Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 77-80.
Среди женщин, планирующих беременность, 1% имеют привычное невынашивание, определяемое как 3 предшествующие потери беременности.
Когда привычное невынашивание определяется как 2 предшествующие потери беременности, частота возрастает до 5% [1]. Несмотря на то что значительное число потерь беременности ассоциировано со скрытыми хромосомными проблемами у эмбриона или плода, в рутинной практике они идентифицируются с трудом, поскольку не всегда материал после выскабливания подходит для подобного исследования. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) может быть проявлением антифосфолипидного синдрома (АФС), который ассоциируется с доказанным повышением образования тромбина и тромботического повреждения плаценты, а также наследственных форм генетических тромбофилий.
Было установлено, что у женщин с ПНБ, страдающим АФС, лечение с применением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и аспирина может улучшать исходы беременности [2, 14]. У женщин с классическим АФС и тромбозами в анамнезе обязательным является назначение гепаринотерапии с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг/сут), препаратов кальция в суточной дозе 1500 мг и витамина D. Назначение ацетилсалициловой кислоты беременным возможно только во II триместре, в I и III триместрах возможно применение дипиридамола по 75 мг 2-3 раза в сутки. Необходима своевременная коррекция дефицита магния, учитывая молекулярные механизмы взаимосвязи магния и факторов системы гемостаза (снижение синтеза тромбоксана, ослабление гиперкоагуляции и вазоконстрикции, снижении воспаления эндотелия сосудов).
Наследственные формы тромбофилии также ассоциированы с ПНБ [3, 14]. Эти данные получены из ретроспективных исследований "случай-контроль". Степень ассоциации между наследственными тромбофилиями и ПНБ значительно варьирует в разных исследованиях, что, вероятно, обусловлено гетерогенностью дизайна и методологией исследований, объемом выборки, включения групп высокого риска, определением ПНБ, различиями генети- ческого фона в популяционных исследованиях. Однако данная ассоциация повторяется в систематических обзорах, где полиморфизмы фактора V Лейдена и протромбина G20210A ассоциированы с повышением относительного риска потери беременности в I триместре приблизительно в 2 раза. Кроме того, существует ассоциация данных полиморфизмов с привычной потерей во II триместре беременности.
К наследственным тромбофилическим состояниям, приводящим к ПНБ, относятся:
- дефицит антитромбина III;
- мутация фактора V (Лейден);
- дефицит протеина С;
- дефицит протеина S;
- мутация гена протромбина G20210A;
- гипергомоцистеинемия.
Показаниями к обследованию для выявления редких причин тромбофилии являются:
- отягощенный семейный анамнез - тромбоэмболии в возрасте до 45 лет у родственников;
- неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 45 лет;
- рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственников;
- тромбоэмболические осложнения при беременности, после родов, при использовании гормональной контрацепции;
- повторные потери беременности, мертворождения, задержка развития плода, отслойки плаценты;
- раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром.
Ассоциация наследственных и приобретенных тромбофилий с ПНБ вызвала появление гипотезы, согласно которой ПНБ неизвестной этиологии может отражать протромботический фенотип в целом, так же как специфическая тромбофилия. Подобный эффект может отражать не только тромботические проблемы в плацентарной площадке, но и неблагоприятные эффекты активации коагуляции на трофобласт во время имплантации. Если протромботический фенотип, не связанный со специфи- ческой врожденной тромбофилией, обусловливает ПНБ, тогда логически обоснованно применение антитромботической терапии при неуточненной ПНБ.
В систематическом обзоре безопасности применения НМГ во время беременности частота успеха вынашивания беременности в группе беременных с ПНБ, получающих НМГ, достигает 85% [4, 9].
Независимо от молекулярной массы все препараты гепаринового ряда не обладают свойствами трансплацентарного перехода. Это позволяет использовать НМГ на любых сроках беременности и, что особенно важно, в I триместре [5]. В исследованиях не приводятся доказательства их тератогенного действия или риска фетального кровотечения при их применении. Пролонгированное использование нефракционированного гепарина при беременности ассоциировано с деминерализацией костной ткани, симптоматическим остеопорозом и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, причем каждый из этих факторов может приводить к артериальному и венозному тромбозу [6].
В настоящее время НМГ являются антикоагулянтами выбора при беременности. НМГ разрешены и наиболее применимы в акушерской практике, причем самая длительная история применения принадлежит надропарину кальцию. Безопасность и эффективность НМГ продемонстрирована в обсервационных исследованиях и систематических обзорах [7].
Фармакокинетика гепаринов при беременности изменяется в зависимости от срока беременности.
Это обусловлено изменениями при беременности объема циркулирующей плазмы, увеличением гломерулярной фильтрации, наличием в плаценте гепариназы.
Пик концентрации гепарина, время максимальной концентрации и длительность действия при беременности ниже, чем у тех же женщин после родов. Это вызывает необходимость введения гепаринов при беременности с меньшим интервалом между введениями соответствующей индивидуальной дозы, чем это принято вне беременности.
При сравнительной оценке суммарной биодоступности различных НМГ при подкожном введении 2,5 мг/кг и контрольном заборе крови в течение 24 ч показана более высокая биодоступность надропарина кальция, что обусловливает меньшую суточную дозировку в сравнении с другими НМГ [8] (рис. 1).
НМГ обусловливает существенно меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в сравнении с нефракционироваными гепаринами и оказывают значительно меньший эффект на минеральную плотность костной ткани [6]. Применение НМГ в низких дозах не требует такого строгого гемостазиологического контроля, как при использовании гепарина натрия.
В исследовании 2777 беременных, получавших НМГ, не зарегистрировано ни одного случая ГИТ, ассоциированной с тромбозом [10].
Надропарин кальций - наиболее безопасен в отношении ГИТ и активации тромбоцитов in vitro [8] (рис. 2).
Гестационная тромбоцитопения (определяемая как количество тромбоцитов <100×106 клеток/л) может возникать более чем у 7% здоровых беременных, так же как при осложненной беременности, например, при преэклампсии. В одном из предшествующих исследований описан один случай ГИТ у беременной, получавшей НМГ, имеющей аналогичное осложнение до беременности с возвратной тромбоцитопений, но без тромботических осложнений.
Отсутствие доказательств ГИТ в этих исследованиях поддерживают недавние рекомендации Американской коллегии пульмонологов об отсутствии необходимости мониторирования количества тромбоцитов у беременных женщин, получающих исключительно НМГ в отличие от нефракционированных гепаринов [11]. Указанные данные в основном относятся к надропарину кальцию, эноксапарину и дальтепарину, меньше данных касается применения других НМГ (например, тинзапарина). Применение НМГ не ассоциировано с повышением риска тяжелых кровотечений во время родов, в большинстве случаев они первично обусловлены акушерской ситуацией (атония матки, разрывы мягких родовых путей).
В том же систематическом обзоре показано существенное снижение риска гепарин-индуцированного остеопороза у беременных, получавших НМГ, по сравнению с нефракционированным гепарином. Общий риск данного осложнения составил 0,04% и был обусловлен единственным документированным случаем послеродового остеопоретического перелома позвоночника у женщины, получавшей НМГ в высокой дозе (15 000 МЕ) в течение 36 нед [12]. В одном центре было сообщено о 3 случаях остеопоретических переломов, ассоциированных с использованием тинзапарина во время беременности [13].
Надропарин кальций - единственный НМГ с кальциевой солью, обусловливающей меньшую болезненность при длительных инъекциях, что показано в рандомизированном слепом перекрестном исследовании на 60 пожилых постельных больных [15] (рис. 3).
Таким образом, НМГ являются важнейшими препаратами патогенетической терапии ПНБ, обусловленного АФС и наследственными формами тромбофилии. Баланс эффективности и безопасности, меньшие суточные дозы использования и хорошая переносимость надропарина кальция делают его применение во время беременности приоритетным, что особенно актуально в связи с большой частотой продолжительных курсов приема НМГ у беременных, а также их использования с превентивной целью в послеродовом периоде.
Сведения об авторе
Заира Хасановна Кумыкова - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста)
Место работы: ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва
e-mail: zai-kumykova@yandex.ru