Статины и риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений

И. С. Муллова, Д. В. Дупляков

ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России

ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"

МКБ-10:

IX.I26-I28.I26     Легочная эмболия

IX.I30-I52.I48     Фибрилляция и трепетание предсердий

IX.I60-I69.I64     Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт

IX.I80-I89.I82     Эмболия и тромбоз других вен

IX.I70-I79.I74     Эмболия и тромбоз артерий

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) занимают 3-е место в структуре госпитальных летальных исходов. В обзоре приводится подробный анализ исследований и метаанализов использования статинов с целью первичной и вторичной профилактики ВТЭО.
тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, статины, профилактика

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 29-33.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), а в первую очередь тромбоэмболия легочной арте­рии (ТЭЛА), занимают важное место среди причин летальных исходов [1-3]. Поэтому актуальна разработка мероприятий, направленных на их первичную и вторич­ную профилактику. Эффективность долгосрочной антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К (АВК) в предотвращении ВТЭО доказана, но она несет доста­точно высокий риск крупных кровотечений [1, 4]. Тем не менее в современных рекомендациях рассматрива­ется возможность увеличения продолжительности ле­чения АВК у больных с идиопатической ТЭЛА и высо­ким риском рецидива [5]. Однако даже в этом случае пациенты с ВТЭО не полностью защищены от повторных эпизодов ТЭЛА, возникающих с частотой до 3% в первые 3-6 мес от момента первого эпизода [6, 7]. Более того, после прекращения приема АВК в течение последую­щих 5 лет частота рецидивов ВТЭО может достигать 30%, особенно у пациентов с идиопатической ТЭЛА [5]. Все это побуждает искать альтернативные варианты уменьшения риска развития рецидивов ВТЭО [1]. В последние годы появились сообщения об использовании с этой целью препаратов из группы статинов [4]. Они широко используются в клинической практике в течение уже нескольких десятилетий, значительно снижая риск раз­вития первичных и вторичных сердечно-сосудистых ка­тастроф. И хотя основные механизмы действия статинов хорошо известны, изучение их плейотропных свойств по-прежнему актуально. Ранее было показано, что они обладают антитромбоцитарными, антитромботическими, противовоспалительными, кардио- и нейропротекторными свойствами, независимо от способности снижать в плазме уровень липопротеидов низкой плотности [8]. Совсем недавно были опубликованы данные об эффек­тивности статинов в лечении болезни Альцгеймера, сепсиса, пневмонии и бактериемии [8]. В 2000 г. впер­вые было выдвинуто предположение о том, что статины могут снижать риск развития ВТЭО [8, 9]. Эти исследо­вания не только подтвердили влияние данной группы препаратов на заболеваемость тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией, но и показали, что степень снижения риска зависит от дозировки принимаемого препарата. Возможно, протективный механизм статинов реализуется через их противовоспалительные свойства, так как хорошо известно, что риск развития ВТЭО связан с активностью провоспалительных факторов [8]. Так­же статины уменьшают экспрессию тканевого фактора и синтез тромбина, уменьшают расщепление фибрино­гена, увеличивают активность транскрипции фактора Kruppel 2 (КФК-2), способствуя образованию тромбомодулина на эндотелиальных клетках и повышая актив­ность антикоагулянта протеина C [10].

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Одним из первых опубликованных сообщений о влия­нии статинов на риск ВТЭО стали данные ретроспективного когортного исследования (n=125, 862), продолжавшегося 8 лет [11]. J.G. Ray и соавт. показали, что использование статинов приводит к уменьшению риска возникновения ТГВ [отношение шансов - (ОШ) 0,78; 95% доверитель­ный интервал (ДИ) 0,69-0,87] у амбулаторных пациентов в возрасте старше 65 лет.

В исследовании HERS на фоне терапии статинами от­мечено 50% снижение ВТЭО у женщин в постменопаузе с сердечно-сосудистыми заболеваниями [12]. Чуть позднее C.J. Dogeen и соавт. подтвердили эти данные [13]. Однако интересно, что эффект наблюдался у пациентов, принимав­ших симвастатин (ОШ 0,51; 95% ДИ 0,29-0,91), но не в груп­пе правастатина (ОШ 1,85; 95% ДИ 0,65-5,26) [13].

В исследовании "случай - контроль" K. lacut и со­авт. также показали, что терапия статинами была связана со значительным снижением риска развития ВТЭО (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,23-0,76) [14].

В 2008 г. было опубликовано исследование JUPITER -одно из крупнейших рандомизированных контролиру­емых исследований (РКИ), касающихся эффективности статинов в первичной профилактике [15]. В него были включены 17 802 практически здоровых мужчин (в воз­расте >50 лет) и женщин (в возрасте >60 лет) с уровня­ми липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <130 мг/ дл (<3,4 ммоль/л) и C-реактивного белка >2,0 мг/л. Су­банализ исследования JUPITER показал, что розувастатин (20 мг/сут) на 43% снижал риск развития ВТЭО по сравнению с плацебо (0,18 против 0,32 событий на 100 человеко-лет наблюдения; ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37-0,86; р=0,007) [16]. Также было отмечено, что по сравнению с плацебо розувастатин снижал частоту ТГВ (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,25-0,79).

Позже количество публикаций по данной тематике увеличилось. И если в исследованиях "случай-контроль" H.T. Sorensen и соавт. [17] и A.S. Ramcharan и соавт. [18] показали снижение риска ВТЭО на фоне терапии различ­ными статинами (симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин), то 2 ретроспективных ис­следования не выявили преимущества терапии статинами для снижения риска ВТЭО [19, 20]. Так, C.C. Yang и соавт. не обнаружили связи между проводимой в настоящее время или проведенной в прошлом терапии статинами и риском развития ВТЭО (ОШ 1,1; 95% ДИ 0,3-4,3) [19].

За последние годы было опубликовано несколько метаанализов по данной проблеме [10, 21, 22]. V. Agarwal и соавт. проанализировали результаты одного РКИ (JUPITER) и 9 обсервационных исследований (6 иссле­дований "случай - контроль", 2 ретроспективных и 1 когортное проспективное), включивших в общей сложности 971 307 пациентов. Оказалось, что терапия статинами приводит к значительному снижению риска развития ВТЭО (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,54-0,86), ТГВ (OШ 0,59; 95% ДИ 0,43-0,82) и ТЭЛА (ОШ 0,70; 95% ДИ0,53-0,94) [21].

A. Squizzato и соавт. включили в свой анализ 14 ис­следований общей численностью 863 805 человек: 3 РКИ [16, 22, 23], 3 когортных [11, 12, 19] и 8 исследований "случай - контроль" [13, 14, 17, 18, 20, 24-26]. 12 исследований, т.е. 1 РКИ, 3 когортных и 8 исследований "случай - контроль" (850 118 пациентов) оценивали влияние статинов на риск развития ВТЭО [11-14, 16, 17­20, 24-26]. 3 исследования, 2 РКИ и 1 исследование "слу­чай - контроль" (15 041 пациентов) оценивали влияние фибратов на риск ВТЭО [14, 22, 23]. Авторы показали, что на фоне терапии статинами риск ВТЭО снижается на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,66-0,99). Применение фибратов так­же привело к снижению риска развития ВТЭО (ОШ 1,66; 95% ДИ 1,35-2,04). Однако исследования, включенные в метаанализ, имели разные критерии включения и ис­ключения, поэтому полученные результаты нужно интер­претировать с осторожностью.

M. Pai и соавт. в структуру метаанализа включили 4 когортных исследования и 4 исследования типа "случай -контроль", показав, что использование статинов связано с более низким риском развития ВТЭО (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,53-0,84), а также ТГВ (OШ 0,53; 95% ДИ 0,22-1,29) [27].

l. Rabinowich и соавт. оценивали связь между привер­женностью к терапии статинами и профилактикой ВТЭО у 127 822 пациентов в возрасте от 30 лет и старше, ис­ключив пациентов с известными факторами риска ВТЭО. Период наблюдения составил 594 190 пациенто-лет, за это время наблюдалось 1375 эпизодов ВТЭО, а 5-лет­няя общая заболеваемость составила 1,15%. Риск ВТЭО оказался ниже на 19% и 22% соответственно в группах со средней приверженностью к лечению (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,70-0,93; р=0,004) и с высокой (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; р<0,001) по сравнению с низкой приверженностью к лечению [28].

В 2013 г. была высказана мысль о возможном влиянии статинов на снижение частоты ВТЭО у пациентов не только на амбулаторном этапе, но и в отделении реанимации и ин­тенсивной терапии, однако гипотеза не нашла подтвержде­ния в проведенном когортном исследовании [29].

R. lassila и соавт. изучили взаимосвязь между исполь­зованием статинов и возникновением эпизода ВТЭО в те­чение 10 лет [30]. Всего в исследование были включены 8028 лиц в возрасте 30 лет и старше. Первичной конеч­ной точкой была госпитализация в связи с одной из сле­дующих причин: легочной эмболии, церебральным веноз­ным тромбозом или ТГВ нижних конечностей. За период наблюдения было зарегистрировано 136 событий, забо­леваемость составила 1,72 (95% ДИ 1,44-2,04) на 1000 пациенто-лет. При коррекции по возрасту, полу, приему лекарственных препаратов риск развития ВТЭО снизился на 40% (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,36-1,00; р=0,04) [30].

Также в 2014 г. было опубликовано проспективное когортное исследование у пациентов с онкологическими заболеваниями [31]. В него были включены 1434 паци­ента с впервые выявленным раком или прогрессирующим онкологическим заболеванием после ремиссии, средний период наблюдения составил 729 дней. На момент вклю­чения в исследование 170 (11,9%) пациентов принима­ли статины. Симвастатин (n=96) и аторвастатин (n=48) назначали наиболее часто. Случаи ВТЭО произошли у 6 (3,5%) пациентов, принимавших статины. В группе боль­ных, использующих статины, был более низкий риск тромбоэмболических осложнений, чем в группе пациентов без них (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,19-0,98; р=0,04). Суммарная вероятность развития ВТЭО у пациентов со статинами составила 2,94% через 12 мес и 3,54% после 24 мес по срав­нению с 7,13 и 8,13% в группе без статинов =0,04) [31].

В одном из последних опубликованных популяционных исследований "случай - контроль" 2015 г. также было выявлено, что статины и гиполипидемическая тера­пия связаны с уменьшением случаев возникновения ВТЭО (ОШ 0,73; р=0,03) [32].

Таким образом, вышеперечисленные исследования позволяют задуматься о протективном действии статинов в рамках первичной профилактики ВТЭО.

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

О роли статинов в профилактике рецидивов ВТЭО у па­циентов с ТЭЛА также достаточно много публикаций.

Так, например, в крупном исследовании EINSTEIN DVT/ PE и EINSTEIN-Extension терапию ривароксабаном срав­нивали с использованием парентерального эноксапари-на и пероральных АВК для лечения острых ВТЭО [6, 33, 34] и с плацебо в рамках Extension [6]. В исследованиях использовался ривароксабан в дозировке 15 мг дваж­ды в день в течение 3 нед с последующим назначением 20 мг 1 раз в день или стандартное лечение эноксапарином с последующим переходом на АВК при достижении целевых значений МНО 2,0-3,0. Лечение продолжалось в течение 3, 6 или 12 мес. В случае продленного лечения ВТЭО более 1100 пациентов, завершивших 6-12-месяч­ный курс антикоагулянтного лечения, были рандомизированы на группы ривароксабана 20 мг и плацебо на допол­нительный срок - 6 или 12 мес [6]. В этих исследованиях 1509 (18,3%) пациентов использовали статины в течение минимального периода риска: симвастатин (716), аторвастатин (532), розувастатин (171), другие (164) и 6731 (81,7%) пациент их не использовал; в исследовании Extension 230 (19,4%) и 958 пациентов (80,6%) соответ­ственно.

В целом произошло 2,6 эпизодов ВТЭО на 100 пациенто-лет на фоне использования статинов по срав­нению с 3,8 случаев на 100 пациенто-лет без статинов (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,46-1,25). В исследовании EINSTEINExtension не отмечено рецидивов ВТЭО с момента назна­чения статинов в группе ривароксабана по сравнению с 1,6 случаев на 100 пациенто-лет в группе без статинов. В группе плацебо 12,2 случаев ВТЭО произошло на 100 пациенто-лет на фоне приема статинов по сравнению с 13,2 случаев на 100 пациенто-лет без них (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,35-1,86).

В другом исследовании S. Biere-Rafi и соавт. на ос­нове реестра рецептурных записей аптек и выписных эпикризов одного из стационаров Голландии отобрали пациентов, госпитализированных с острым эпизодом ТЭЛА с 1998 по 2008 г. [1]. Анализировали рецептурные бланки на статины и АВК, начиная с момента выписки из больницы и в течение всего периода наблюдения (ме­диана - 1529 дней). Средняя продолжительность приема АВК после ТЭЛА составила 199 (45-3793) дней, что соот­ветствует требованиям голландских руководств [35]. 737 (25%) пациентов использовали по крайней мере 1 рецепт статинов в течение всего периода наблюдения, а средняя продолжительность терапии статинами составила 1557 (5-4055) дней. Во время периода наблюдения 285 (9,2%) пациентов перенесли рецидив ТЭЛА, у 2,8% пациентов он произошел на фоне приема АВК, а у 6,4% - после их пре­кращения. При этом терапия статинами ассоциировалась с уменьшением на 50% риска возникновения рецидива ТЭЛА и на 30% сердечно-сосудистых событий, а положи­тельный эффект присутствовал как на фоне приема АВК, так и после их отмены. Также было показано, что аторвастатин и розувастатин обеспечивали большую защиту от рецидивирующей ТЭЛА. Вместе с тем необходимо осо­бо сказать об ограничениях этого исследования: данные о сопутствующих заболеваниях были известны только из выписных эпикризов, поэтому основные факторы, про­воцирующие развитие ТЭЛА, такие как иммобилизация, ожирение и курение были недооценены.

Вместе с тем не во всех исследованиях были полу­чены данные о протективной роли статинов в профи­лактике рецидивов ВТЭО. Например, недавний метаанализ, включивший 29 рандомизированных исследований (n=146 353 участников; 613 800 пациенто-лет) [36]. Первичный анализ 22 РКИ, сравнивающих эффект при­ема статинов с группой контроля (n=105 759 рандоми­зированных участников; 422 000 пациенто-лет) не под­твердил гипотезу о том, что терапия статинами снижает риск развития ВТЭО (465 против 521 случая, или 0,9% по сравнению с 1,0%, статины против группы контро­ля соответственно; ОШ 0,89; 95% ДИ 0,78-1,01; р=0,08) [36]. В этом же метаанализе в 7 исследованиях изучалась интенсивная терапия статинами по сравнению со стан­дартной схемой назначения (40 594 рандомизированных участников; 191 000 пациенто-лет). В ходе анализа так­же не получено никаких доказательств, подтверждающих, что высокие дозы статинов эффективнее снижают риск развития событий ВТЭО по сравнению со стандартными дозами статинов (198 против 202, или 1,0% по сравне­нию с 1,0%, соответственно, ОШ 0,98; 95% ДИ 0,80-1,20; р=0,87) [36].

Однако в последующих исследованиях вновь неодно­кратно было доказано, что применение статинов ассоци­ируется с уменьшением риска рецидива ВТЭО [4, 37, 38]. Так, например, C.D. Nguyen и соавт. включили в когортное исследование 44 330 пациентов с ВТЭО, из них 3914 паци­ентам была назначена терапия статинами [4]. Группа боль­ных, получавших статины, была старше по возрасту, имела больше сопутствующих заболеваний и, соответственно, получала больше лекарственных препаратов. Медиана на­блюдения составила 1078 дней (361-2271 дней). Заболе­ваемость по поводу рецидива ВТЭО составила 24,4 случая (95% ДИ 22,8-26,2) на 1000 пациенто-лет в группе паци­ентов, принимавших статины, и 48,5 (95% ДИ 47,4-49,7) на 1000 пациенто-лет в группе без статинов. Таким обра­зом, применение статинов было связано со значительно меньшим риском рецидива ВТЭО (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,68­0,80) по сравнению с отсутствием назначения статинов.

Интересно, что антитромботическое действие статинов уменьшалось с возрастом. Так, среди лиц моложе 80 лет использование статинов было связано с более низ­ким риском рецидива ВТЭО (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,65-0,76), тогда как у лиц старше 80 лет он оставался высоким (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,02-1,60, р<0,0001) [4].

По данным Датского национального регистра, терапия статинами оказалась эффективнее в плане снижения чис­ла рецидивов ТГВ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,49-0,84), чем ре­цидивирующей ТЭЛА (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,62-1,09) [37].

Снижение риска рецидива ВТЭО наблюдалось в течение 36 мес терапии статинами (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,45-0,67). Также назначение статинов ассоциировалось со сниже­нием общей смертности (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,71-0,84) без увеличения риска кровотечений (ОШ 1,09; 95% ДИ 0,95-1,26) [37].

В одном из последних опубликованных когортных исследований V. Tagalakis и соавт. изучали возможность применения статинов для снижения риска рецидива ВТЭО у пожилых пациентов [38]. Они включили в когортное исследование 25 681 человек в возрасте от 65 лет с пе­ренесенным ранее эпизодом ВТЭО. В течение 3-летнего периода наблюдения было зафиксировано 2343 реци­дивирующих случаев ВТЭО (3,1 случая на 100 пациентолет). Использование в лечении статинов ассоциирова­лось со снижением риска рецидива ВТЭО по сравнению с их отсутствием (1,55 против 3,47 на 100 пациенто-лет со­ответственно; ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61-0,89). При повтор­ном анализе длительное использование статинов было связано с большим снижением риска рецидива ВТЭО [38].

Существующие в настоящее время данные позволя­ют предположить, что статины могут снижать риск раз­вития и/или рецидива ВТЭО независимо от приема АВК, хотя до сих пор подобное показание считается off-label. Для окончательного суждения об эффективности и воз­можностях статинов необходимо провести специально спланированные исследования.

Сведения об авторах

Ирина Сергеевна Муллова

Должность: ординатор кафедры кардиологии и кардиохирургии

Место работы: ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России

Дмитрий Викторович Дупляков

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: заместитель главного врача, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии

Место работы: ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"

e-mail: duplyakov@yahoo.com

МНН:  
Ривароксабан
Аторвастатин
Розувастатин
ТН:  

IX.I26-I28.I26     Легочная эмболия

IX.I30-I52.I48     Фибрилляция и трепетание предсердий

IX.I60-I69.I64     Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт

IX.I80-I89.I82     Эмболия и тромбоз других вен

IX.I70-I79.I74     Эмболия и тромбоз артерий

ЛИТЕРАТУРА

1. Biere-Rafi S., Hutten B.A., Squizzato A. et al. Statin treatment and the risk of recurrent pulmonary embolism // Eur Heart J 2013. Vol. 34 (24). P. 1800-1806.

2. Douketis J.D., Gu C.S., Schulman S. et al. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagu­lant therapy for venous thromboembolism // Ann Intern Med. 2007. Vol. 147. P. 766-774.

3. Smith S.B., Geske J.B., Maguire J.M. et al. Early anti­coagulation is associated with reduced mortality for acute pulmonary embolism // Chest. 2010. Vol. 137. P. 1382­1390.

4. Nguyen C.D., Andersson C., Jensen T.B. et al. Statin treatment and risk of recurrent venous thromboembolism: a nationwide cohort study // BMJ Open. 2013. Vol. 3 (11). P. e003135.

5. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al. Antithrom­botic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2 Suppl). P. e419S-e494S.

6. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic ve­nous thromboembolism // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. P. 2499-2510.

7. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thrombo-embolism // N Engl J Med. 2009. Vol. 361 (24). P.2342-2352.

8. Wang C., lerner R.G., Frishman W.H. Statins and ve­nous thromboembolic disease prophylaxis // Cardiol Rev. 2013. Vol. 21 (6). P. 295-299.

9. Khemasuwan D., Chae Y.K., Gupta S. et al. Dose-related effect of statins in venous thrombosis risk reduction // Am J Med. 2011. Vol. 124 (9). P. 852-859.

10. Squizzato A., Galli M., Romualdi E. et al. Statins, fi-brates, and venous thromboembolism: a meta-analysis // Eur Heart J. 2010. Vol. 31 (10). P. 1248-1256.

11. Ray J.G., Mamdani M., Tsuyuki R.T. et al. Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis // Arch Intern Med. 2001. Vol. 161 (11). P. 1405-1410.

12. Herrington D.M., Vittinghoff E., lin F. et al. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) // Circulation. 2002. Vol. 105 (25). P. 2962-2967.

13. Doggen C.J., lemaitre R.N., Smith N.l., Heckbert S.R., Psaty B.M. HMG CoA reductase inhibitors and the risk of venous thrombosis among post-menopausal women // J Thromb Haemost. 2004. Vol. 2. P. 700-701.

14. lacut K., le Gal G., Abalain J.H. et al. Differential associations between lipid-lowering drugs, statins and fi-brates, and venous thromboembolism: role of drug induced homocysteinemia? // Thromb Res. 2008. Vol. 122. P. 314­319.

15. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuv-astatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 2195-2207.

16. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A. et al. A ran­domized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism // N Engl J Med. 2009. Vol. 360 (18). P. 1851-1861.

17. Sorensen H.T., Horvath-Puho E., Sogaard K.K. et al. Arterial cardiovascular events, statins, low-dose aspirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7 (4). P. 521-528.

18. Ramcharan A.S., Van Stralen K.J., Snoep J.D. et al. HMG-CoA reductase inhibitors, other lipid-lowering medica­tion, antiplatelet therapy, and the risk of venous thrombosis // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7 (4). P. 514-520.

19. Smeeth l., Douglas I., Hall A.J. et al. Effect of statins on a wide range of health outcomes: a cohort study validat­ed by comparison with randomised trials // Br J Clin Phar­macol. 2008. Vol. 67. P. 99-109.

20. Yang C.C., Jick S.S., Jick H. Statins and the risk of idiopathic venous thromboembolism // Br J Clin Pharmacol. 2002. Vol. 53. P. 101-105.

21. Agarwal V., Phung O.J., Tongbram V. et al. Statin use and the prevention of venous thromboembolism: a meta-analysis // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64 (10). P. 1375-1383.

22. The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and Niacin in Coronary Heart Disease // JAMA. 1975. Vol. 231. P. 360-381.

23. The FIElD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIElD study): randomised controlled trial // lancet. 2005. Vol. 366. P. 1849-1861.

24. Freeman D.J., Robertson M., Ford I. et al. Risk factors for the development of incident venous thrombotic events in the prospective study of pravastatin in the elderly at risk (PROS­PER). (Abstract) // Platelets. 2007. Vol. 18 (Suppl. 1). P. S18.

25. Huerta C., Johansson S., Wallander M.A., Garc??a Rodr??guez l.A. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care set­ting in the United Kingdom // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167. P. 935-943.

26. Yang C.C., Kao C.C. Cardiovascular diseases and the risk of venous thromboembolism: A hospital-based case-control study // J Chin Med Assoc. 2007. Vol. 70. P. 103­109.

27. Pai M., Evans N.S., Shah S.J. et al. Statins in the pre­vention of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies // Thromb Res 2011. Vol. 128 (5). P. 422-430.

28. Rabinowich l., Steinvil A., leshem-Rubinow E. et al. Adherence to statins is associated with reduced incidence of idiopathic venous thromboembolism: real-life data from a large healthcare maintenance organization // Heart. 2012. Vol. 98 (24). P.1817-1821.

29. Al Harbi S.A., Khedr M., Al-Dorzi H.M. et al. The as­sociation between statin therapy during intensive care unit stay and the incidence of venous thromboembolism: a pro­pensity score-adjusted analysis // BMC Pharmacol Toxicol. 2013. Vol. 14. P. 57.

30. lassila R., Jula A., Pitk?niemi J. et al. The associa­tion of statin use with reduced incidence of venous throm­boembolism: a population-based cohort study // BMJ Open. 2014. Vol. 4 (11). P. e005862.

31. l?tsch F., K?nigsbr?gge O., Posch F. et al. Statins are associated with low risk of venous thromboembolism in pa­tients with cancer: a prospective and observational cohort study // Thromb Res. 2014. Vol. 134 (5). P. 1008-1013.

32. Ashrani A.A., Barsoum M.K., Crusan D.J. et al. Is lipid lowering therapy an independent risk factor for venous thromboembolism? A population-based case-control study // Thromb Res. 2015. Vol. 135 (6). P. 1110-1116.

33. The EINSTEIN-PE Investigators: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P.1287-1297.

34. Prins M.H., lensing A.W., Bauersachs R. et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies // Thromb J. 2013. Vol. 11. P.21.

35. Guidelines of the Central Supervisory Organ (CBO). Centraal Begeleidingsorgaan. Richtlijn 'diepveneuze trombose en longembolie'. www.cbo.nl. 2011.

36. Rahimi K., Bhala N., Kamphuisen P. et al. Effect of statins and venous thromboembolic events: a meta-analysis of published and unpublished evidence from randomised controlled trials // PloS Med. 2012. Vol. 9 (9). P. e1001310.

37. Schmidt M., Cannegieter S.C., Johannesdottir S.A. et al. Statin use and venous thromboembolism recurrence: a combined nationwide cohort and nested case-control study // J Thromb Haemost. 2014. Vol. 12. P. 1207-1215.

38. Tagalakis V., Eberg M., Kahn S., Azoulay l. Use of statins and reduced risk of recurrence of VTE in an older population. A population-based cohort study // Thromb Haemost. 2016. Vol. 28. P. 115 (6).