Сунитиниб (Sunitinib)

Сунитиниб ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых вовлечены в процессы роста опухоли, патологического ангиогенеза и метастазирования опухоли. Сунитиниб был идентифицирован как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и PDGFR-β), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Основной метаболит сунитиниба проявляет активность, сопоставимую с активностью сунитиниба, в биохимических и клеточных исследованиях. За счет ингибирования указанных рецепторных тирозинкиназ сунитиниб подавляет пролиферацию опухолевых клеток, неоваскуляризацию опухоли (антиангиогенное действие) и метастазирование. Противоопухолевая активность подтверждена на моделях опухолей человека и в клинических исследованиях при гастроинтестинальных стромальных опухолях, почечноклеточном раке и нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Всасывание. После перорального приема максимальная концентрация (Cmax) сунитиниба обычно достигается через 6–12 часов (Tmax). Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Связывание сунитиниба и его основного активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 % и 90 % соответственно, без признаков насыщения в изученном диапазоне концентраций. Сунитиниб обладает большим кажущимся объемом распределения (Vd), что указывает на его распределение в тканях.

Биотрансформация. Сунитиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Основной активный метаболит составляет 23–37 % от общей экспозиции.

Элиминация. Выведение осуществляется преимущественно с калом (около 61 %); почками выводится около 16 % принятой дозы. Период полувыведения (T₁/₂) сунитиниба и его основного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При ежедневном приеме сунитиниб накапливается в 3–4 раза, а его основной метаболит — в 7–10 раз; равновесные концентрации достигаются в течение 10–14 дней.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (в том числе на гемодиализе) коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А, В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) препарат не изучался и не рекомендован. Фармакокинетика у детей до 18 лет не установлена.

• Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости (Капсулы 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг; 50 мг)
• Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения (Капсулы 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг; 50 мг)
• Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами (Капсулы 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг; 50 мг)
• Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания (Капсулы 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг; 50 мг)
• Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после нефрэктомии (Капсулы 12,5 мг; 25 мг; 37,5 мг; 50 мг)

• Гиперчувствительность к сунитинибу.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют).

• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушения, легочная эмболия в течение последних 12 месяцев).
• Пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающие антиаритмические препараты, с заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса.
• Пациенты с артериальной гипертензией.
• Пациенты с факторами риска аневризмы и/или расслоения артерии (гипертензия, аневризма в анамнезе).
• Пациенты с нарушением функции щитовидной железы.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) — не рекомендован.
• Пациенты с большой опухолевой массой (риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты, получающие внутривенные формы бисфосфонатов (риск остеонекроза челюсти).
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию антикоагулянтами.

Беременность. Исследования применения сунитиниба у беременных не проводились. Сунитиниб не следует применять беременным или женщинам, которые не используют надежные способы контрацепции. В случае применения препарата во время беременности или наступления беременности на фоне терапии пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности в период терапии сунитинибом. Во время и в течение по крайней мере трех месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Лактация. Нет данных о том, выделяется ли сунитиниб или его активный метаболит в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание на фоне приема сунитиниба, так как обычно лекарственные средства выделяются в грудное молоко и риск побочного действия на ребенка велик.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. В начале каждого цикла терапии следует проводить полный анализ гематологических показателей. Способ применения — внутрь; препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли и распространенный/метастатический почечноклеточный рак: Рекомендуемая доза составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет 6 недель.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: Рекомендуемая доза составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва.

Адъювантная терапия почечноклеточного рака после нефрэктомии: Рекомендуемая доза составляет 50 мг в сутки внутрь в режиме 4/2 в течение девяти 6-недельных циклов (приблизительно 1 год).

Коррекция дозы: В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроинтестинальными и почечноклеточными опухолями. Для адъювантной терапии почечноклеточного рака дозу можно модифицировать с шагом снижения 12,5 мг вплоть до 37,5 мг. При одновременном приеме мощных ингибиторов CYP3A4 может потребоваться уменьшение дозы (минимум до 37,5 мг при гастроинтестинальных и почечноклеточных опухолях и до 25 мг при нейроэндокринных опухолях), при приеме индукторов CYP3A4 — увеличение дозы (до 87,5 мг и 62,5 мг соответственно).

Особые группы пациентов: У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. У пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью (класс А, В по Чайлд-Пью) и при почечной недостаточности любой степени (в том числе на гемодиализе) коррекция начальной дозы не требуется. При пропуске дозы восполнять ее не следует — на следующий день принимают обычную назначенную дозу.

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто

Вирусные инфекции, респираторные инфекции, абсцесс, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис — Часто

Некротизирующий фасциит, бактериальные инфекции — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия — Очень часто

Лимфопения — Часто

Панцитопения — Нечасто

Тромботическая микроангиопатия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Ангионевротический отек — Редко

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз, тиреоидит — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Обезвоживание, гипогликемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Редко

Психические нарушения

Бессонница или повышенная сонливость — Очень часто

Депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия, головная боль, нарушение вкуса — Очень часто

Головокружение, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия, агевзия — Часто

Внутримозговое кровоизлияние, нарушение мозгового кровоснабжения, транзиторная ишемическая атака — Нечасто

Инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Периорбитальный отек, отек век, повышение слезоотделения — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ишемия миокарда, снижение или нарушение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) — Часто

Инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (в том числе хроническая), удлинение интервала QT на электрокардиограмме, кардиомиопатия, нарушение функции левого желудочка, перикардиальный выпот, экссудативный перикардит — Нечасто

Мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт» — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Очень часто

Венозные тромбоэмболии (в том числе тромбоз глубоких вен), «приливы», периферические отеки — Часто

Аневризма и расслоение артерии, кровотечение из опухоли — Нечасто

Артериальная тромбоэмболия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ, носовое кровотечение, кашель — Очень часто

Тромбоэмболия легочной артерии, орофарингеальные боли, кровохарканье, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа, заложенность носа — Часто

Дыхательная недостаточность — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в области живота, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, стоматит, запор, глоссодиния (невралгия языка), анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм — Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, вздутие живота, кровоточивость десен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка, дискомфорт в животе — Часто

Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холецистит, печеночная недостаточность — Нечасто

Гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), изменение цвета кожи, изменение цвета волос, сухость кожи, волдыри, эритема — Очень часто

Кожные реакции, поражения кожи, кожный зуд, шелушение кожи, алопеция, нарушение роста ногтей, эксфолиативный дерматит, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема — Часто

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях, артралгия — Очень часто

Миалгия, мышечный спазм, боль в спине, мышечная слабость — Часто

Формирование свищей, остеонекроз челюсти — Нечасто

Рабдомиолиз, миопатия — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, хроматурия (изменение окраски мочи), протеинурия — Часто

Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, кровотечение из мочевыводящих путей, нефротический синдром — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, мукозиты, отек, лихорадка — Очень часто

Озноб, гриппоподобный синдром, боль в области грудной клетки — Часто

Замедленное заживление ран — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности липазы в плазме крови — Очень часто

Повышение активности амилазы и креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты, снижение концентрации лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина, снижение массы тела, повышение концентрации тиреотропного гормона, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфического антидота при передозировке сунитиниба не существует. Симптомы передозировки соответствуют усилению нежелательных реакций, описанных в разделе 19.

Лечение. Лечение передозировки заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий. При необходимости элиминацию невсосавшегося препарата можно осуществить путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме (ингибиторы CYP3A4)

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом повышает Cmax и AUC₀₋∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49 % и 51 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами CYP3A4 (ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема мощных ингибиторов CYP3A4 либо выбрать альтернативный препарат; при невозможности — уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг (до 37,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы).

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме (индукторы CYP3A4)

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином снижает Cmax и AUC₀₋∞ у здоровых добровольцев на 23 % и 46 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими индукторами CYP3A4 (дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема мощных индукторов CYP3A4 либо выбрать альтернативный препарат; при невозможности — увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг (не более 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы) под контролем переносимости.

Прямые антикоагулянты

При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови в связи с риском кровотечений на фоне терапии сунитинибом.

Антиаритмические препараты и препараты, удлиняющие интервал QT

Сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие средства, удлиняющие интервал QT, в связи с риском желудочковых аритмий.

Бисфосфонаты для внутривенного введения

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов в связи с повышенным риском развития остеонекроза челюсти.

Кровотечения. Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные, легочные, опухолевые, из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови. Носовое кровотечение было самым частым типом кровотечений (8 % случаев).

Сердечно-сосудистая система. Во время терапии пациентов следует периодически обследовать на предмет клинических признаков хронической сердечной недостаточности. Фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) рекомендуется оценивать до начала и периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение следует прекратить.

Удлинение интервала QT. При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF. До начала и в процессе лечения рекомендуется ЭКГ-контроль.

Повышение артериального давления. Очень часто отмечается у пациентов, получающих терапию. При тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии рекомендуется временное прекращение терапии.

Аневризма и расслоение артерии. Применение ингибиторов VEGF может привести к формированию аневризмы и/или расслоению артерии. До начала терапии необходимо оценить риски у пациентов с гипертензией или аневризмой в анамнезе.

Нарушение функции щитовидной железы. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами на предмет развития дисфункции щитовидной железы с лабораторным контролем.

Кожа и подкожные ткани. Возможно изменение окраски кожи (краситель), обесцвечивание волос или кожи, сухость, истончение кожи, трещины, пузыри, сыпь на ладонях и ступнях. Отмечались редкие случаи тяжелых поражений кожи (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона), при развитии которых терапию следует отменить.

Поражения желудочно-кишечного тракта и панкреатит. У пациентов с интра-абдоминальными опухолями отмечали серьезные осложнения, включая перфорацию ЖКТ. При развитии симптомов панкреатита лечение следует прекратить.

Гепатотоксичность. Отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать «печеночные» ферменты (АЛТ, АСТ, билирубин) до начала терапии, во время каждого цикла и при наличии клинических показаний.

Гематологические нарушения. Перед началом каждого цикла терапии следует проводить полный анализ крови.

Тромботическая микроангиопатия, протеинурия, остеонекроз челюсти, образование свищей, некротизирующий фасциит, синдром лизиса опухоли, судороги. Описаны соответствующие случаи, при развитии которых требуется приостановить или отменить терапию и провести соответствующее лечение. Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения и мониторинг во время терапии. Перед началом терапии следует провести стоматологическое обследование. При необходимости обширного хирургического вмешательства рекомендуется временная приостановка приема препарата (риск замедленного заживления ран).

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует информировать о возможном развитии побочных реакций, таких как головокружение, и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.