 107 (60,5) |
| Госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в год* | 0,4750 | 0,7025 |
| Отличие лечения в объединенной группа получения тафамидиса в сопоставлении с плацебо (отношение относительных рисков)* | 0,6761 |
| р-значение* | <0,0001 |
Сокращение: NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
*Этот анализ был основан на модели с пуассоновской регрессией с лечением, генотипом ТТР (вариантный или дикий тип), классом по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYНА) (классы I и II по NYНА вместе и класс III по NYНА) на исходном уровне, зависимостью лечения от генотипа ТТР и зависимостью лечения от класса по NYНА на исходном уровне в качестве факторов.
Эффект лечения тафамидисом на функциональную способность и состояние здоровья оценивался при помощи 6-минутного теста с ходьбой (6-Minute Walk Test (6MWT)) и оценки по Канзасскому вопросника для пациентов с кардиомиопатией - общему резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)) (состоящему из таких доменов, как общие симптомы, физические ограничения, качество жизни и социальные ограничения) соответственно. Значительный эффект лечения в пользу тафамидиса впервые наблюдался к месяцу 6 и оставался стабильным до месяца 30 по результатам, как расстояния в 6MWT, так и оценки по KCCQ-OS (таблица 4).
Таблица 4. 6MWT и KCCQ-OS, а также оценки по доменам, являющимся компонентами вопросника
| Конечные точки | Средний исходный уровень (СО) | Изменение от исходного уровня к месяцу 30, среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов (СО) | Отличие лечения от плацебо Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов (95 % ДИ) | Р-значение |
| | Объединенная группа терапии тафамидисом N = 264 | Плацебо N = 177 | Объединенная группа терапии тафамидисом | Плацебо | |
| 6MWT* | 350,55 | 353,26 | -54,87 | -130,55 | 75,68 | р< 0,0001 |
| (метры) | (121,30) | (125,98) | (5,07) | (9,80) | (57,56, 93,80) | |
| KCCQ-OS* | 67,27 (21,36) | 65,90 (21,74) | -7,16 (1,42) | -20,81 (1,97) | 13,65 (9,48, 17,83) | р< 0,0001 |
* Более высокие значения указывают на лучшее состояние здоровья.
Сокращения: 6MWT - 6-минутный тест с ходьбой (6-Minute Walk Test); KCCQ-OS - Канзасский вопросник для пациентов с кардиомиопатией - общее резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary); LS - метод наименьших квадратов (least squares); ДИ - доверительный интервал.
Результаты применения метода Ф-Ш, представленные коэффициентом выигрыша для объединенной конечной точки и ее компонентов (смертность от всех причин и частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), неизменно указывали в пользу тафамидиса в сопоставлении с плацебо с учетом дозы и по всем подгруппам (дикий тип, вариантный и класс I и II и III по NYНА) за исключением частоты госпитализаций в связи с заболеванияи сердечно-сосудистой системы при классе III по NYНА (рисунок 2), которая выше в группе, получавшей лечение тафамидисом, по сравнению с плацебо (см. раздел "Способ применения и дозы"). Анализы 6MWT и КССQ- ОS также были в пользу тафамидиса относительно плацебо в каждой подгруппе.
Рисунок 2. Результаты применения метода Ф-Ш и компонентов в зависимости от подгруппы и дозы
Сокращения: АТТRm - вариантный транстиретиновый амилоид, АTTRwt - транстиретиновый амилоид дикого типа, Ф-Ш - метод Финкельштейна - Шенфельда, ДИ - доверительный интервал.
*Результаты Ф-Ш представлены с использованием коэффициента выигрыша (на основании данных по смертности от всех причин и частоте госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы). Коэффициент выигрыша представляет собой число пар "выигрышей" пациентов, получавших лечение, разделенное на число пар "выигрышей" пациентов, получавших плацебо. Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца учитывались как смерть.
При применении метода Ф-Ш индивидуально к каждой группе, получавшей определенную дозу, применение тафамидиса снижало объединенный показатель смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как для дозы 80 мг, так и для дозы 20 мг по сравнению с плацебо (р = 0,0030 и р = 0,0048 соответственно). Результаты первичного анализа, 6М\WТ к месяцу 30 и КССQ-ОS к месяцу 30 были статистически значимыми для обеих доз тафамидиса меглюмина, 80 мг и 20 мг, в сопоставлении с плацебо, при этом результаты для обеих дозы были сходными. Данные по эффективности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазыЗ. Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидисмеглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг. Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с тафамидиса меглюмином 80 мг в равновесном состоянии (см. раздел "Фармакокинетика"), Однократная пероральная сверхтерапевтическая доза 400 мг раствора тафамидиса меглюмина у здоровых добровольцев, как было показано, не приводила к удлинению интервала QТс.
Европейское агентство по лекарственным средствам отклонило требование о представлении результатов исследований с тафамидисом во всех подгруппах пациентов детского возраста при транстиретиновом амилоидозе (см. раздел "Способ применения и дозы" для ознакомления с информацией о применении у детей).