При одновременном применении Валосемида с седативными средствами - усиление эффекта. Одновременное применение с нейролептиками и транквилизаторами усиливает, а с препаратами, стимулирующими центральную нервную систему, - ослабляет действие каждого из компонентов препарата. Алкоголь усиливает эффекты Валосемида и может повышать его токсичность. Наличие в составе фенобарбитала может индуцировать ферменты печени, и это делает нежелательным его одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в печени, поскольку их концентрация, а соответственно эффективность будет снижаться в результате более ускоренного метаболизма (непрямые антикоагулянты, антибиотики, сульфаниламиды и др.) Фенобарбитал ослабляет действие производных кумарина, глюкокортикостероидов, гризеофульвина, контрацептивных средств для приема внутрь.
Валосемид может повышать токсичность метотрексата.