Тиотепа (Thiotepa)

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). Действие препарата связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в том числе ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию, таким образом, ускоряя приживление трансплантата; это восполняет потерю эффектов реакции «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ), связанную с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [1,2].

Распределение. Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся объём распределения варьируется от 40,8 л/м² до 75 л/м² и не зависит от вводимой дозы. Свободная фракция, не связанная с белками в плазме, составляет 70–90 %; препарат незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10–30 %). После внутривенного введения концентрация препарата в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0,93 [1,2].

Биотрансформация. Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты обнаруживаются в моче через 1 час после инфузии и являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита — триэтиленфосфорамида (ТЕПА) [1,2].

Элиминация. Клиренс препарата — от 11,4 до 23,2 л/ч/м². Период полувыведения (Т1/2) — от 1,5 до 4,1 часов. Выводится почками (85 %), в основном в виде метаболитов; практически полностью выводится почками через 6–8 часов [1,2].

Особые группы. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста (от 2 до 12 лет) не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов. Данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической почечной и/или печёночной недостаточностью отсутствуют [1,2].

• В качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с или без облучения всего организма, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1,2])
• Для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в составе комплексной комбинированной терапии высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1,2])

• Гиперчувствительность к тиотепе.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки.
• Одновременное применение с живыми противовирусными и бактериальными вакцинами.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Угнетение функции костного мозга, в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии.
• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.
• Тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность (отсутствие опыта применения).
• Сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца и почек в анамнезе (с регулярным контролем функции соответствующего органа).

Беременность. Данных о применении тиотепы во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриофетальную летальность и тератогенность. Применение препарата при беременности противопоказано [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли тиотепа или её метаболиты с грудным молоком человека. Из-за фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание во время лечения препаратом противопоказано [1,2].

Контрацепция. И женщины, и мужчины, применяющие препарат тиотепа во время лечения, должны использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам следует избегать зачатия ребёнка во время терапии и в течение одного года после прекращения терапии [1,2].

Фертильность. Как большинство алкилирующих препаратов, тиотепа может ухудшить фертильность мужчин или женщин. Мужчинам перед началом лечения препаратом, содержащим тиотепу, рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы [1,2].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий — способ применения [1,2]: Внутривенно капельно. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2–4 часа. Приготовленный раствор вводится в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер с использованием системы для переливания растворов с диаметром фильтра 0,2 мкм. Постоянный катетер промывают до и после инфузии приблизительно 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Доза препарата зависит от возраста пациента, вида трансплантации и заболевания.

Взрослые — при аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2–4 дней перед аутологической ТГСК; максимальная кумулятивная доза за весь период подготовительной терапии — 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лимфома: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2–4 дней; максимальная кумулятивная доза — 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лимфома центральной нервной системы: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза — 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза — 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Солидные опухоли: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 2–5 дней; максимальная кумулятивная доза — 800 мг/м² (21,62 мг/кг).
• Рак молочной железы: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3–5 дней; максимальная кумулятивная доза — 800 мг/м² (21,62 мг/кг).
• Опухоли центральной нервной системы: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 3–4 дней; максимальная кумулятивная доза — 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Рак яичников: 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза — 500 мг/м² (13,51 мг/кг).
• Герминогенные опухоли: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза — 750 мг/м² (20,27 мг/кг).

Все режимы — в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами; подобранная доза не должна превышать указанную максимальную кумулятивную дозу за весь период подготовительной терапии.

Взрослые — при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1–3 дней; максимальная кумулятивная доза — 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Лимфома: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза — 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки; максимальная кумулятивная доза — 185 мг/м² (5 мг/кг).
• Лейкемия: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1–2 дней; максимальная кумулятивная доза — 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Талассемия: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза — 370 мг/м² (10 мг/кг).

Особые группы пациентов (взрослые):

• Пациенты пожилого возраста: применение тиотепы специально не изучалось; в клинических исследованиях пациенты старше 65 лет получали такую же общую дозу, как и другие пациенты — коррекции дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: исследования не проводились; изменение дозировки не рекомендуется при лёгкой или умеренной почечной недостаточности, рекомендуется осторожность.
• Пациенты с нарушением функции печени: не изучались; изменение дозировки не рекомендуется при транзиторных изменениях печёночных параметров.

Дети — при аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Солидные опухоли: от 150 мг/м²/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2–3 дней; максимальная кумулятивная доза — 1050 мг/м² (42 мг/кг).
• Опухоли центральной нервной системы: от 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза — 1050 мг/м² (42 мг/кг).

Дети — при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

• Гематологические заболевания: от 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), 1 раз в сутки или разделённая на 2 инфузии в сутки, в течение 1–3 дней; максимальная кумулятивная доза — 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Лейкемия: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза — 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Талассемия: от 200 мг/м²/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза — 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Рефракторная цитопения: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 3 дней; максимальная кумулятивная доза — 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Наследственные заболевания: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) 1 раз в сутки, в течение 2 дней; максимальная кумулятивная доза — 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Серповидно-клеточная анемия: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 инфузии в сутки; максимальная кумулятивная доза — 250 мг/м² (10 мг/кг).

Все педиатрические режимы — в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Инфекции и инвазии

Повышение предрасположенности к инфекциям — очень часто

Сепсис — очень часто

Синдром токсического шока — нечасто (взрослые)

Тромбоцитопеническая пурпура — часто (дети)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением — часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — очень часто (взрослые)

Тромбоцитопения — очень часто

Фебрильная нейтропения — очень часто

Анемия — очень часто

Панцитопения — очень часто

Гранулоцитопения — очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Острая реакция «трансплантат против хозяина» — очень часто

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» — очень часто

Гиперчувствительность — часто (взрослые)

Эндокринные нарушения

Гипопитуитаризм — часто (взрослые); очень часто (дети)

Гипогонадизм — очень часто (дети)

Гипотиреоз — очень часто (дети)

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — очень часто

Снижение аппетита — очень часто (взрослые)

Гипергликемия — очень часто

Психические нарушения

Изменения психического состояния — очень часто

Спутанное сознание — очень часто (взрослые)

Тревожность — часто (взрослые)

Делирий — нечасто (взрослые)

Повышенная возбудимость — нечасто (взрослые)

Галлюцинации — нечасто (взрослые)

Ажитация — нечасто (взрослые)

Психические нарушения, вызванные общим состоянием организма — часто (дети)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — очень часто (взрослые)

Головная боль — очень часто

Нечёткость зрения — очень часто (взрослые)

Энцефалопатия — очень часто

Судороги — очень часто

Парестезия — очень часто (взрослые)

Внутричерепная аневризма — часто (взрослые)

Экстрапирамидные расстройства — часто (взрослые)

Когнитивные расстройства — часто (взрослые)

Кровоизлияние в мозг — часто (взрослые); очень часто (дети)

Лейкоэнцефалопатия — частота неизвестна

Нарушение памяти — очень часто (дети)

Парез — очень часто (дети)

Атаксия — часто (дети)

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — очень часто (взрослые)

Катаракта — часто (взрослые)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нарушение слуха — очень часто

Ототоксичность — очень часто (взрослые)

Шум в ушах — очень часто (взрослые)

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — очень часто (взрослые)

Тахикардия — часто (взрослые)

Сердечная недостаточность — часто

Кардиомиопатия — нечасто (взрослые)

Миокардит — нечасто (взрослые)

Остановка сердца — очень часто (дети)

Сердечно-сосудистая недостаточность — часто (дети)

Нарушения со стороны сосудов

Лимфатический отёк — очень часто (взрослые)

Артериальная гипертензия — очень часто (взрослые); часто (дети)

Кровотечения — часто (взрослые); очень часто (дети)

Эмболия — часто (взрослые)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Идиопатический синдром пневмонии — очень часто (взрослые); часто (дети)

Носовое кровотечение — очень часто (взрослые); часто (дети)

Отёк лёгких — часто

Кашель — часто (взрослые)

Пневмонит — часто (взрослые); очень часто (дети)

Гипоксия — нечасто (взрослые); часто (дети)

Лёгочное кровотечение — часто (дети)

Остановка дыхания — часто (дети)

Лёгочная артериальная гипертензия — частота неизвестна (дети)

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — очень часто

Стоматит — очень часто

Эзофагит — очень часто (взрослые)

Рвота — очень часто

Диарея — очень часто

Диспепсия — очень часто (взрослые)

Боль в животе — очень часто

Энтерит — очень часто (взрослые); часто (дети)

Колит — очень часто (взрослые)

Запор — часто (взрослые)

Гастроинтестинальное прободение — часто (взрослые)

Непроходимость кишечника — часто

Желудочно-кишечная язва — нечасто (взрослые)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Веноокклюзионная болезнь печени — очень часто

Гепатомегалия — очень часто (взрослые)

Желтуха — очень часто (взрослые)

Печёночная недостаточность — часто (дети)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — очень часто

Кожный зуд (прурит) — очень часто (взрослые)

Алопеция — очень часто (взрослые)

Эритема — часто (взрослые); очень часто (дети)

Нарушение пигментации — нечасто (взрослые); очень часто (дети)

Эритродермический псориаз — нечасто (взрослые)

Десквамация — очень часто (дети)

Тяжёлые токсические кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — очень часто (взрослые)

Миалгия — очень часто (взрослые)

Артралгия — очень часто (взрослые)

Задержка роста — очень часто (дети)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит — очень часто (взрослые); часто (дети)

Дизурия — часто (взрослые)

Олигурия — часто (взрослые)

Почечная недостаточность — часто

Цистит — часто (взрослые)

Гематурия — часто (взрослые)

Функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря — очень часто (дети)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Азооспермия — очень часто (взрослые)

Аменорея — очень часто (взрослые)

Вагинальное кровотечение — очень часто (взрослые)

Менопаузальные симптомы — часто (взрослые)

Женское бесплодие — часто (взрослые)

Мужское бесплодие — часто (взрослые)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — очень часто

Астения — очень часто (взрослые)

Озноб — очень часто (взрослые)

Общий отёк — очень часто (взрослые)

Воспаление или боль в месте введения — очень часто (взрослые)

Воспаление слизистых оболочек — очень часто

Мультиорганная недостаточность — часто (взрослые); очень часто (дети)

Боль — часто (взрослые); очень часто (дети)

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — очень часто (взрослые)

Увеличение концентрации билирубина в плазме — очень часто

Увеличение активности трансаминаз — очень часто

Увеличение активности амилазы — очень часто (взрослые)

Повышение концентрации креатинина в плазме — часто (взрослые); очень часто (дети)

Повышение концентрации мочевины в плазме — часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — часто (взрослые)

Повышение активности щелочной фосфатазы — часто (взрослые)

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — часто (взрослые); очень часто (дети)

Повышение активности аланинаминотрансферазы — очень часто (дети)

Нарушение электролитного баланса крови — часто (дети)

Увеличение протромбинового времени — часто (дети)

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные приведены по результатам анализа нежелательных реакций у 6588 взрослых пациентов и 902 педиатрических пациентов, получавших тиотепу в условиях кондиционирования перед гематопоэтической трансплантацией клеток-предшественников [1,2].

Симптомы. Опыт передозировки тиотепой отсутствует. Возможные проявления — миелоаблация и панцитопения; их развитие можно установить только при помощи лабораторных исследований [1,2].

Лечение. Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать гематологический статус и принимать интенсивные поддерживающие меры по медицинским показаниям [1,2].

Вакцина против жёлтой лихорадки

Противопоказано одновременное применение — риск фатального системного заболевания, вызванного вакциной [1,2].

Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки)

Одновременное применение не рекомендуется. Повышается риск возникновения системного заболевания, вызванного вакциной, которое может быть фатальным; риск повышается у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания. При наличии неактивной вакцины (например, против полиомиелита) следует применять её [1,2].

Ингибиторы CYP2B6 (клопидогрел, тиклопидин)

Тиотепа метаболизируется изоферментами печени CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами CYP2B6 может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА [1,2].

Ингибиторы CYP3A4 (азольные противогрибковые препараты, макролиды — эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы)

Совместное применение может увеличивать концентрацию тиотепы в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита ТЕПА. При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 пациентов следует тщательно контролировать клинически [1,2].

Индукторы цитохрома Р450 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал)

Совместное введение может увеличивать метаболизм тиотепы, что приводит к увеличению концентрации активного метаболита в плазме [1,2].

Субстраты CYP2B6 (ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид)

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать в плазме концентрации веществ, метаболизируемых изоферментом CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-ОНСР), поэтому совместное введение с тиотепой может приводить к понижению концентрации активного 4-ОНСР. Во время совместного применения тиотепы и этих лекарственных препаратов следует проводить клинический контроль [1,2].

Фенитоин, фосфенитоин

Одновременное применение не рекомендуется: возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина цитотоксическим препаратом и, как следствие, повышение риска развития судорог; существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепы вследствие повышения печёночного метаболизма фенитоина [1,2].

Циклоспорин, такролимус

Вызывают увеличение иммуносупрессии с риском лимфопролиферации [1,2].

Сукцинилхолин (суксаметоний)

Алкилирующие химиотерапевтические препараты, включая тиотепу, угнетают активность псевдохолинэстеразы в плазме от 35 % до 70 %. Действие сукцинилхолина может быть увеличено на 5–15 минут [1,2].

Циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан (миелосупрессивные и миелотоксичные препараты)

Противопоказано одновременное применение препарата с циклофосфамидом; препарат Тиотепа должен вводиться после завершения любой инфузии циклофосфамида. Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных и миелотоксичных препаратов (мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан) может увеличивать риск гематологических нежелательных реакций в результате наложения токсического действия этих препаратов. Тиотепа может вызывать лёгочную токсичность, усугубляемую при сочетании с бусульфаном, флударабином и циклофосфамидом [1,2].

Пероральные антикоагулянты

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических препаратов: в случае злокачественной опухоли повышается риск тромбоза, поэтому пациентам часто назначают антикоагулянтную терапию. Индивидуальная вариабельность состояния системы свёртывания крови у пациентов и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами требует частого проведения анализа МНО при их одновременном назначении [1,2].

У всех пациентов при терапии тиотепой в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга. Может развиваться тяжёлая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов во время терапии и до полного восстановления; переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы, а также применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует использовать по медицинским показаниям. Ежедневный подсчёт количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови рекомендуется в течение терапии и как минимум в течение 30 дней после трансплантации [1,2].

Профилактическое или эмпирическое применение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов следует рассматривать для профилактики и лечения инфекций в течение периода нейтропении [1,2].

Тиотепа не была изучена у пациентов с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего обнаружения гепатотоксичности. Пациенты, ранее подвергавшиеся лучевой терапии или получившие 3 или более циклов химиотерапии, либо предшествующую трансплантацию клеток-предшественников, находятся под повышенным риском развития печёночных венозно-окклюзионных заболеваний [1,2].

У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе тиотепу рекомендуется применять с осторожностью при регулярном контроле функции сердца; у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе — с осторожностью при регулярном контроле функции почек [1,2].

Тиотепа может вызвать лёгочную токсичность, которая может усугублять эффект, вызываемый другими цитотоксическими агентами (бусульфаном, флударабином, циклофосфамидом) [1,2].

Предварительное облучение мозга или черепно-спинномозговое облучение может вызвать тяжёлые токсические реакции (например, энцефалопатию) [1,2].

Препарат повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном, что должно быть объяснено пациенту [1,2].

Сопутствующая терапия живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против жёлтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется. Тиотепа не должна вводиться одновременно с циклофосфамидом — препарат необходимо вводить после завершения инфузии циклофосфамида. При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 пациентов следует тщательно контролировать клинически (см. также раздел 21) [1,2].

При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использование перчаток: могут возникать местные реакции, связанные со случайным воздействием тиотепы. При случайном попадании раствора на кожу необходимо немедленно тщательно промыть её водой с мылом; при попадании на слизистые оболочки — тщательно промыть их водой [1,2].

Тиотепа оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. При лечении препаратом, содержащим тиотепу, могут развиться головокружение, головная боль и нечёткость зрения. Пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами во время лечения препаратом [1,2].