Изменение инструкции. Никорандил

13 июня 2019 г.
Действующие вещества:
Торговые названия:

В ходе подготовки требований к безопасности, эффективности лекарственных средств, основанных на современной научно обоснованной информации об опыте клинического применения лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества никорандил, была выявлена необходимость унификации инструкций по медицинскому применению и приведения их в соответствие следующим требованиям:

1. В связи с выявленными при постмаркетинговом применении лекарственных препаратов никорандила существенными проблемами безопасности (высокая частота язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, включая язвы полости рта), до получения дополнительных данных исключить показание к применению "Купирование приступов стенокардии", допускающее многократный сублингвальный прием никорандила в течение суток, и удалить соответствующую информацию из разделов "Фармакодинамика" и "Способ применения и дозы".

2. Раздел "Фармакодинамика" привести в следующей редакции: "Никорандил (эфир N-(2-гидроксиэтил)никотинамида и азотной кислоты) - вазодилататор с двойным механизмом действия, вызывающий расслабление гладкомышечных клеток артериальных и венозных сосудов.

Обладает способностью открывать калиевые каналы. Посредством активации калиевых каналов никорандил вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток сосудистой клетки, которая приводит к релаксации гладких мышц, расширению артерий и снижению постнагрузки. Кроме того, активация калиевого канала оказывает кардиопротективный эффект, имитирующий ишемическое прекондиционирование миокарда.

Благодаря наличию в составе нитратной группы, никорандил также расслабляет гладкую мускулатуру (особенно в венозной системе) посредством увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это приводит к увеличению объема емкостных кровеносных сосудов и снижению преднагрузки.

Было показаны, что никорандил оказывает непосредственное влияние на коронарные артерии (как на неизмененные, так и на стенозированные сегменты), не приводя к развития феномена "обкрадывания". Кроме того, снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки уменьшает внесосудистый компонент сосудистого сопротивления. В конечном счете, это приводит к улучшению оксигенации и увеличению кровотоке в постстенотических областях миокарда.

Кроме того, в исследованиях in vitro и in vivo было установлено, что никорандил обладает спазмолитической активностью и устраняет спазм коронарных артерий, вызванный метахолином или норадреналином.

Никорандил не оказывает непосредственного влияния на сократительную функцию миокарда".

3. Раздел "Фармакокинетика" привести в следующей редакции:

"Никорандил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 30-60 минут. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Не подвержен эффекту "первого прохождения" через печень.

При приеме препарата 2 раза в сутки равновесная концентрация никорандила в плазме крови достигается в течение 4-5 дней.

После внутривенного введения объем распределения составляет 1,04 л/кг. Никорандил незначительно связывается с белками плазмы крови. Свободная фракция в плазме крови составляет около 75%.

Никорандил в основном метаболизируется в печени посредством денитрирования с образованием нескольких метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

Элиминация никорандила из плазмы имеет двухфазный характер. В быстрой фазе период полувыведения (Т'/г) составляет примерно 1 час; в конечной фазе при приеме препарата внутрь дозе 20 мг 2 раза в сутки Т% составляет примерно 12 часов. Никорандил выводится почками, преимущественно в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Не выявлены существенные изменения фармакокинетики никорандила у лиц пожилого возраста, у пациентов с заболеваниями печени или хронической почечной недостаточностью".

4. Раздел "Показания к применению" привести в следующей редакции: "Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности, противопоказаний к применению или непереносимости антиангинальных препаратов "первого ряда" (таких, как бета-адреноблокаторы и / или блокаторы "медленных" кальциевых каналов)".

5. В разделе "Противопоказания" дополнительно привести следующие противопоказания: "Одновременное применение с ингибиторами растворимой гуанилатциклазы (такими как риоцигуат)", "Гиповолемия", "Отёк лёгких".

6. Раздел "С осторожностью" привести в следующей редакции: "Артериальная гипотензия; нарушения ритма сердца; атриовентрикулярная блокада I степени; стенокардия Принцметала; нарушения функции печени и/или почек; закрытоугольная глаукома; анемия; гиперкалиемия; одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацеилсалициловую кислоту) и лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в крови; дивертикулярная болезнь кишечника; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы".

7. Раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" привести в следующей редакции:

"Беременность

Опыт применения препаратов никорандила у беременных ограничен или отсутствует. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной функции. В качестве меры предосторожности препарат не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что никорандил выделяется в небольших количествах в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли никорандил в грудное молоко человека, в связи с чем применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано".

8. Раздел "Способ применения и дозы" привести в следующей редакции:

"Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от времени приёма пищи.

Препарат обычно назначается в дозе от 10 до 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Рекомендуемая начальная доза никорандила - 10 мг 2 раза в сутки. У пациентов, склонных к головной боли, начальная доза препарата может быть уменьшена до 5 мг 2 раза в сутки.

Эффективная терапевтическая доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от тяжести симптомов заболевания, ответа на лечение и переносимости. Максимальная суточная доза никорандила составляет 80 мг (40 мг 2 раза в сутки утром и вечером).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Особые требования к режиму дозирования никорандила у пожилых пациентов отсутствуют, однако рекомендуется применять препарат в наименьшей эффективной дозе.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек коррекция дозы препарата не требуется".

9. Раздел "Побочное действие" привести в следующей редакции.

"Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень редко: гиперкалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

часто: головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень редко: язва роговицы, язва конъюнктивы, конъюнктивит;

частота неизвестна: диплопия.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: увеличение частоты сердечных сокращений.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: расширение сосудов кожи с ощущением "прилива жара"

нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, рвота, ректальное кровотечение*;

нечасто: язва слизистой полости рта*;

редко: гастроинтестинальные язвы (стоматит, афтозный стоматит, язва слизистой полости рта, язва языка, язва тонкого кишечника, язва толстого кишечника, анальная язва);

очень редко: боль в животе*;

частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редко: нарушения функции печени (такие как гепатит, холестаз или желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

редко: кожный зуд, кожная сыпь;

нечасто: ангионевротический отек*

очень редко: ангионевротический отек, изъязвления кожи и слизистых оболочек (преимущественно перианальные язвы, генитальные язвы и парастомальные язвы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто* / редко: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: ощущение слабости.

* нежелательные реакции были зарегистрированы в клиническом исследовании при применении никорандила в дополнение к стандартной антиангинальной терапии у пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Были зарегистрированы осложнения желудочно-кишечных язв, такие как перфорация, свищ или образование абсцесса, иногда приводящие к желудочно-кишечному кровотечению и потере веса".

10. Раздел "Передозировка" привести в следующей редакции:

"Симптомы

Ожидаемыми проявлениями острой передозировки никорандила являются периферическая вазодилатация, выраженное снижение АД и рефлекторная тахикардия.

Лечение

Рекомендуется контроль показателей сердечно-сосудистой системы и общие вспомогательные мероприятия (например, перевод пациента в положение "лежа" с поднятыми ногами или с опущенным головным концом кровати). При отсутствии эффекта рекомендуется восполнение объема циркулирующей плазмы внутривенным введением плазмозамещающих растворов. В случае развития жизнеугрожающих состояний возможно применение вазопрессоров".

И. Раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" привести в следующей редакции:

"Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Одновременное применение никорандила с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил) противопоказано в связи с риском развития тяжелой артериальной гипотензии.

Ингибиторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение никорандила с ингибиторами растворимой гуанилатциклазы (такими, как риоцигуат) противопоказано, так как может привести к выраженному снижению артериального давления.

Препараты, снижающие артериальное давление

Никорандил в терапевтических дозах может снижать артериальное давление. При одновременном применении никорандила с гипотензивными препаратами или другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (например, вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем) возможно усиление антигипертензивного действия.

Дапоксетин следует с особой осторожностью назначать одновременно с никорандилом из-за возможности развития ортостатической гипотензии допуск.

Глюкокортикостероиды

Описаны случаи перфорации органов желудочно-кишечного тракта при совместном применении никорандила и глюкокортикостероидов. В случае необходимости одновременного назначения никорандила и кортикостероидов следует соблюдать особую осторожность.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту как в противовоспалительных, так и в кардиопротективных дозах), повышен риск развития тяжелых осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечение.

Лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в крови

Следует соблюдать осторожность при применении никорандила в сочетании с лекарственными средствами, которые могут повышать содержание калия в крови (риск развития гиперкалиемии).

Прочие взаимодействия

Циметидин (ингибитор CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4/5) и рифампицин (индуктор CYP3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику варфарина и аценокумарола.

В клинических исследованиях не были выявлены фармакодинамические и/или фармакокинетические взаимодействия никорандила с бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, дигоксином, комбинацией дигоксина с фуросемидом, аценокумаролом, рифампицином и циметидином.

Имеющийся на сегодняшний день клинический опыт свидетельствует о том, что нитраты в форме таблеток с пролонгированным высвобождением при одновременном применении с никорандилом не влияют на клиническую переносимость последнего. Однако в связи с тем, что молекула никорандила содержит нитратную группу, следует проявлять осторожность при совместном назначении с нитратами в связи с возможностью потенцирования антигипертензивного действия".

12. Раздел "Особые указания" привести в следующей редакции:

"Изъязвления и язвы

При применении препаратов никорандила описано возникновение изъязвлений (язв) желудочно-кишечного тракта, кожи и слизистых оболочек.

Язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Изъязвления, связанные с приемом никорандила, могут возникать в разных отделах ЖКТ у одного и того же пациента. Язвы резистентны к лечению и, в большинстве случаев, заживают только после отмены никорандила. В случае появления изъязвлений (язв) органов ЖКТ прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Медицинские работники должны быть осведомлены о важности своевременной диагностики язв, вызванных никорандилом, и быстрого прекращения приема препарата в случае возникновения таких язв. Согласно имеющейся информации, изъязвления (язвы) могут появиться как вскоре после начала приема никорандила, так и через несколько лет после начала лечения.

Есть сообщения о развитии желудочно-кишечного кровотечения как осложнения язвенных поражений органов ЖКТ при приеме никорандила. Пациенты, одновременно принимающие ацетилсалициловую кислоту или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеют повышенный риск развития таких тяжелых осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или НПВП с никорандилом.

При прогрессировании язв могут возникать перфорация, свищи или абсцессы. Пациенты с дивертикулярной болезнью кишечника имеют особенно высокий риск образования свищей или перфорации кишечника при приеме препаратов никорандила.

Описаны случаи перфорации органов ЖКТ при одновременном применении никорандила и глюкокортикостероидов. Поэтому совместное применение указанных препаратов следует осуществлять с особой осторожностью.

Изъязвления глаз

Описаны очень редкие случаи конъюнктивита, конъюнктивальной язвы и язвы роговицы, связанные с применением никорандила. Пациенты должны быть предупреждены о симптомах поражения роговицы и необходимости контролировать состояние глаз. В случае появления изъязвлений (язв) роговицы прием препарата необходимо прекратить.

Артериальная гипотензия

Никорандил в терапевтических дозах обладает антигипертензивным действием. Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление.

Хроническая сердечная недостаточность

В связи с отсутствием опыта клинического применения противопоказано назначение никорандила пациентам с хронической сердечной недостаточностью III - IV ФК по NYHA.

Гиперкалиемия

При применении никорандила описаны очень редкие случаи развития тяжелой гиперкалиемии. Никорандил следует применять с осторожностью в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Фармакологическое действие никорандила частично обусловлено наличием в составе органической нитратной группы. В результате метаболизма органических нитратов возможно образование нитритов, которые могут вызвать метгемоглобинемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы".

13. Раздел "Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами" привести в следующей редакции:

"Никорандил, как и другие сосудорасширяющие препараты, может снижать артериальное давление, вызывать головокружение и ощущение слабости, и, таким образом, оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Эти эффекты могут усиливаться при одновременном применении с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (например, вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами). Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций".