Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Ципрофлоксацин представляет собой синтетический противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.

Механизмы резистентности

Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальной топоизомеразы и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций. Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости. Однако множественные мутации, в основном, приводят к развитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда. Резистентность к ципрофлоксацину может формироваться и в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr.

Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Тестирование чувствительности in vitro

Воспроизводимые критерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже.

Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.

¹ Staphylococcus spp. - пограничные значения для ципрофлоксацина связаны с высокодозной терапией.

² Streptococcus pneumoniae - дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.

³ Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно-чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. - возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae, нет.

⁴ Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении местных инфекций.

Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/мл) и диффузионного тестирования с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина.

Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.

^а Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (CAMHB), который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis; 20-24 ч. для Acinetobacter spp., 24 ч для.Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч.)

^б. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

^в. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzaeс применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре 35°С ± 2°С в течение 20-24 ч.

^г. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5% CO₂ при температуре 35°С ± 2°С в течение 16-18 ч.

^д. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36°С ± 1°С (не превышающей 37°С) в 5% CO₂ в течение 20-24 ч.

^е. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (CAMHB) с добавление 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО2 при 35±2 °С в течение 20-24 ч.

^ж. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (CAMHB) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.

In vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности отдельных штаммов желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, - необходимо проконсультироваться со специалистом.

In vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensi, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Shigella spp., Vibrio spp., Legionella spp., Yersiniapestis.

Анаэробные микроорганизмы: Mobilincus spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Была показана варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают: Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).

Всасывание

После внутривенного (в/в) введения максимальная концентрация (С_mах) ципрофлоксацина в плазме крови достигается в конце инфузии. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг. При в/в введении препарата 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Распределение

Связь ципрофлоксацина с белками плазмы составляет 20-30%. Активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объем распределения в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в плазме крови.

Метаболизм

Ципрофлоксацин биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксации (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Выведение

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через желудочно-кишечный тракт. Почечный клиренс составляет 0,18-0,3 л/ч/кг, общий клиренс - 0,48-0,6 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек период полувыведения (Т_1/2) составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Дети

В исследовании у детей значения С_mах и площади под кривой «концентрация - время» (AUC) не зависели от возраста. Заметного увеличения С_mах и AUC при многократном применении препарата (в дозе 10 мг/кг 3 раза в день) не наблюдалось. На основании анализа фармакокинетики у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний Т_1/2 составляет приблизительно 4-5 ч.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами:

Для взрослых пациентов

• инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется применять при пневмониях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и стафилококками;
• инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекции вызваны стафилококками и грамотрицательными микроорганизмами (включая Pseudomonas aeruginosa);
• инфекции глаз;
• инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции половых органов, включая аднексит, простатит, гонорею;
• инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• сепсис;
• инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающих иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией);
• селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит;
• неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Дети

• лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, а также к другим противомикробным препаратам из группы фторхинолонов.

Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (гипотнезия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Детский возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета) по всем показаниям, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких (противопоказан у детей до 5 лет), а также для профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы.

Беременность, период грудного вскармливания.

При заболеваниях центральной нервной системы: эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт, психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии), одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP450 1А2 (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин), миастения gravis; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином; у пациентов с аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел «Особые указания»).

Ципрофлоксацин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания (из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей плода и ребенка). Безопасность применения ципрофлоксацина у беременных не установлена. Однако на основании результатов исследований на животных нельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия на суставные хрящи новорожденных, в связи с этим ципрофлоксацин не должен назначаться беременным женщинам. В ходе исследований на животных тератогенного действия (мальформаций) установлено не было. Ципрофлоксацин выделяется в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей новорожденных ципрофлоксацин не должен назначаться кормящим женщинам.

Внутривенно.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых:

• инфекции дыхательных путей (в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента): от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки;
• инфекции мочеполовой системы: острые, неосложненные: от 200 мг 2 раза в сутки до 400 мг 2 раза в стуки; осложненные: от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки; аднексит, простатит, орхит, эпидидимит: от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки;
• диарея: 400 мг 2 раза в сутки;
• другие инфекции (см. раздел «Показания к применению»): 400 мг 2 раза в сутки;
• особо тяжелые инфекции, представляющие угрозу для жизни (в особенности при наличии Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), в т.ч. пневмония, вызванная Streptococcus spp., рецидивирующие инфекции при муковисцидозе, инфекции костей и суставов, септицемия, перитонит: 400 мг 3 раза в сутки;
• легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика): 400 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемый режим дозирования для детей:

• инфекции при муковисцидозе (для детей от 5 до 17 лет): 10 мг/кг массы тела 3 раза в сутки (максимальная разовая доза 400 мг);
• легочная форма сибирской язвы (постконтактная): 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (максимальная разовая доза 400 мг).

Применение у отдельных групп пациентов

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет): пациентам пожилого возраста следует назначать более низкие дозы ципрофлоксацина в зависимости от тяжести заболевания и показателя клиренса креатинина (см. также информацию по пациентам с нарушениями функции печени и/или почек).

Режим дозирования при легочной форме сибирской язвы (лечение и профилактика) для взрослых и детей

Лечение следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденного инфицирования. Общая продолжительность лечения при легочной форме сибирской язвы составляет 60 дней.

Режим дозирования при нарушениях функции почек или печени у взрослых

Режим дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек (хроническая почечная недостаточность)

• при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или при концентрации креатинина в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина - 800 мг;
• при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин/1,73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или при концентрации креатинина в плазме крови выше 2 мг/100 мл или более максимальная суточная доза ципрофлоксацина - 400 мг.

Режим дозирования при нарушении функции почек у пациентов, находящихся на гемодиализе

• при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина - 800 мг;
• при клиренсе креатинина 30 мл/мин/1,73 м² и менее (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 2 мг/100 мл или более максимальная суточная доза ципрофлоксацина - 400 мг.

В дни проведения гемодиализа ципрофлоксацин применяют после процедуры.

Режим дозирования у пациентов с почечной недостаточностью при продленном амбулаторном перитонеальном диализе: препарат добавляется к диализату (внутриперитонеально): 50 мг ципрофлоксацина на 1 литр диализата, вводится 4 раза в сутки каждые 6 ч.

Режим дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Режим дозирования при нарушениях функции почек или печени у детей

Режим дозирования у детей с нарушениями функции почек и печени изучен не был.

Взрослые пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Способ применения

Раствор ципрофлоксацина вводится в виде внутривенной инфузии длительностью не менее 60 мин. Инфузионный раствор следует вводить медленно в крупную вену, что позволит предотвратить развитие осложнений в месте инфузии. Инфузионный раствор можно вводить изолированно или вместе с другими совместимыми инфузионными растворами.

Совместимость с другими растворами

Инфузионный раствор препарата совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором Рингера лактата, 5% и 10% раствором декстрозы, 10% раствором фруктозы, а также 5 % раствором декстрозы с 0,225% раствором натрия хлорида или 0,45% раствором натрия хлорида. Раствор, полученный после смешивания препарата с совместимыми инфузионными растворами, следует использовать как можно быстрее из-за чувствительности препарата к воздействию света и с целью сохранения стерильности раствора. Если совместимость с другим инфузионным раствором/препаратом не подтверждена, инфузионный раствор препарата следует вводить отдельно. Видимыми признаками несовместимости являются выпадение осадка, помутнение или изменение цвета раствора. Должен использоваться только чистый прозрачный раствор. Несовместимость имеет место со всеми растворами/препаратами, которые физически или химически нестабильны при значении pH инфузионного раствора ципрофлоксацина 3,9- 4,5 (например, пенициллины, растворы гепарина), и, в особенности, с растворами, которые изменяют значение pH в щелочную сторону.

Раствор для инфузий ципрофлоксацина светочувствителен, поэтому инфузионный флакон следует вынимать из пачки картонной только перед использованием. При попадании прямых солнечных лучей срок гарантированной стабильности раствора - 3 дня. При хранении инфузионного раствора ципрофлоксацина при низких температурах может образовываться осадок, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор в холодильнике и замораживать.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения зависит от тяжести, клинического течения и излечения заболевания. Важно продолжать лечение не менее 3 дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения: взрослые:

- 1 день при острой неосложненной гонорее;

- до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;

- весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;

- не более 2 месяцев при остеомиелите;

- от 7 до 14 дней при других инфекциях.

При инфекциях, вызванных Streptococcus spp., из-за риска поздних осложнений лечение должно продолжаться не менее 10 дней; при инфекциях, вызванных Chlamydia spp., лечение также следует продолжать не менее 10 дней.

Дети и подростки

Для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (у пациентов от 5 до 17 лет), продолжительность терапии составляет 10-14 дней.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении ципрофлоксацина, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто > 1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто > 1/1000, <1/100; редко > 1/10000, <1/1000; очень редко <10000; частота не известна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые суперинфекции; редко псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Нарушение со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (которая может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко - психотические реакции (которые могут приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушение внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, нарушение сна, нарушение вкуса; редко - тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго, гипестезия, парестезия и дизестезия; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (доброкачественная); частота неизвестна - периферическая нейропатия и полинейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца: редко - тахикардия; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт», чаще возникают у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Нарушения со стороны сосудов: редко - вазодилатация, снижение артериального давление, ощущение «прилива» крови к лицу, обморок; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея; нечасто - диспепсия, рвота, боль в животе, метеоризм; очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, кожная сыпь, крапивница; редко - фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко - петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) (потенциально угрожающий жизни); частота неизвестна - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахиллового), обострение симптомов миастении.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения; нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, потливость (гипергидроз); очень редко - нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови; редко - изменение содержание протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение международного нормализованного отношения (МНО) (у пациентов, принимающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих побочных эффектов при внутривенном введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацина (при внутривенном введении препарата с последующим приемом внутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь: часто - рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сыпь; нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезия и дизестезия, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко - панцитопения, угнетение костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

Дети: у детей часто сообщалось о развитии артропатий.

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, проводить другие меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10 %) количество препарата.

С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая pH и кислотность мочи.

Лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервал QТ

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, с препаратами, удлиняющими интервал QT (в т.ч. антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды и антипсихотические препараты).

Пробенеиид

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови.

Метотрексат

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, требуется тщательное наблюдение.

Тизанидин

При одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина выявлено увеличение С_mах тизанидина в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC тизанидина в 10 раз (от 6 до 24 раз), что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости, вялости. Поэтому одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Дулоксетин

Одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С_mах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропиниуол

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к увеличению С_mах и AUC ропинирола на 60 и 84 %, соответственно. Следует контролировать побочные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Лидокаин

Одновременное применение лидокаина и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22 % при его внутривенном введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов лидокаина.

Клозапин

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение С_mах клозапина и N-десметилклозапина на 29 % и 31 %, соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Силденафил

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение С_mах и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/ риск.

Непрямые антикоагулянты

Совместное применении ципрофлоксацина и непрямых антикоагулянтов (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и непрямых антикоагулянтов, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапий.

Агомелатин

Флувоксамин как мощный ингибитор изофермента CYP450 1А2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-ти кратному увеличению воздействия агомелатина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина и ципрофлоксацина.

Золпидем

Совместное применение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку оно может приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чем продолжить применение препарата.

Дисгликемия

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другими антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Кожные покровы

При применении ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и ультрафиолетовым излучением. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов, напоминающие солнечные ожоги).

Изоферменты цитохрома Р450

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP450 1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами (в том числе, теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин), так как увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Местные реакции

При внутривенном введении (в/в) ципрофлоксацина возможно возникновение местной воспалительной реакции в месте введения (отек, боль). Эта реакция встречается чаще, если время инфузии составляло 30 минут и менее. Реакция быстро проходит после окончания инфузии и не является противопоказанием для последующего введения препарата, если только ее течение не осложнится.

При одновременном в/в введении ципрофлоксацина и препаратов для общей анестезии из группы производных барбитуровой кислоты необходим постоянный контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления, электрокардиограммы.

Содержание натрия хлорида

Следует учитывать содержание натрия хлорида в растворе ципрофлоксацина при лечении пациентов, у которых потребление натрия ограничено (сердечная недостаточность, почечная недостаточность, нефротический синдром).

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.

По 25 мл, 50 мл, 100 мл в контейнеры полимерные из поливинилхлорида или полипропилена 100 мл тип 1-1 или тип 1-2, или в контейнеры полимерные из полипропилена 100 мл тип КП-1Т, укупоренные портами из поликарбоната.

По 150 мл, 200 мл, 250 мл в контейнеры полимерные из поливинилхлорида или полипропилена 250 мл тип 1-1 или тип 1-2, или в контейнеры полимерные из полипропилена 250 мл тип КП-1Т, укупоренные портами из поликарбоната.

Каждый полимерный контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в отдельный пакет из полиэтилена высокого давления или пленки полипропиленовой двухосноориентированной марки БОПП С, пищевой, который запаивают методом термосваривания.

Для стационаров

80 или 100 пакетов с контейнерами по 25 мл, 50 мл и 100 мл или 40 и 55 пакетов с контейнерами по 150 мл, 200 мл и 250 мл вместе с равным количеством инструкций по медицинскому применению укладывают в ящики из картона гофрированного.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.