ВАЛКИРА® (Valkira®)

Действующее вещество:ГефитинибГефитиниб
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • ВАЛКИРА®
    таблетки внутрь
  • ГЕТИНЕКС®
    таблетки внутрь
  • Гефиба® онко
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб Канон
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб-натив
    таблетки внутрь
  • ГЕФИТИНИБ-ПРОМОМЕД
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб-Рус
    таблетки внутрь
  • Гефитиниб-ТЛ
    таблетки внутрь
  • ГЕФИТИНИБ-ТЛ
    таблетки внутрь
  • Гефтесса
    таблетки внутрь
  • Гефтесса
    таблетки внутрь
  • Иресса®
    таблетки внутрь
  • ЛАНГЕРРА
    таблетки внутрь
  • Ланготер®
    таблетки внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
    Состав:

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: гефитиниб - 250,00 мг;

    вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 161,50 мг, крахмал кукурузный - 50,00 мг, кроскармеллоза натрия - 20,00 мг, повидон К30 - 12,00 мг, магния стеарат - 5,00 мг, натрия лаурилсульфат - 1,50 мг;

    оболочка: пленочное покрытие - 11,45 мг, в состав которого входят гипромеллоза - 7,65 мг, макрогол - 1,50 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,90 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,90 мг, титана диоксид (Е171) - 0,50 мг.
    Описание:Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
    АТХ:  

    L01EB01   Гефитиниб

    Фармакодинамика:

    Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокар­цинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ас­социируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опу­холи.

    Резистентность

    В большинстве случаев немелкоклеточного рака легкого (НМЛР) с активирующими мута­циями в гене рецептора эпидермального фактора роста со временем вырабатывается рези­стентность к гефитинибу (медиана времени до прогрессирования около 1 года). Примерно в 60% случаев резистентность обусловлена вторичной мутацией Т790М, в связи с чем ин­гибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, эффективные при наличии мутации Т790М. могут рассматриваться в качестве следующей линии терапии у пациентов с подтвержденной мутацией Т790М. Также после применения препаратов, инги­бирующих тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста, были отмечены дру­гие механизмы резистентности, включающие обходные и нижележащие сигнальные пути, например, амплификация генов НЕR 2 и МЕТ и мутации РIК3СА. В 5-10% случаев резистентность может быть связана с изменением фенотипа опухоли - трансформацией в мелкоклеточный рак легкого.

    При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии тера­пии распространенного НМРЛ (стадия IIIБ и IV) у пациентов азиатской расы с гистологи­ческой формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бро­сившие курить > 15 лет назад и выкуривавшие < 10 пачек в год), гефитиниб продемонстри­ровал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессиро­вания и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации гена рецеп­тора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживае­мости между группами лечения не отмечено.

    Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делении 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к ге­фитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу.

    Циркулирующая опухолевая дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)

    В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGQ PCR (Qiagen). Из 1060 пациентов, прошедших процедуры отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК. Чувствительность (доля пациентов с му­тацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7% (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7%), специфичность (доля пациентов с от­сутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8% (ДИ: 99-100%). Эти данные согласуются с результатами исследова­ния циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS с использо­ванием тест-системы EGFR Mutation Test Kit (чувствительность составила 43,1%, специ­фичность-100%). Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов евро­пеоидной расы в исследовании IFUM составила 70%, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, получен­ным у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS.

    Фармакокинетика:

    После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно. Равновесная кон­центрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация гефитиниба в плазме крови достигается в течение 3-7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

    Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует о его экстенсивном распределении в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизи­тельно 90%.

    Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

    Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Назначение гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) при­водило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не явля­ется клинически значимым.

    Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

    Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отноше­нии клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает ма­ловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

    Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 час. Препарат выводится в основном с фекалиями.

    Почками выводится менее 4% от введенной дозы.

    Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

    На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточно­стью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие мета­стазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациен­тов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

    Особенности действия препарата гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

    Показания:Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора ро­ста.
    Противопоказания:

    Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата. Беременность и период лактации.

    Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценены).
    С осторожностью:При идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смерт­ности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом гефитиниба); при слабом и умерен­ном повышении активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина.
    Беременность и лактация:Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопо­казано.
    Способ применения и дозы:

    Внутрь, по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В том случае, если паци­ент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двой­ную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

    Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Дру­гие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таб­летку в воду, не разминая, помешивать до полного разрушения (приблизительно 15 минут) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки и выпить полученную суспензию.

    Суспензию препарата ВАЛКИРА® можно также назначать через назогастральный зонд.

    Не требуется коррекции дозы препарата ВАЛКИРА® в зависимости от возраста пациентов, массы, тела, этнической и половой принадлежности, функций почек, а также при умерен­ной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

    Коррекция дозы: у пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побоч­ными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом ВАЛКИРА® в дозе 250 мг/сутки.
    Побочные эффекты:

    Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

    Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

    Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 10%); часто (> 1 - < 10%); нечасто (>0,1 - < 1%); редко (> 0,01 - < 0,1%).

    Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

    Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выражен­ная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); ча­сто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкре­атит, перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатит (сообщалось о еди­ничных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

    Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности); нечасто - кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

    Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсич­ности, вплоть до летального исхода).

    Со стороны мочевыводящей системы: часто - бессимптомное повышение уровня креати­нина в крови, протеинурия, цистит; редко - геморрагический цистит.

    Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, син­дром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

    Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

    Прочие: очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто - пирексия.

    Передозировка:

    Симптомы

    Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

    Лечение

    Симптоматическое. Антидот не известен.
    Взаимодействие:

    Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для ге­фитиниба на 83 %.

    Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80 % AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

    Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (> 5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %.

    При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропени- ческого действия винорельбина.

    Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повы­шать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя продырявленного может снизить эффективность гефитиниба.
    Особые указания:

    При решении вопроса о назначении препарата ВАЛКИРА® у больных местнораспростра­ненным или метастатическим НМРЛ рекомендуется определение мутации в гене EGFR (ре­цептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Если образец ткани опухоли недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухо­левую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухолевой ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Применение препарата ВАЛКИРА® не рекомендовано вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR.

    Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в редких случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедли­тельно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициаль­ного легочного заболевания, прием препарата ВАЛКИРА® прекращают и пациенту назна­чается соответствующее лечение.

    Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2 % случаев у 27000 пациентов, принимающих гефитиниб) по сравнению с другими странами (в 0,3 % случаев среди 39000 пациентов).

    Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS > 2), нормальная легочная ткань по дан­ным компьютерной томографии < 50 %, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сер­дечно-сосудистые заболевания.

    На фоне приема гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «пече­ночных» трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о еди­ничных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать функцию печени. При вы­раженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата ВАЛКИРА® должен быть прекращен.

    В клинических исследованиях гефитиниба были отмечены сердечно-сосудистые осложне­ния. Связь с приемом гефитинибом не была установлена.

    У пациентов, принимающих варфарин. необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

    При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии паци­ент должен незамедлительно обратиться к врачу.

    При остром развитии или ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаления глаз, слезотечение, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покрасне­ния глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтвержде­нии язвенного кератита терапию препаратом ВАЛКИРА® следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата ВАЛКИРА®, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.

    При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с НМРЛ при лечении гефитинибом подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

    Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема ге­фитиниба. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, та­кими как одновременный прием стероидов, нестероидных противовоспалительных препа­ратов (НПВП), язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.

    Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом ВАЛКИРА® и как минимум, в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные ме­тоды контрацепции.

    Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции, препарат ВАЛКИРА® следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Поскольку во время проведения терапии препаратом ВАЛКИРА® могут развиться, такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации вниманиями и быстроты психомоторных реак­ций.
    Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
    Упаковка:

    По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ или пленки композитной ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

    По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из кар­тона.
    Условия хранения:Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
    Срок годности:

    2 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-006830
    Дата регистрации:2021-03-09
    Дата окончания действия:2025-12-31
    Дата переоформления:2022-09-13
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2022-12-23
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх