Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 42-50.
Аллергология и аллергологические проблемы во всем мире приобретают все большее медико-социальное значение [1, 2]. Аллергический ринит (АР) -одно из наиболее частых аллергических заболеваний и наиболее частых проявлений поллиноза [1, 3]. К сожалению, больные не всегда обращают внимание на легкие симптомы болезни и к врачу обращаются уже при достаточно тяжелом состоянии. В то же время даже легкие проявления АР могут оказывать неблагоприятное влияние на психологическое состояние и социальную жизнь людей, ограничивать их профессиональную деятельность, нарушать качество жизни пациента [4].
Аллергические заболевания встречаются в практике врача любого профиля. Но наиболее часто с АР, помимо аллергологов, сталкиваются оториноларингологи. Это обусловлено разными возможностями врачей данных специальностей, разным арсеналом имеющихся методов и превалирующими жалобами пациентов [5-7]. В распоряжении аллергологов имеется такой эффективный инструмент, как аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) [8]. Но и она имеет свои ограничения: возможность применения при определенных видах сенсибилизации, полисенсибилизация, необходимость проведения нескольких курсов. Кроме того, очень часто - в 87,7% случаев, по данным Е.В. Надей [9], отмечаются сочетание нескольких форм аллергических заболеваний, утяжеление состояния больного, развитие полисенсибилизации, что затрудняет или делает невозможным проведение АСИТ [7, 10, 11]. Благодаря эндоскопии оториноларингологи имеют возможность объективно оценивать состояние слизистой оболочки носа, в связи с чем они способны курировать больных с АР [5-7], но в то же время они не имеют возможности мониторировать аллергостатус больных. Тем не менее именно заключение оториноларингологов оказывается решающим при лечении пациентов с тяжелыми проявлениями сезонного АР в стационарных условиях асептической ламинарной палаты [12].
АР достаточно часто сочетается с аллергическими проявлениями со стороны конъюнктивы глаз и сопровождается ее гиперемией, слезотечением и зудом век. Значительно реже аллергический конъюнктивит встречается как самостоятельное заболевание. В то же время аллергический конъюнктивит является наиболее частым проявлением аллергической реакции со стороны органа зрения, составляя до 90% всех аллергозов [13-15]. Аллергический конъюнктивит - воспалительная реакция конъюнктивы на воздействие аллергенов, характеризующаяся гиперемией и отеком слизистой оболочки век, отеком и зудом век, образованием фолликулов или сосочков на конъюнктиве. Иногда заболевание сопровождается поражением роговицы с нарушением зрения [13]. Аллергический конъюнктивит возникает при повышенной генетически заложенной чувствительности организма к тому или иному аллергену, реже встречаются аллергический блефарит, дерматит век, еще реже - аллергический кератит, ирит, увеит, ретинит, неврит. Вместе с тем конъюнктивит обычно обнаруживается и при других аллергических поражениях глаз: блефаритах, дерматитах век, кератитах. Аллергические конъюнктивиты поражают примерно 15% всего населения и остаются важной клинической проблемой практической офтальмологии [16, 17]. В то же время среди больных с подтвержденной гиперчувствительностью к пыльцевым аллергенам до 91,2% пациентов имеют проявления глазной аллергии [18]. Одним из важных компонентов в лечении аллергических заболеваний глаз является лекарственная симптоматическая терапия - местная, с применением глазных препаратов, а также общая -с использованием антигистаминных препаратов при тяжелых поражениях [14, 15].
АР может сочетаться с различными вирусными заболеваниями, кроме того, к нему могут присоединяться различные инфекционные осложнения и иммунологические расстройства [19-21]. Сочетанное бактериальное воспаление при АР отмечается в работах разных авторов [2, 22-24]. Следует отметить, что иммунный ответ, в том числе на условно-патогенную флору, у пациентов с аллергопатологией отличается от такового у здоровых людей [25]. При наличии патологии отмечается усиленная колонизация слизистой оболочки полости носа и верхних дыхательных путей в целом (при этом отсутствуют симптомы острого воспаления), формируется сенсибилизация к продуктам бактериальной клетки [25]. Развитию этих процессов при АР способствуют снижение содержания sIgA в слюне при повышении уровня сывороточного IgE, набухание слизистой и симбиоз нескольких возбудителей в рото- и носоглотке (сочетание S. aureus, Str. spp., C. albicans) [2]. Очень часто АР, особенно у детей, сочетается с хроническим аденоидитом, синуситом, рецидивирующими и экссудативными средними отитами, что не только затрудняет лечение, но и способствует возникновению стенозов гортани [22]. В результате возникают новые трудности в лечении больных с АР. АР может осложняться инфекционными заболеваниями вирусной этиологии. Поскольку воспаление на фоне бактериальной инфекции снижает защитные барьерные функции слизистой оболочки носа и местный иммунитет, создаются благоприятные условия для размножения респираторных вирусов. В свою очередь вирусная инфекция может усугубить течение аллергического процесса.
В связи с этим важное значение приобретают особенности интерферонового статуса больного. Интерферон (ИФН) альфа-2b относится к интерферонам I типа [26], обладающим антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к важнейшим факторам естественного иммунитета, полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия. Благодаря этому ИФН являются универсальным средством для лечения вирусных заболеваний [26-28].
Препараты ИФН занимают особое место в ряду активно разрабатываемых и применяемых в настоящее время лекарственных средств неспецифической терапии и профилактики вирусных инфекций [29]. ИФН формируют группу лекарственных соединений, в основе которых лежат структурные аналоги биологически активных гликопротеидов, секретируемых самой клеткой организма в процессе защитной реакции на чужеродную информацию - вирусную инфекцию. ИФН стимулируют процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулируют активность естественных киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете [30]. Кроме того, ИФН оказывают иммуномодулирующее действие: усиливают цитотоксичность сенсибилизированных лимфоцитов, а также ускоряют продукцию антител и опосредованный ими лизис инфицированных клеток макро- и микрофагами.
В то же время доказано противоаллергическое действие низких доз ИФН-α при местном (накожном) применении. Оно обусловлено способностью этого цитокина регулировать IgE-ответ за счет снижения количества низкоаффинных рецепторов иммуноглобулина Е (FcsRII, CD23) на поверхности иммунокомпетентных клеток и естественного увеличения содержания растворимой (sCD23) формы этого рецептора в сыворотке крови. Постепенно происходит переключение синтеза антител с IgE на IgG и угасание реакции на аллерген с вовлечением в процесс главных регуляторов аллергического ответа клеток с фенотипом CD8+, CD60+ и таких цитокинов, как ИФН-γ и интерлейкин-10 (IL-10). Важность присутствия в этом процессе ИФН-α доказывается тем, что при введении аллергизированным животным низких концентраций сыворотки против ИФН-α выработка IgE существенно снижается, но использование высоких концентраций антител против ИФН-α приводит к стимуляции IgE-ответа. Эффект обнаружен при местном применении ИФН-α, что объясняет неудачи при его парентеральном введении для лечения астмы и других нозологий, связанных с чрезмерной выработкой иммуноглобулина класса Е (IgE) [31-36].
При интраназальном применении концентрация ИФН альфа-2b достигаемая в крови, значительно ниже предела обнаружения (предел обнаружения составляет 1-2 МЕ/мл) и не имеет клинической значимости, но при этом она позволяет активизировать защитные функции организма непосредственно в очаге поражения - на слизистой оболочке носа [37, 38].
Трудности терапии обусловлены нередким сочетанием нескольких форм аллергических заболеваний [19, 22], а также развитием полисенсибилизации [39], присоединением различных инфекционных осложнений и иммунологических расстройств [19, 22, 40].
Несмотря на кажущееся обилие имеющихся лечебных препаратов, их выбор для конкретного пациента с определенной клинической ситуацией сталкивается с некоторыми трудностями. Не все пациенты одинаково хорошо отвечают на базисную терапию современными препаратами, до 20% резистентны к проводимой терапии [41, 42]. При этом многие из них с трудом поддаются стандартной терапии с использованием топических глюкокортикостероидов. Иногда возникают аллергические реакции и на сами антигистаминные препараты. Так, показано, что топические глюкокортикостероиды (ТГКС) воздействуют не на все механизмы развития АР и на фоне их применения у 14,3% детей сохранялись катаральные явления в среднетяжелой форме, а у детей, получавших одновременно с ТГКС спрей бензалкония хлорида, такие изменения носили легкий характер, не требовали вмешательства врача и отмечались в 3 раза реже [23]. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что лечащий врач порой оказывается перед непростым выбором. При этом необходимо учитывать многие моменты и, помимо лечения аллергического заболевания, следует воздействовать на инфекционный патоген, а также способствовать улучшению работы иммунной системы. В связи с этим инновационным становится комбинированный подход к лечению аллергических заболеваний, сочетающий противоаллергическое, противовирусное и иммуномодулирующее воздействия [43]. Поэтому поиск и создание новых препаратов, особенно комбинированного и топического действия, являются крайне актуальной проблемой [3, 9, 39-41]. Таким лекарственным средством является отечественный оригинальный препарат Аллергоферон® (производитель - Биотехнологическая компания ФИРН М, Москва), гель для местного и наружного применения, комбинированное противоаллергическое средство (Н1-гистаминовых рецепторов блокатор + цитокин), состоящее из активных субстанций: лоратадина (0,01 г/г) и ИФН альфа2b человеческого рекомбинантного (≥5000 МЕ/г), введенных в гелевую основу [43, 44]. ИФН альфа2b обеспечивает антипролиферативное, противовирусное и иммуномодулирующее действия. Иммуномодулирующий эффект запускает активацию процессов фагоцитоза, модуляцию системы естественной цитотоксичности, усиление экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го класса на поверхности клеток, восстановление Th1/Th2-баланса. К настоящему времени доказано, что разнообразные биологические эффекты ИФН важны наравне с хорошо изученным противовирусным действием этих белков. Отмечается быстрота действия ИФН и способность сохранять эффективность в течение 1-2 дней [45]. Лоратадин, являясь блокатором Н1-гистаминовых рецепторов II поколения, подавляет высвобождение гистамина и лейкотриенов С4 и В4 из тучных клеток, угнетает выброс диоксид-индуцированных воспалительных медиаторов (интерлейкина-8, селектина-Р, sICAM-1) из клеток [46, 47], предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазмы гладкой мускулатуры. Кроме того, лоратадин селективно связывается с периферическими Н1-гистаминовыми рецепторами и не проникает через гематоэнцефалический барьер, благодаря чему не оказывает седативного эффекта, не влияет на координацию движений и не оказывает депрессивного воздействия на центральную нервную систему (ЦНС) [44]. Таким образом, фармакологические свойства препарата являются комбинированными: Аллергоферон® оказывает сочетанное антигистаминное, противоаллергическое, противозудное, антиэкссудативное действие, а также обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и противовирусными свойствами [6, 48]. Гелевая основа защищает слизистую оболочку носа от попадания избытка аллергенов, аэрополлютантов, бактерий и вирусов, что особенно важно, поскольку нарушение барьерных функций слизистой оболочки носа является одним из наиболее значимых звеньев формирования АР [24].
Успешность и перспективность топического использования в клинической практике активных компонентов комбинированного препарата с лоратадином подтвердили в ряде исследований. В частности, разработан антиаллергический гель с растворимым комплексом лоратадина и β-циклодекстрина с высоким коэффициентом биодоступности; проницаемость лоратадина через слизистую достигала 97,74±0,87% и происходила в течение 6 ч [49]. В Европейском патенте № 0903151 описывается использование комбинаций неседативного антигистаминного препарата лоратадина и α-адренергических активных компонентов для местного лечения ринита, конъюнктивита, симптомов простуды (выпускается в формах назальных и глазных капель, назального спрея). В патенте США № 5993833 приводятся составы, содержащие антигистаминный препарат для местного применения (безводные или липофильные гели, кремы и эмульсии); в патенте США № 6635274 описана эффективная трансдермальная система, сконструированная таким образом, чтобы доставлять активный антигистаминный компонент в поверхностные и глубокие слои кожи, причем заключительная формула геля включает лоратадин в концентрации 1-10%. Индийская компания "Ranbaxy" в 2004 г. опубликовала информацию о производстве и успешном испытании на базе Madras MedicaL CoLLege and Research Institute назального спрея для лечения сезонного АР на основе лоратадина.
Широкое применение топических лекарственных форм лоратадина сдерживалось нерастворимостью данного вещества в стандартных водных растворителях [50]. Однако ученым удалось найти оптимальный состав и решить данную проблему. Многолетний опыт клинического использования ИФН свидетельствует о возможности повышения их эффективности за счет создания лекарственных форм для местного применения [29, 45, 51]. Все это свидетельствует о широком интересе мирового сообщества к созданию новых комбинированных препаратов для топического применения, в том числе при АР.
Безопасность препарата Аллергоферон® была исследована в эксперименте на мышах и морских свинках; оценено кожно-резорбционное, местнораздражающее действие, причем препарат испытан в максимальной дозе как по ИФН, так и по лоратадину. Проанализированы также пирогенные свойства [52]. Изучение потенциального противоаллергического эффекта исследуемого препарата включало оценку его основных терапевтических свойств - противоотечного, противовоспалительного, снижающего состояние повышенной чувствительности (сенсибилизации, гиперчувствительности). Доклинические исследования полностью подтвердили безопасность лекарственного средства [52].
Клиническая оценка эффективности использования новых комбинированных препаратов для топического применения проведена различными центрами, в том числе ФГБУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России [48]. В работе проанализированы данные наблюдения 60 больных в возрасте 18-75 лет, проходивших амбулаторное лечение в условиях двух однотипных поликлиник общей лечебной сети г. Иваново в 2014-2015 гг. Все пациенты имели верифицированный диагноз персистирующего АР в стадии манифестации легкой и средней степени тяжести. Диагноз ставился на основании аллергологического анамнеза, жалоб больного, клинического осмотра, данных инструментально-лабораторного обследования (передняя риноскопия, уровень IgE, общий и биохимический анализ крови). Среди пациентов преобладали лица трудоспособного и старшего возраста (80%), из них 70% женщин и 30% мужчин. Длительность заболевания составила >2 года, с периодами манифестации 3-5 раз в год, во время которых все пациенты отмечали нарушения сна, повышенную утомляемость и раздражительность, снижение работоспособности. У больных наблюдалась сочетанная аллергопатология: бронхиальная астма и атопический дерматит (по 6,6%); среди остальных заболеваний наиболее частыми были гипертоническая болезнь, сахарный диабет, вегетососудистая дистония, хронический пиелонефрит, хронические заболевания легких. Эффективность лечения оценивали по динамике назальных субъективных и риноскопических симптомов (жалобы на заложенность носа, нарушение обоняния, чихание, зуд, ринорею, данные передней риноскопии - состояние слизистой, наличие слизистого отделяемого), а также посредством оценки симптомов, характеризующих общее состояние пациентов: нарушение сна, трудоспособность, самочувствие, раздражительность, утомляемость. Симптомы оценивали общепринятым методом в баллах: 0 - нет симптома; 1 - очень слабый; 2 - слабый; 3 - средней выраженности; 4 - сильные проявления. Учитывали комментарии пациентов о переносимости препарата. По результатам аллергологического обследования положительные прик-тесты на бытовые аллергены были выявлены у 70% пациентов, на пищевые - у 50%, на эпидермальные - у 23,4%. Поливалентная сенсибилизация была выявлена в большинстве (65%) случаев, моновалентная - в 35%. Уровень IgE на начало наблюдения превышал 130 МЕ/мл у 61,6% пациентов, в конце наблюдения -у 13,3%. Продолжительность наблюдения за больными составила 42 дня. Состояние больного оценивали на 3, 7, 14, 21, 28 и 42-е сутки от начала терапии (см. рисунок).
Пациентам препарат назначали местно по 1 см геля, выпущенного из тюбика, на слизистую в каждый носовой ход, начиная с 4 раз в день и уменьшая кратность приемов по мере снижения выраженности симптомов.
Если к началу лечения 100% больных жаловались на заложенность носа, 93,4% - на чихание и 100% - на водянистые выделения из носа, после лечения жалобы отмечались у достоверно меньшего числа больных и выраженность симптомов у них была значительно ниже. Достоверное снижение частоты и выраженности жалоб отмечалось уже к 7-му дню, а начинало ослабевать с 3-го дня терапии [40]. К заключительному визиту жалобы на заложенность носа сохранили 11,6±4,1% пациентов [95% доверительный интервал (ДИ) 3,5-19,63%], при этом в 14,3% случаев симптом имел слабую выраженность. Жалобы на чихание предъявляли 15,0±4,6% пациентов (95% ДИ 5,9-24,01%), в том числе у 13,3±4,3% они были слабой степени; жалобы на выделения из носа сохранились у 10±3,9% больных (95% ДИ 2,36-17,64%).
Анализ качества жизни больных также выявил значительные улучшения. Так, 35% пациентов до начала терапии отмечали нарушение сна, 20% - слабость и 30% - усталость, не сопровождавшиеся снижением трудоспособности и двигательной активности. У значительной части пациентов указанные симптомы исчезали в первые дни терапии одновременно со снижением выраженности ключевых симптомов АР. Данные передней риноскопии имели более медленную динамику, а достоверные изменения появлялись только на 14-й день. До начала терапии у каждого 3-го пациента отмечалась синюшная окраска слизистой оболочки, у 73,3±5,7% пациентов (95% ДИ 62,1-84,5%) - гиперемия слизистой оболочки носа со среднебалльной оценкой выраженности 2,06±0,36 балла. К заключительному визиту гиперемия определялась у 20±5,4% пациентов (95% ДИ 9,4230,58%), причем слабой степени.
При использовании препарата не выявлено клинических признаков местной или системной аллергической или токсической реакции, побочных эффектов и осложнений не наблюдали ни у одного больного.
Аналогичные данные были получены в Омском государственном медицинском университете и Клинико-диагностическом центре "Ультрамед" (Омск) [6]. При изучении сравнительной эффективности топической терапии при манифестации сезонного АР у 105 пациентов в возрасте 18-55 лет препаратом Аллергоферон® (1-я группа) и мометазона фуроатом (2-я группа) было установлено, что на 3-й день лечения пациенты 1-й группы оценивали свое состояние в 1,6 раза лучше по сравнению с пациентами 2-й группы. Это стало возможно благодаря быстрому началу действия препарата (через 15 мин после применения), а на 7-й день эффективность лечения была сопоставима в обеих группах (значимых различий в выраженности симптомов не выявлено). Через 2 нед лечения результаты были практически одинаковыми. В 1-й группе отказа от лечения не было, побочных эффектов не наблюдалось, во 2-й группе 2 (5%) человека прекратили лечение из-за побочных эффектов.
Установлено также, что препарат Аллергоферон® хорошо зарекомендовал себя в офтальмологической практике [15]. Применение его в комплексной терапии аллергических заболеваний глаз позволяет быстро купировать аллергическую реакцию тканей и тем самым сократить сроки лечения. Показана высокая антигистаминная, противовоспалительная, антиэкссудативная активность этого препарата в лечении пациентов с аллергическими заболеваниями глаз. На фоне местной терапии Аллергофероном у пациентов снизилась выраженность оцениваемых симптомов: отек конъюнктивы -на 82%, отек век - на 91%, гиперемия конъюнктивы - на 79%, гиперемия век - на 88%, наличие отделяемого -на 95%, наличие фолликулов и сосочков - на 76%. Таким образом, авторы отметили, что препарат оказывает местное противоотечное, противовоспалительное, противоаллергическое действие, что находит отражение в динамике выраженности таких симптомов, как отек век и конъюнктивы, гиперемия век и конъюнктивы, наличие сосочков и фолликулов на конъюнктиве у больных с аллергическими заболеваниями глаз, но в меньшей степени влияет на наличие отделяемого (р=0,1). Вероятно, это связано с недостаточной выраженностью данного симптома в целом по группе. Авторы считают, что высокая противоаллергическая активность лекарственного препарата Аллергоферон® в лечении аллергических заболеваний глаз обусловлена уникальным сочетанием антигистаминного компонента (лоратадина) и ИФН, оказывающего иммуномодулирующее действие и способствующего изменению иммунного ответа организма в ответ на аллерген [15]. В работе также показано, что препарат Аллергоферон® существенно снижает средние сроки лечения больных с аллергическим конъюнктивитом, аллергическим блефаритом. При использовании данного лекарственного средства сроки лечения сокращались в среднем до 10 дней по сравнению с 14 днями по стандартам медицинской помощи.
Данные об эффективности препарата Аллергоферон® в офтальмологической практике подтверждаются и работой В.В. Поздняковой [53]. Под наблюдением находились 50 больных (из них 22 - с острым поллинозным конъюнктивитом, 16 - с хроническим аллергическим конъюнктивитом, 12 - с атопическим кератоконъюнктивитом), применявших в качестве базисного лечебного препарата гель Аллергоферон®. На кожу верхнего и нижнего века наносили по 1 см геля 4 раза в сутки в течение 5-7 сут в стадии обострения с последующим снижением частоты применения препарата до исчезновения клинической картины заболевания. В течение первых 7 дней использования препарата выраженность субъективных проявлений аллергического конъюнктивита уменьшалась приблизительно на 55%. К этому сроку зуд перестал беспокоить практически всех больных, в отличие от контрольной группы, где больные жаловались на выраженный зуд в среднем 1,5-2 нед. После применения Аллергоферона значительное улучшение наступало уже к концу 1-й недели терапии. Роговичные проявления у половины пациентов купировались на 7-й день лечения и полностью исчезли у всех больных к концу 2-й недели, несколько позднее уменьшилась гипертрофия сосочков конъюнктивы. У пациентов с атопическим кератоконъюнктивитом значительно быстрее улучшалось состояние кожи век при использовании Аллергоферона по сравнению с противоаллергическим лечением без геля. К концу 4-недельного курса лечения субъективные проявления аллергического конъюнктивита купировались на 94-95%. За весь период лечения больные не отмечали побочных эффектов, препарат переносили хорошо. Таким образом, авторы делают вывод о высокой эффективности Аллергоферона, хорошей объективной и субъективной переносимости препарата и возможности его применения в терапии аллергических заболеваний глаз. Включение Аллергоферона в комплексную терапию аллергических конъюнктивитов ведет к более быстрому купированию симптомов вне зависимости от причинного фактора. Авторы особо отмечают иммуномодулирующий и противовирусный эффекты препарата при аллергических заболеваниях глаз.
Заключение
Лекарственный препарат Аллергоферон®, гель для местного и наружного применения, зарекомендовал себя как эффективное безопасное лекарственное средство, которое можно использовать в комплексной терапии сезонного и круглогодичного АР, а также аллергических заболеваний глаз. Аллергоферон® быстро купирует аллергическую реакцию тканей и позволяет сократить сроки амбулаторного лечения. Поскольку эффект от применения препарата наступает быстро, целесообразно рекомендовать его с первых дней заболевания. Учитывая выраженное противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата, оправдано его назначение при сочетании аллергического и воспалительного процессов, т.е. при присоединении инфекционных осложнений. Отмечен хороший профиль безопасности препарата. Все это позволяет считать Аллергоферон® перспективным лекарственным средством, расширяющим возможности эффективной и безопасной терапии АР и аллергического конъюнктивита.
Сведения об авторе
Наталья Юрьевна Сотникова
Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор
Должность: заведующая лабораторией клинической иммунологии
Место работы: ФГБУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России
e-mail: niimid.immunt@mail.ru