Велпатасвир+Софосбувир (Velpatasvir + Sofosbuvir)

Софосбувир

Пангенотипный нуклеотидный аналог - пролекарство. В процессе внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир

Велпатасвир избирательно воздействует на неструктурный белок NS5A ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрёстной резистентности in vitro подтверждают, что механизм действия велпатасвира направлен именно на NS5A.

Противовирусное действие (ингибирование репликации ВГС)

Комбинация велпатасвир + софосбувир обеспечивает двойное блокирование жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС). Софосбувир ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, необходимую для репликации вируса. Велпатасвир ингибирует неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для формирования вирионов ВГС.

Противовирусная активность in vitro

Значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно. Против химерных репликонов генотипа 1b с последовательностями NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a: 0,014–0,015 мкмоль/л. Значения EC50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили 0,002–0,021 мкмоль/л. Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против ВГС, однако снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а. Оба компонента не проявляли антагонистического действия при совместном применении.

Резистентность

Резистентность к софосбувиру связана с первичным замещением S282T в NS5B репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез S282T приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру.

К велпатасвиру резистентность обусловлена заменами в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 NS5A. Варианты с заменами M28G, A92K и Y93H/N/R/W (генотип 1a), A92K (1b), C92T и Y93H/N (2b), Y93H (3), L31V и P32A/L/Q/R (6) указывают на >100-кратное снижение чувствительности

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

При применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (АВ-блокада, синоатриальная блокада). Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, в отдельных случаях - в течение двух недель после начала лечения.

Влияние на функцию печени

Лечение противовирусными препаратами прямого действия приводит к устранению ВГС-инфекции, что сопровождается изменением функции печени. У пациентов с сахарным диабетом возможно улучшение контроля гликемии с риском симптоматической гипогликемии.

Всасывание

После приема комбинации велпатасвир+софосбувир внутрь софосбувир быстро всасывается; средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час после приема. Средние Cmax неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира наблюдаются через 3 часа после приема дозы.

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с ВГС-инфекцией в равновесном состоянии значения AUC0–24 составили: софосбувир - 1260 нг×ч/мл, GS-331007 - 13 970 нг×ч/мл, велпатасвир - 2970 нг×ч/мл. Значения Cmax: софосбувир - 566 нг/мл, GS-331007 - 868 нг/мл, велпатасвир - 259 нг/мл.

Прием пищи умеренной жирности (~600 ккал, 30% жира) повышал AUC_0-inf велпатасвира на 34%, софосбувира - на 60%. Вместе с тем в исследованиях Фазы 3 частота ответа была одинаковой независимо от приема пищи, поэтому препарат может приниматься независимо от еды.

Распределение

Связывание софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%, независимо от концентрации (1-20 мкг/мл). Связывание GS-331007 с белками плазмы - минимальное. Коэффициент соотношения радиоактивности крови/плазмы после приема [14C]-софосбувира ~0,7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы - >99,5%, независимо от концентрации (0,09-1,8 мкг/мл). Коэффициент соотношения радиоактивности крови/плазмы после приема [14C]-велпатасвира - 0,52-0,67.

Биотрансформация

Cофосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает гидролиз эфира карбоновой кислоты (катализируется катепсином А или карбоксилэстеразой 1), расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком с гистидиновыми триадами, и последующее фосфорилирование. Дефосфорилирование даёт неактивный метаболит GS-331007 (~90% от системной экспозиции). Cофосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 и изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. Основная часть (>98%) радиоактивности в плазме после приёма [14C]-велпатасвира приходится на исходную субстанцию. В плазме идентифицированы моногидроксилированный и дезметилированный метаболиты велпатасвира.

Элиминация

После приема [14C]-софосбувира общее выведение радиоактивности составило >92%: ~80% с мочой, ~14% с калом, ~2,5% с выдыхаемым воздухом. С мочой выводится преимущественно GS-331007 (~78%); неизмененный софосбувир - ~3,5%. Средний T½ софосбувира - 0,5 ч; GS-331007 - 25 ч.

После приема [14C]-велпатасвира общее выведение радиоактивности - ~95%: ~94% с калом (неизмененный велпатасвир - ~77%), ~0,4% с мочой. Средний T½ велпатасвира - ~15 ч. Экскреция с желчью является основным путем выведения велпатасвира.

Линейность

AUC велпатасвира пропорциональна дозе в диапазоне 25-150 мг. AUC софосбувира и GS-331007 пропорциональны дозе в диапазоне 200-1200 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) сопровождается повышением AUC софосбувира до ~2,7 раза, GS-331007 - до ~5,5 раза, велпатасвира - до ~1,5 раза по сравнению с нормой. При терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе AUC GS-331007 повышалась в 20 раз. GS-331007 эффективно выводится при гемодиализе (коэффициент экстракции ~53%).

Нарушение функции печени. Цирроз печени (включая декомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS-331007 и велпатасвира.

Пожилые пациенты. Возраст (диапазон 18-82 лет) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику компонентов.

Пол и раса. Расовая принадлежность и пол не влияют клинически значимо на фармакокинетику.

Масса тела. Масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию компонентов.

Дети. Экспозиция компонентов у детей от 6 лет и старше (дозы 100+400 мг или 50+200 мг в зависимости от массы тела) сопоставима с экспозицией у взрослых при дозе 100+400 мг [2]. У детей от 12 лет и старше применяется только дозировка 100+400 мг [1].

• Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (таблетки 100 мг + 400 мг [1]).
• Лечение хронического гепатита С (ХГС) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 17 кг (таблетки 100 мг + 400 мг и 50 мг + 200 мг [2]).

• Гиперчувствительность к действующим веществам (велпатасвиру, софосбувиру) [1,2].
• Одновременный прием сильных индукторов P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) [1,2].
• Применение в период беременности (в качестве меры предосторожности) [1,2].
• Применение в период грудного вскармливания [1,2].

• Тяжелая брадикардия и блокады сердца при совместном применении с амиодароном: амиодарон следует применять только в случае отсутствия альтернативных антиаритмических средств; при необходимости - мониторинг сердечных показателей в стационаре в течение первых 48 часов, затем амбулаторно или самостоятельно не менее 2 недель. Мониторинг также необходим у пациентов, прекративших приём амиодарона в последние несколько месяцев [1,2].
• Коинфекция ВГС/ВГВ: во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия возможна повторная активация ВГВ, в том числе с летальным исходом; скрининг на ВГВ перед началом лечения обязателен [1,2].
• Пациенты с неудачей предыдущей терапии, включавшей ингибитор NS5A: клинические данные об эффективности ограничены; можно рассмотреть схему велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 24 недель при высоком риске прогрессирования и отсутствии альтернатив [1,2].
• Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе: данные по безопасности ограничены; назначать только при недоступности других вариантов терапии [1,2].
• Умеренные индукторы P-гликопротеина и/или CYP (эфавиренз, модафинил, окскарбазепин, рифапентин): возможно снижение концентраций компонентов; совместный прием не рекомендуется [1,2].
• Применение совместно с антиретровирусными схемами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир, кобицистат): велпатасвир + софосбувир повышает экспозицию тенофовира; необходим мониторинг нежелательных реакций, связанных с тенофовиром [1,2].
• Сахарный диабет: возможно улучшение контроля глюкозы при начале лечения с риском симптоматической гипогликемии; тщательный мониторинг глюкозы в течение первых 3 месяцев; при необходимости - коррекция сахароснижающей терапии [1,2].
• Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт: безопасность и эффективность в этой группе не оценивались [1,2].
• Пациенты, перенесшие трансплантацию печени: безопасность и эффективность в этой группе не оценивались; оценка риска и пользы проводится индивидуально [1,2].
• Применение у пациентов с декомпенсированным циррозом (класс В по ЧПТ): в сочетании с рибавирином возможно снижение уровня гемоглобина <10 г/дл у ~23% пациентов, <8,5 г/дл - у ~7%; рибавирин отменяется у ~15% пациентов при нежелательных явлениях [1,2].
• Не применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир [1,2].
• Ингибиторы протонной помпы снижают концентрацию велпатасвира; при необходимости совместного применения - принимать велпатасвир + софосбувир с едой за 4 часа до ИПП в максимальной дозе, эквивалентной 20 мг омепразола [1,2].
• Антагонисты витамина К: при изменении функции печени на фоне лечения возможно изменение МНО; тщательный мониторинг МНО [1,2].

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении велпатасвира, софосбувира или комбинации велпатасвир + софосбувир во время беременности у человека. Результаты доклинических исследований софосбувира не обнаружили прямой или опосредованной репродуктивной токсичности, однако нельзя полностью оценить действие предельных концентраций у крыс. Исследования на кроликах показали возможную связь велпатасвира с репродуктивной токсичностью (увеличение висцеральных пороков при экспозиции ~31-кратно выше клинической у мышей и ~6-кратно у крыс без тератогенности; тератогенный эффект зафиксирован у кроликов) [2]. В качестве меры предосторожности применение комбинации велпатасвир + софосбувира в период беременности противопоказано [1,2].

Лактация

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Данные фармакокинетических исследований на животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца нельзя исключить. Применение комбинации велпатасвир + софосбувир в период грудного вскармливания противопоказано [1,2].

Данные о влиянии велпатасвир + софосбувира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют.

Исследования на животных: софосбувир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах. Велпатасвир также не оказывал нежелательных эффектов на способность к спариванию и фертильность у животных [2].

Если рибавирин применяется совместно с велпатасвир + софосбувиром, следует руководствоваться противопоказаниями для рибавирина, связанными с беременностью и фертильностью (см. инструкцию по применению рибавирина) [1,2].

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С [1,2].

Взрослые

Рекомендуемая доза - одна таблетка 100 мг + 400 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Дозы рибавирина при декомпенсированном циррозе: класс В ЧПТ - 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг, 1200 мг/сут - для пациентов с массой тела ≥75 кг; класс С ЧПТ - начальная доза 600 мг/сут с возможным повышением до 1000–1200 мг/сут при хорошей переносимости.

Дети [2]

Эффективность и безопасность у детей до 6 лет или с массой тела менее 17 кг не установлена [2].

У подростков от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг применяется дозировка 100 мг + 400 мг однократно в сутки в течение 12 недель [1]. Эффективность и безопасность для детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг для препарата [1] не установлены.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется [1,2].

Почечная недостаточность легкой/умеренной степени: коррекции дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадии на гемодиализе - применять только при недоступности альтернатив (коррекции дозы не требуется) [1,2].

Нарушение функции печени (классы А, В, С по ЧПТ): коррекции дозы не требуется. Безопасность у пациентов с циррозом класса С по ЧПТ не оценивалась [1,2].

При рвоте

Если рвота возникла в течение 3 часов с момента приема - принять дополнительную дозу. Если более чем через 3 часа - дополнительная доза не нужна [1,2].

При пропуске дозы

Если задержка <18 часов - принять дозу как можно скорее, затем продолжить в обычное время. Если >18 часов - дождаться следующего приема в обычное время. Двойную дозу не принимать [1,2].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь - Часто [1,2].

Ангионевротический отек - Нечасто [1,2].

Синдром Стивенса-Джонсона - Частота неизвестна [1,2].

Нарушения со стороны сердца

Тяжелая брадикардия, блокада сердца (АВ-блокада, синоатриальная блокада) - при совместном применении с амиодароном - Частота неизвестна (пострегистрационные данные) [1,2].

Симптомы

Наибольшая документально зафиксированная доза софосбувира у здоровых добровольцев - 1200 мг однократно; велпатасвира - 500 мг однократно. При применении в указанных дозах неблагоприятного воздействия не отмечалось, частота и тяжесть нежелательных явлений соответствовали плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно [1,2].

Лечение

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки - мониторинг состояния пациента на предмет признаков интоксикации; проведение общих поддерживающих мероприятий; регулярный контроль основных физиологических показателей. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению GS-331007 (коэффициент экстракции ~53%), однако велпатасвир в значительной степени связывается с белками и вряд ли будет существенно выводиться при диализе [1,2].

Антациды

Растворимость велпатасвира снижается при повышении pH. Антациды (алюминия/магния гидроксид, кальция карбонат) снижают концентрацию велпатасвира; рекомендуется делать перерыв не менее 4 часов между приемом антацида и комбинации велпатасвир + софосбувир [1,2].

Антагонисты H₂-рецепторов

Антагонисты H₂-рецепторов (фамотидин и аналоги) повышают pH желудка, снижая концентрацию велпатасвира (AUC ↓ ~19-20%); можно применять одновременно или с временными интервалами в дозе, не превышающей эквивалент 40 мг фамотидина дважды в сутки [1,2].

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (омепразол и аналоги) значительно повышают pH желудка, снижая AUC велпатасвира; совместный прием не рекомендуется; при необходимости - принимать комбинацию велпатасвир + софосбувир с едой за 4 часа до ИПП в максимальной дозе, эквивалентной 20 мг омепразола [1,2].

Амиодарон

Совместное применение с софосбувир-содержащими режимами может вызывать тяжелую симптоматическую брадикардию и блокаду сердца (АВ-блокада, синоатриальная блокада). Механизм неизвестен. Начало - от нескольких часов до двух недель после начала лечения. Ввиду длительного T_1/2 амиодарона риск сохраняется у пациентов, прекративших его прием за несколько месяцев до начала применения комбинации велпатасвир + софосбувир.

Рекомендация: Применять амиодарон только при отсутствии альтернативных антиаритмических средств. При необходимости - стационарный мониторинг ЧСС и проводимости в первые 48 часов, затем амбулаторно или самостоятельно не менее 2 недель. Предупредить пациентов о симптомах брадикардии; применять только при отсутствии альтернатив с тщательным мониторингом [1,2].

Дигоксин

Ожидается повышение концентрации дигоксина (велпатасвир - ингибитор P-гликопротеина); необходим тщательный мониторинг терапевтической концентрации дигоксина [1,2].

Дабигатрана этексилат

Ожидается повышение концентрации дабигатрана (ингибирование P-гликопротеина велпатасвиром); клинический мониторинг на признаки кровотечения и анемии, коагулологические тесты [1,2].

Антагонисты витамина К

Изменения функции печени при лечении комбинацией велпатасвир + софосбувир могут влиять на метаболизм антагонистов витамина К и изменять МНО; мониторинг МНО в течение всего курса терапии [1,2].

Фенитоин, фенобарбитал

Являются сильными индукторами P-гликопротеина и изоферментов CYP; значительно снижают концентрации обоих компонентов; совместное применение противопоказано [1,2].

Карбамазепин

Сильный индуктор P-гликопротеина и CYP; снижает AUC софосбувира в ~1,9 раза; ожидается аналогичное снижение концентрации велпатасвира; совместное применение противопоказано [1,2].

Окскарбазепин

Умеренный индуктор P-гликопротеина/CYP; ожидается снижение концентраций софосбувира и велпатасвира; совместный прием не рекомендуется [1,2].

Кетоконазол и аналоги

Ингибиторы P-гликопротеина и CYP (итраконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол); кетоконазол умеренно повышает AUC велпатасвира в ~1,7 раза; концентрация софосбувира значимо не изменялась; коррекция доз не требуется [1,2].

Рифампицин

Мощный индуктор P-гликопротеина/CYP; снижает AUC софосбувира до ~23% и AUC велпатасвира до ~18%; совместное применение противопоказано [1,2].

Рифабутин

Индуктор P-гликопротеина/CYP; снижает AUC софосбувира до ~64%, AUC велпатасвира - значительно; совместное применение противопоказано [1,2].

Рифапентин

Умеренный индуктор P-гликопротеина/CYP; ожидается снижение концентраций компонентов; совместный прием не рекомендуется [1,2].

Тенофовира дизопроксила фумарат

Велпатасвир ингибирует P-гликопротеин, что повышает экспозицию тенофовира (AUC и Cmax на 40-80%); необходим мониторинг нежелательных реакций тенофовира и почечной функции [1,2].

Эфавиренз

Умеренный индуктор P-гликопротеина/CYP; снижает AUC велпатасвира до ~47%; совместный прием в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется [1,2].

Рилпивирин в составе комбинированных схем

Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат: концентрации всех компонентов без клинически значимых изменений; коррекции доз не требуется [1,2].

Атазанавир/ритонавир

Атазанавир/ритонавир повышает Cmin велпатасвира в ~4 раза, AUC - в ~2,4 раза; концентрации софосбувира и атазанавира/ритонавира не изменяются клинически значимо; коррекции доз не требуется [1,2].

Дарунавир/ритонавир

Незначительно снижает AUC софосбувира (~0,62) и Cmax велпатасвира (~0,76); коррекции доз не требуется [1,2].

Лопинавир/ритонавир

Умеренно снижает концентрацию софосбувира и влияет на AUC велпатасвира; клинически значимых последствий не ожидается; коррекции доз не требуется [1,2].

Ралтегравир

Концентрации ралтегравира, софосбувира и велпатасвира без клинически значимых изменений; коррекции доз не требуется [1,2].

Долутегравир

Концентрации долутегравира, софосбувира и велпатасвира без клинически значимых изменений; коррекции доз не требуется [1,2].

Элвитегравир/кобицистат в составе комбинированных схем

Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат или с тенофовира дизопроксила фумаратом: умеренное повышение Cmin кобицистата, AUC софосбувира и AUC велпатасвира; при схемах с тенофовира дизопроксила фумаратом необходим мониторинг почечной функции; коррекции доз не требуется [1,2].

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Мощный индуктор P-гликопротеина и изоферментов CYP; ожидается значительное снижение концентраций софосбувира и велпатасвира; совместное применение противопоказано [1,2].

Аторвастатин

Велпатасвир ингибирует OATP1B и BCRP; наблюдалось умеренное повышение Cmax аторвастатина в ~1,7 раза; коррекции доз не требуется [1,2].

Розувастатин

Велпатасвир ингибирует OATP1B1, OATP1B3 и BCRP, значительно повышая концентрацию розувастатина (Cmax ↑ в 2,6 раза, AUC ↑ в 2,7 раза); увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза; доза розувастатина не должна превышать 10 мг [1,2].

Правастатин

Велпатасвир ингибирует OATP1B; наблюдалось умеренное повышение Cmax правастатина в ~1,3 раза; коррекции доз не требуется [1,2].

Другие статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

Ожидается повышение концентраций других статинов вследствие ингибирования OATP/BCRP велпатасвиром; рассмотреть снижение дозы статина с тщательным мониторингом нежелательных реакций [1,2].

Метадон

Метадон (поддерживающая терапия): концентрации R- и S-метадона без клинически значимых изменений; коррекции доз не требуется [1,2].

Циклоспорин

Циклоспорин ингибирует P-гликопротеин и OATP, что повышает AUC софосбувира в ~2,5 раза и AUC велпатасвира в ~1,6 раза; при начале совместного применения коррекции доз не требуется; в процессе лечения может потребоваться коррекция дозы циклоспорина с тщательным мониторингом [1,2].

Такролимус

Концентрации такролимуса и софосбувира незначительно изменяются; ожидается влияние на экспозицию такролимуса при изменении функции печени на фоне лечения; при начале совместного применения коррекции доз не требуется; в процессе лечения может потребоваться коррекция дозы такролимуса с тщательным мониторингом [1,2].

Пероральные контрацептивы - норгестимат/этинилэстрадиол

Норгестимат/этинилэстрадиол: концентрации компонентов контрацептива и комбинации велпатасви р+ софосбувир без клинически значимых изменений; коррекции доз не требуется [1,2].

• Не применять одновременно с другими препаратами, содержащими софосбувир [1,2].
• Проводить скрининг на ВГВ у всех пациентов до начала лечения; при коинфекции ВГС/ВГВ обеспечить наблюдение и лечение в соответствии с действующими клиническими руководствами [1,2].
• Возможна реактивация ВГВ, в том числе с летальным исходом, во время или после противовирусной терапии у пациентов с коинфекцией [2].
• При совместном применении с амиодароном: стационарный мониторинг сердечных показателей в первые 48 часов; далее - амбулаторно или самостоятельно не менее 2 недель. Предупредить пациентов о симптомах брадикардии и блокады сердца [1,2].
• У пациентов с сахарным диабетом: тщательный мониторинг глюкозы крови в первые 3 месяца лечения; при необходимости - коррекция гипогликемической терапии; информирование лечащего эндокринолога [1,2].
• При применении у пациентов с циррозом класса В по ЧПТ совместно с рибавирином - мониторинг гемоглобина с готовностью к снижению дозы рибавирина [1,2].
• Безопасность и эффективность у пациентов с циррозом класса С по ЧПТ, а также у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не установлена; решение о лечении принимается с оценкой соотношения риска и пользы индивидуально [1,2].
• Иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, такролимус): ввиду изменения функции печени при лечении ПВП требуется тщательный мониторинг фармакокинетики этих препаратов [1,2].
• Антагонисты витамина К: тщательный мониторинг МНО [1,2].
• Умеренные индукторы P-гликопротеина/CYP (эфавиренз, модафинил, окскарбазепин, рифапентин): возможно снижение эффективности комбинации велпатасвир + софосбувира; совместный прием не рекомендуется [1,2].
• При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом и фармакокинетическим усилителем (ритонавир, кобицистат): оценить соотношение рисков и пользы; мониторинг нефротоксических реакций тенофовира; при необходимости контроль функции почек [1,2].

Комбинация велпатасвир + софосбувир не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].