Топотекан (Topotecan)

Ингибирует топоизомеразу I (фермент, обратимо нарушающий первичную структуру ДНК во время ее репликации и жизненно необходимый для клеточного роста и пролиферации), что приводит к нарушению восстановления первичной структуры ДНК и гибели клетки. Оказывает супрессивное действие не только на опухолевые, но и на другие быстро делящиеся клетки.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

• Мелкоклеточный рак легкого;
• Рак яичника;
• Рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Нейтропения (менее 1,5×109/л на момент начала лечения или менее 1×109/л в процессе терапии).

Тромбоцитопения (менее 100×109/л).

Анемия (концентрация гемоглобина в процессе лечения - менее 90 г/л).

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин).

Беременность, кормление грудью.

Гиперчувствительность к топотекану, ветряная оспа или опоясывающий герпес, бактериальные и грибковые инфекции, нарушения функций почек с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин, цитотоксическая или лучевая терапия в анамнезе, угнетение костномозгового кроветворения.

При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный и канцерогенный потенциал этих средств. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения топотеканом рекомендовано использовать контрацептивы. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) во время лечения топотеканом кормление грудью рекомендовано прекратить.

Рекомендации по FDA - категория D.

Топотекан вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в том числе тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

Миелосупрессия, в том числе анемия, лейкопения или нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоцитопения.

Лечение симптоматическое: при тяжелой миелосупрессии - гемотрансфузии, колониестимулирующие факторы, при фебрильной нейтропении - эмпирическая антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия с последующей коррекцией по результатам исследования гемокультуры, мониторинг жизненно важных функций.

Цисплатин - повышение частоты развития непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и негематологической токсичности III-IV степени (диареи, тошноты, рвоты, заторможенности) при параллельном применении без повышения эффективности лечения. Безопасность и эффективность применения комбинации цисплатина и топотекана не определена.

Филграстим - возможно использование с целью снижения длительности и тяжести топотеканиндуцированной нейтропении, но вследствие возможности удлинения периода нейтропении следует начинать лечение филграстимом не ранее 24 ч после последнего введения топотекана.

Иммунодепрессанты другие (азатиоприн, глюкокортикоиды, меркаптопурин, муромонаб-сD3, такролимус, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин) - возможно повышение риска возникновения инфекций при параллельном применении.

Блокаторы канальцевой секреции - снижение почечного клиренса топотекана на 50%.

НПВС - повышение риска возникновения кровотечений.

При смешивании с тикарциллином или натрия клавуланатом - потеря 12,3% активности в течение 4 ч.

Химически несовместим с дексаметазоном и фторурацилом.

При смешивании с митомицином - изменение цвета раствора и потеря 15-20% активности в течение 4 ч и более (рН раствора 3,3-3,5).

Топотекан вводят только внутривенно капельно.

Для приготовления раствора для внутривенного введения к содержимому флакона добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор имеет желтый или желто-зеленый цвет и концентрацию действующего вещества 1 мг/мл. Необходимое количество препарата разводят в 50-100 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида до конечной концентрации 20-200 мкг/мл.

При развитии миелосупрессии во время лечения топотеканом очередное введение необходимо отложить до восстановления концентрации гемоглобина не менее 90 г/л, количества нейтрофилов - более 1×109/л и тромбоцитов - более 100×109/л.

При развитии тяжелой нейтропении (менее 0,5×109/л), сохраняющейся более 7 дней, необходимо снизить дозу топотекана при последующем цикле лечения на 0,25 мг/м2 или обеспечить гематологическую поддержку колониестимулирующими факторами (например, филграстимом, начиная через 24 ч и более после последнего введения топотекана).

Модификация дозы топотекана в зависимости от выраженности почечной недостаточности. При умеренной недостаточности (КК 40-60 мл/мин) снижение дозы топотекана обычно не требуется (или по 1,0 мг/м2 при проведении шести и более циклов миелосупрессивной терапии, множественных трансфузиях тромбоцитов в анамнезе или низкой способности к самообслуживанию). При КК 20-39 мл/мин - по 0,75 мг/м2 (или по 0,5 мг/м2 при проведении шести и более циклов миелосупрессивной терапии, множественных трансфузиях тромбоцитов в анамнезе или низкой способности к самообслуживанию).