Циталопрам (Citalopram)

Механизм действия. Биохимические и поведенческие исследования показали, что циталопрам является мощным ингибитором обратного захвата серотонина (5-HT). При длительном применении толерантности к подавлению обратного захвата серотонина не возникает. Циталопрам является сверхселективным ингибитором обратного захвата серотонина без влияния или с минимальным влиянием на захват норадреналина, дофамина и гамма-аминомасляной кислоты. Циталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая 5-НТ1А-, 5-НТ2-серотониновые, D1- и D2-дофаминовые, α1-, α2- и β-адренергические рецепторы, Н1-гистаминовые, мускариновые холинорецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы.

Циталопрам является антидепрессантом, селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Все основные метаболиты циталопрама относятся к СИОЗС, хотя их активность и селективность ниже, чем у циталопрама, но выше, чем у многих СИОЗС нового поколения. Метаболиты не участвуют в формировании общего антидепрессивного эффекта. Фармакодинамические эффекты. Подавление стадии быстрого сна (REM) считается предиктором антидепрессивного действия. Как и трициклические антидепрессанты, другие СИОЗС и ингибиторы МАО, циталопрам подавляет быстрый сон и увеличивает глубокий медленноволновой сон. Хотя циталопрам не связывается с опиоидными рецепторами, он потенцирует антиноцицептивный эффект стандартно используемых опиоидных анальгетиков. У человека циталопрам не нарушает когнитивные (интеллектуальные) и психомоторные функции и практически не обладает седативными свойствами, как сам по себе, так и в сочетании с алкоголем. В исследовании с разовой дозой на здоровых добровольцах циталопрам не уменьшал слюноотделения и ни в одном исследовании на здоровых добровольцах не оказывал существенного влияния на сердечно-сосудистые показатели. Циталопрам не оказывает влияния на содержание в сыворотке крови гормона роста. Циталопрам, как и другие СИОЗС, может повышать содержание пролактина в плазме, что является вторичным эффектом пролактин-стимулирующей роли серотонина. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ЭКГ на здоровых добровольцах изменение QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) по сравнению с исходными данными составило 7,5 мс (90% ДИ 5,9–9,1) для дозы 20 мг/сутки и 16,7 мс (90% ДИ 15,0–18,4) для дозы 60 мг/сутки.

Всасывание. Абсорбция препарата практически полная и не зависит от приема пищи (среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) около 3 часов). Биодоступность при приеме внутрь составляет около 80%.

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vdβ) составляет примерно 12–17 л/кг. Связывание циталопрама и его основных метаболитов с белками плазмы составляет менее 80%.

Биотрансформация. Циталопрам метаболизируется до активных метаболитов: деметилциталопрама, дидеметилциталопрама, циталопрама-N-оксида, и неактивного производного деаминированной пропионовой кислоты. Все активные метаболиты являются СИОЗС, хотя их действие слабее, чем у исходного соединения. Преобладающим компонентом в плазме крови является неизмененный циталопрам; концентрация деметилциталопрама и дидеметилциталопрама составляет обычно 30–50% и 5–10% от концентрации циталопрама соответственно. Биотрансформация циталопрама в деметилциталопрам опосредуется изоферментами CYP2C19 (около 38%), CYP3A4 (около 31%) и CYP2D6 (около 31%).

Элиминация. Период полувыведения (T½) составляет примерно 1,5 суток. Системный клиренс плазмы циталопрама составляет примерно 0,3–0,4 л/мин, а клиренс при пероральном применении — примерно 0,4 л/мин. Циталопрам выводится главным образом через печень (85%) и через почки (15%); 12–23% суточной дозы выводится с мочой в виде неизмененного циталопрама. Печеночный (остаточный) клиренс составляет примерно 0,3 л/мин, а почечный клиренс — примерно 0,05–0,08 л/мин. Кинетика циталопрама линейна; равновесная концентрация в плазме достигается в течение 1–2 недель и составляет около 300 нмоль/л (165–405 нмоль/л) на фоне суточной дозы 40 мг.

Особые группы. У пожилых пациентов (>65 лет) в силу снижения скорости метаболизма наблюдается более длительный период полувыведения (1,5–3,75 суток) и меньшие показатели клиренса (0,08–0,3 л/мин); равновесная концентрация примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов, принимающих ту же дозу. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения циталопрама примерно вдвое больше, а равновесная концентрация примерно вдвое выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени при приеме той же дозы. У пациентов с небольшим или умеренным нарушением функции почек циталопрам выводится медленнее, что не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику; данные о лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют. Исследования in vivo показали, что метаболизм циталопрама не отличается клинически значимым полиморфизмом окисления спартеина/дебризохина (CYP2D6). У пациентов со слабой активностью изофермента CYP2C19, в качестве меры предосторожности, рекомендуемая начальная доза не должна превышать 10 мг/сутки.

• Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени и предотвращение их рецидивов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Паническое расстройство с/без агорафобии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к циталопраму.
• Одновременный прием с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО), в том числе селегилином в дозе выше 10 мг/сутки; интервал между окончанием приема необратимых ингибиторов МАО и началом приема циталопрама должен составлять не менее 14 дней, а лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама.
• Одновременный прием с линезолидом, если невозможно осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг артериального давления.
• Одновременный прием с пимозидом.
• Установленное удлинение интервала QT или врожденный удлиненный интервал QT.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT [2].
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) — эффективность и безопасность применения не подтверждены.

• Пожилой возраст (требуется снижение дозы).
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Выраженная печеночная недостаточность (требуется тщательное титрование дозы).
• Сниженная активность изофермента CYP2C19.
• Наличие в анамнезе суицидальных явлений или выраженного уровня суицидальных мыслей.
• Контролируемая эпилепсия (при нестабильной эпилепсии применение не рекомендуется).
• Сахарный диабет (может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов).
• Геморрагические расстройства в анамнезе, а также одновременное применение с антикоагулянтами и препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов.
• Значимая брадикардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) — должны быть скорректированы до начала терапии.
• Закрытоугольная глаукома или глаукома в анамнезе.
• Биполярное аффективное расстройство (риск развития маниакальной фазы).

Беременность. Опубликованные данные по беременным женщинам (более 2500 завершенных случаев) не показали формирования каких-либо мальформаций и фето-/неонатальной токсичности под воздействием циталопрама. Тем не менее, циталопрам не должен применяться во время беременности без крайней необходимости и тщательной оценки потенциальных рисков и пользы.

Если применение циталопрама продолжается на поздних сроках беременности, особенно в третьем триместре, новорожденные должны находиться под наблюдением; следует избегать резкой отмены препарата во время беременности. В случае приема матерью СИОЗС/СИОЗСН на поздних сроках беременности у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры тела, затруднения при кормлении, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргия, постоянный плач, сонливость и беспокойный сон. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома «отмены» или серотонинергического действия; в большинстве случаев осложнения развиваются непосредственно после или вскоре (<24 часов) после родов.

Эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (приблизительно 5 случаев на 1000 беременностей против 1–2 случаев на 1000 беременностей в общей популяции). Данные наблюдения указывают на повышенный (менее чем в 2 раза) риск послеродового кровотечения после приема препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН в течение месяца до родов.

Лактация. Циталопрам проникает в грудное молоко. Считается, что грудные дети получают около 5% материнской суточной дозы циталопрама, рассчитанной по весу (в мг/кг). Практически никаких последствий для детей не наблюдалось, однако имеющейся информации недостаточно для оценки рисков для ребенка. Поэтому во время лечения циталопрамом кормление грудью не рекомендуется.

Данные исследований на животных показали, что циталопрам может влиять на качество спермы. Сообщения о применении некоторых СИОЗС у человека показали, что влияние на качество спермы является обратимым. До настоящего времени влияния циталопрама на фертильность у человека не наблюдалось.

Депрессия (взрослые): циталопрам назначают один раз в сутки в дозе 20 мг. В зависимости от индивидуальной ответной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 40 мг/сутки. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2–4 недели после начала лечения. Терапия должна продолжаться не менее 6 месяцев после полного устранения симптомов депрессии во избежание развития рецидивов; у пациентов с рекуррентной (униполярной) депрессией необходимая поддерживающая терапия может продолжаться в течение нескольких лет.

Паническое расстройство (взрослые): в течение первой недели лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг/сутки внутрь, затем доза повышается до 20 мг/сутки. В зависимости от индивидуальной ответной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 40 мг/сутки. Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 месяца после начала лечения и сохраняется при продолжении терапии.

Пациенты пожилого возраста: суточную дозу следует уменьшить до половины рекомендуемой, то есть до 10–20 мг; рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг/сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью: при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется; при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью: при легкой и умеренной печеночной недостаточности рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 10 мг/сутки, в дальнейшем доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки; при выраженной печеночной недостаточности требуется осторожность и тщательное титрование дозы.

Пациенты со сниженной активностью изофермента CYP2C19: рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 10 мг/сутки, в дальнейшем доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки.

Дети и подростки: циталопрам не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Прекращение лечения: следует избегать резкого прекращения лечения. Доза должна постепенно снижаться в течение минимум 1–2 недель во избежание возникновения реакций «отмены»; при возникновении непереносимых симптомов возможен возврат к предыдущей дозе с последующим более постепенным снижением.

Способ применения: внутрь, один раз в сутки, в любое время дня вне зависимости от приема пищи. Таблетки 20 мг и 40 мг [2] можно делить пополам; риска на таблетках 40 мг [1] предназначена для облегчения проглатывания, а не для деления на равные дозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность, анафилактические реакции — частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), гиперпролактинемия — частота неизвестна

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Снижение аппетита, снижение массы тела — часто

Повышение аппетита, увеличение массы тела — нечасто

Гипонатриемия — редко

Гипокалиемия — частота неизвестна

Психические нарушения

Ажитация, снижение либидо, тревога, нервозность, спутанность сознания, аноргазмия (у женщин), необычные сновидения — часто

Агрессия, деперсонализация, галлюцинации, мания — нечасто

Панические атаки, бруксизм, беспокойство, суицидальные мысли, суицидальное поведение — частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, бессонница — очень часто

Тремор, парестезии, головокружение, нарушение внимания — часто

Обморок — нечасто

Большие судорожные припадки, дискинезия, нарушения вкусовых ощущений — редко

Судорожные расстройства, серотониновый синдром, экстрапирамидные расстройства, акатизия, двигательные расстройства — частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Мидриаз (расширение зрачков) — нечасто

Нарушения зрения — частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — часто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия, тахикардия — нечасто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая аритмия, в том числе по типу «пируэт» (torsade de pointes) — частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения — редко

Ортостатическая гипотензия — частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Зевота — часто

Носовое кровотечение — частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту, тошнота — очень часто

Диарея, рвота, запоры — часто

Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение) — частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — редко

Нарушения функциональных показателей печени — частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенная потливость — очень часто

Зуд — часто

Крапивница, алопеция, сыпь, пурпура, фотосенсибилизация — нечасто

Экхимоз, ангионевротический отек — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Импотенция, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции — часто

Меноррагия (у женщин) — нечасто

Галакторея, метроррагия (маточное кровотечение), приапизм (у мужчин), послеродовое кровотечение (у женщин) — частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — часто

Отеки — нечасто

Гипертермия — редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании существующих данных).

Симптомы. Клинические данные о передозировке циталопрама ограничены и во многих случаях связаны с сопутствующей передозировкой других препаратов или алкоголя; зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом, однако большинство случаев было связано с сопутствующей передозировкой других лекарственных средств. При передозировке были засвидетельствованы следующие симптомы: судороги, тахикардия, сонливость, удлинение интервала QT, кома, рвота, тремор, гипотензия, остановка сердца, тошнота, серотониновый синдром, ажитация, брадикардия, головокружение, блокада пучков Гиса, удлинение комплекса QRS, гипертензия, мидриаз, аритмия по типу «пируэт», ступор, потоотделение, цианоз, гипервентиляция, а также предсердные и желудочковые нарушения ритма.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Должно быть выполнено промывание желудка и даны активированный уголь и осмотические слабительные (например, натрия сульфат). В случае нарушения сознания пациент должен быть интубирован. Необходимо осуществлять мониторинг ЭКГ и показателей жизненно важных функций. ЭКГ-мониторинг рекомендуется в случае передозировки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью/брадиаритмиями, у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, или у пациентов с нарушениями метаболизма, например, при печеночной недостаточности.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение циталопрама и ингибиторов МАО (включая необратимый ИМАО селегилин и обратимые ИМАО линезолид и моклобемид) может привести к серьезным нежелательным последствиям, включая серотониновый синдром; описаны случаи серьезных и иногда летальных реакций, в том числе у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших прием ИМАО. Симптомы взаимодействия включали гипертермию, ригидность, миоклонус, вегетативную нестабильность, изменения психического статуса (спутанность сознания, раздражительность, чрезмерную ажитацию), прогрессировавшие в делирий и кому. Интервал между окончанием приема необратимых ингибиторов МАО и началом приема циталопрама должен составлять не менее 14 дней; лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама. Одновременное применение циталопрама и селегилина в дозе, превышающей 10 мг/сутки, противопоказано.

Пимозид

Однократный прием пимозида в дозе 2 мг на фоне приема циталопрама в дозе 40 мг/сутки в течение 11 дней приводил к повышению значений AUC и Cmax пимозида и к среднему удлинению интервала QTc примерно на 10 мс. Учитывая развитие взаимодействия при низкой дозе пимозида, одновременный прием циталопрама и пимозида противопоказан.

Серотонинергические лекарственные средства (литий, триптофан, триптаны, опиоиды)

Циталопрам не следует применять совместно с препаратами с серотонинергическим действием, такими как триптаны (включая суматриптан и окситриптан), опиоиды (включая трамадол) и триптофан; описаны случаи развития серотонинового синдрома при одновременном применении циталопрама с моклобемидом и буспироном. В клинических исследованиях одновременного применения лития и циталопрама не выявлено фармакодинамических взаимодействий, однако сообщалось об усилении действия при совместном назначении СИОЗС с литием и триптофаном, поэтому такие сочетания должны применяться с осторожностью с регулярным контролем уровня лития в крови. Сочетание циталопрама с агонистами 5-НТ-рецепторов (суматриптан и другие триптаны) не рекомендуется до получения точных данных о возможном взаимодействии.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Одновременный прием циталопрама и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, может приводить к более частому возникновению нежелательных реакций, поэтому такое сочетание не рекомендуется.

Антикоагулянты и препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении циталопрама пациентам, получающим лечение антикоагулянтами, препаратами, воздействующими на функцию тромбоцитов (НПВС, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин), или другими препаратами (атипичные антипсихотики, производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты), которые могут повысить риск возникновения кровотечений.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Данные клинических исследований, демонстрирующие риски или преимущества одновременного применения ЭСТ и циталопрама, отсутствуют; клинический опыт совместного применения СИОЗС и ЭСТ ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность.

Препараты, снижающие порог судорожной готовности

СИОЗС могут снижать порог судорожной готовности. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными снижать порог судорожной готовности: антидепрессанты (трициклические, СИОЗС), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий между циталопрамом и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, не проводилось; суммация эффекта не может быть исключена. Одновременное применение циталопрама и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, — антиаритмиков класса IA и III, антипсихотиков (производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклических антидепрессантов, некоторых противомикробных средств (спарфлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, в особенности галофантрин), некоторых антигистаминных средств (астемизол, мизоластин) — противопоказано [2] / требует тщательной клинической оценки допустимости такого сочетания [1].

Кетоконазол

При одновременном применении кетоконазол (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) не изменял фармакокинетику циталопрама.

Циметидин

Циметидин (сильный ингибитор изоферментов CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2) вызывал умеренное повышение равновесной концентрации циталопрама. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении циталопрама в сочетании с циметидином; может потребоваться коррекция дозы.

Метопролол

Исследования фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия циталопрама и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6) показали двукратное увеличение концентрации метопролола, однако статистически значимого увеличения его действия на артериальное давление и сердечный ритм у здоровых добровольцев не отмечено. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении; может потребоваться коррекция дозы.

Дезипрамин, имипрамин

В фармакокинетических исследованиях не было обнаружено изменений уровня циталопрама или имипрамина, однако уровень дезипрамина, главного метаболита имипрамина, был повышен; при одновременном применении циталопрама и дезипрамина уровень последнего в плазме крови также был повышен. Может потребоваться снижение дозы дезипрамина.

Никаких изменений или лишь очень небольшие клинически значимые изменения наблюдались при одновременном применении циталопрама с субстратами CYP1A2 (клозапин, теофиллин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (имипрамин, мефенитоин) и CYP3A4 (варфарин, карбамазепин и его метаболит карбамазепин-эпоксид, триазолам). Фармакокинетического взаимодействия между циталопрамом и левомепромазином или дигоксином не наблюдалось, что свидетельствует о том, что циталопрам не индуцирует и не ингибирует Р-гликопротеин. Циталопрам и деметилциталопрам являются незначительными [1] / умеренными [2] ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A4 и лишь слабыми ингибиторами CYP1A2, CYP2C19 и CYP2D6 по сравнению с другими СИОЗС.

Применение у детей и подростков младше 18 лет. Антидепрессанты не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность по сравнению с плацебо. Долгосрочные данные о безопасности применения препарата у детей и подростков, касающиеся роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития, отсутствуют.

Парадоксальная тревога. У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале терапии может наблюдаться усиление тревоги; такая парадоксальная реакция обычно проходит в течение первых двух недель лечения. Для снижения вероятности возникновения анксиогенного действия рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида; этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния, особенно на ранних стадиях лечения и после изменения дозы, — в этот период возможно повышение риска суицида. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов показал повышенный риск суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет по сравнению с плацебо. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки клинического ухудшения, суицидального поведения и мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за врачебной помощью при их появлении.

Акатизия/психомоторное беспокойство. Прием препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН ассоциируется с развитием акатизии — чувством субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять; чаще всего это состояние возникает в течение первых нескольких недель лечения, и повышение дозы у таких пациентов может привести к ухудшению.

Мания. У пациентов с биполярным аффективным расстройством возможно развитие маниакальной фазы; при развитии маниакального состояния прием циталопрама следует прекратить.

Судорожные припадки. Существует потенциальный риск развития судорожных приступов при применении антидепрессантов. У любого пациента в случае возникновения судорожного приступа циталопрам следует отменить. Циталопрам не следует применять у пациентов с нестабильной эпилепсией; пациенты с контролируемой эпилепсией должны находиться под тщательным наблюдением, а в случае увеличения частоты приступов препарат следует отменить.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом применение СИОЗС может изменить гликемический контроль; может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Серотониновый синдром. В редких случаях при приеме СИОЗС сообщалось о развитии серотонинового синдрома, на который может указывать комбинация ажитации, миоклонуса и гипертермии. При возникновении таких явлений циталопрам следует немедленно отменить и начать симптоматическое лечение. Циталопрам не следует применять совместно с препаратами с серотонинергическим действием (см. раздел 21).

Кровотечение. При приеме СИОЗС были отмечены случаи кожных кровоизлияний (экхимоз), гинекологических, желудочно-кишечных кровотечений и других геморрагических осложнений; препараты групп СИОЗС/СИОЗСН могут повышать риск послеродового кровотечения. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС и препаратов, влияющих на тромбоцитарную функцию, или у пациентов с геморрагическими расстройствами в анамнезе.

Электросудорожная терапия (ЭСТ). Клинический опыт одновременного применения СИОЗС и ЭСТ ограничен, поэтому при сочетании циталопрама и ЭСТ следует соблюдать осторожность.

Психоз. Лечение психотических пациентов с депрессивным эпизодом может усилить проявления психотических симптомов.

Симптомы отмены при прекращении терапии СИОЗС. Симптомы отмены возникают достаточно часто, особенно при резком прекращении терапии; вероятность их возникновения зависит от продолжительности лечения, дозы и темпа ее снижения. Наиболее часто отмечаются головокружение, расстройства чувствительности, нарушения сна, ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, потливость, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная лабильность, раздражительность и нарушения зрения; в большинстве случаев эти проявления купируются в течение 2 недель, хотя у отдельных пациентов могут сохраняться в течение 2–3 месяцев или дольше. Перед окончанием курса лечения рекомендуется постепенно снижать дозу препарата в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев.

Удлинение интервала QT. Циталопрам вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, включая torsade de pointes, преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией или предсуществующим удлинением интервала QT или другими сердечными заболеваниями. Препарат рекомендуется применять с осторожностью у пациентов со значимой брадикардией, недавно перенесших инфаркт миокарда, или с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) повышают риск злокачественных аритмий и должны быть скорректированы до начала терапии. У пациентов с компенсированными заболеваниями сердца перед началом лечения необходимо провести ЭКГ; при появлении признаков сердечных аритмий на фоне лечения циталопрам необходимо отменить и провести ЭКГ.

Закрытоугольная глаукома. СИОЗС, в том числе циталопрам, могут влиять на размер зрачков, вызывая мидриаз, что потенциально может привести к сужению угла обзора, повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у предрасположенных пациентов. Циталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с наличием глаукомы в анамнезе.

Циталопрам в минимальной или умеренной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Психоактивные препараты могут снижать способность принимать решения и реагировать на чрезвычайные ситуации. Пациентов следует проинформировать об этих эффектах и предупредить о потенциально возможном влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.