Сравнительная эффективность внутривенной и комбинированной с рекомбинантным эритропоэтином ферротерапии при анемиях у беременных

Аиари Манел, Демихов В. Г., Миров И. М., Лебедев В. В., Инякова Н. В., Головицина О. А., Румянцев А. Г.
ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России
Действующие вещества:
Эпоэтин альфа
Торговые названия:
МКБ-10:

II.C81-C96.C90     Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

II.C81-C96.C91     Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

III.D60-D64.D63.0*     Анемия при новообразованиях (C00-D48+)

XV.O95-O99.O99.0     Анемия, осложняющая беременность, деторождение и послеродовой период

III.D60-D64.D63.8*     Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

"Золотым стандартом" в лечении анемий беременных (АБ) является пероральная ферротерапия. Однако нередко врачу акушеру-гинекологу приходится сталкиваться с ситуациями, когда за 2-3 нед до родов у беременной "неожиданно" обнаруживается анемия, как правило, с уровнем гемоглобина (Hb) <90 г/л. В подобной клинической ситуации вряд ли можно рассчитывать на быстрый эффект от пероральных препаратов железа. Возникает необходимость выбора препаратов железа для внутривенного введения либо комбинированной терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рчЭПО) и железом, либо гемотрансфузии. Данных о сравнительной характеристике эффективности внутривенной и комбинированной терапии при АБ практически нет. В проведенном исследовании участвовали 2 группы беременных с анемией по 14 женщин в каждой. Беременные 1-й группы получили внутривенные препараты железа, 2-й группы - комбинированную терапию рчЭПО и железом. Показаны преимущества использования комбинированной терапии в случае необходимости быстрого повышения Hb, например за 2-3 нед до родов.
анемия беременных, внутривенная ферротерапия, рекомбинантным эритропоэтин, эффективность

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 2-3. С. 46-53.

К терапевтическим опциям, приме­няемым при анемиях беременных (АБ), относятся пероральные пре­параты железа; парентеральные препа­раты железа; комбинированная терапия, включающая рекомбинантный челове­ческий эритропоэтин (рчЭПО), реже -другие эритропоэз-стимулирующие пре­параты (ЭСП) в сочетании с препаратами железа; гемотрансфузии. По данным литературы, и в России, и в европей­ских странах пероральную ферротерапию получают до 91% беременных жен­щин с анемией [1, 2]. На долю внутри­венных препаратов железа приходится не более 10-13%, хотя в некоторых стра­нах Европы внутривенные препараты железа используются почти у половины беременных с АБ. В среднем 2% (0-6%) беременных с анемией получают ЭСП в сочетании с препаратами железа и 3% (0-12%) - гемотрансфузии [3]. Одной из частых проблем при лечении АБ явля­ется резистентность к пероральной ферротерапии.

Кроме этого, в акушерской практике достаточно часто приходится иметь дело с ситуациями, когда беременные женщины после положенных сроков скрининга дли­тельно не обращались к акушеру, и при явке за 2-3 нед до родов обнаруживается снижение уровня гемоглобина (Hb) до 90 г/л. В условиях дефицита времени до родов врачу вряд ли удастся достигнуть быстрого восстановления уровня Hb при приеме пероральных препаратов железа. Он оказывается перед выбором исполь­зования либо внутривенных препаратов железа, либо комбинированной терапии рчЭПО и препаратами железа, либо даже гемотрансфузии.

Цель настоящего исследования - срав­нить эффективность применения внутри­венной ферротерапии и комбинированной терапии рчЭПО совместно с внутривен­ными препаратами железа для лечения АБ в III триместре беременности.

Материал и методы

В исследовании участвовали 2 группы молодых беременных женщин с анемией (табл. 1). Критериями АБ считали Hb <110 г/л в I и III триместрах и <105 г/л - во II три­местре беременности в соответствии с данными Центра по контролю и профи­лактике заболеваний (США) [4]. Согласно рекомендациям Европейской гематологи­ческой ассоциации (EHA), дефицит железа у беременной считали доказанным при ферритине сыворотки (ФС) <20 мкг/л [5].

1-ю группу составили 14 беременных женщин со средним гестационным срокомбеременности 30,7±5,5 нед, концентрацией Hb 85,1±7,3 г/л и доказанным абсолютным дефицитом железа (ФС - 5,9±3,9 мкг/л), что являлось необходимым условием те­рапевтического использования внутривен­ных препаратов железа. Во 2-ю группу вошли 14 беременных с анемией, отоб­ранных случайным образом, со сред­ним гестационным сроком 34,1±3,2 нед, концентрацией Hb 83,9±9,4 г/л и ФС -28,9±26,9 мкг/л (табл. 1) Беременные 1-й группы для лечения анемии получали внутривенный препа­рат железа. Из 14 пациенток 1-й группы 6 получали карбоксимальтозат железа и 8 - железа (III) гидроксид сахарозный комплекс. Перед введением рассчиты­вали общую кумулятивную дозу согласно официальной инструкции по медицинс­кому применению препарата [6, 7]. Сред­няя общая кумулятивная доза составила 1507,7±155,3 (1300-1800) мг. Карбоксимальтозат железа вводили внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 30-40 мин, разделив получен­ную при расчете дозу препарата на 2 внут­ривенные инфузии с интервалом между введениями не менее 1 нед. Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс назна­чали по 200 мг 3 раза в неделю в виде внутривенной инфузии в 200 мл физиоло­гического раствора.

Беременным 2-й группы (n=14) вво­дили рчЭПО (Эпокрин, ГосНИИ ОЧБ, Рос­сия) в сочетании с одним из внутри­венных препаратов железа: железа (III) гидроксид сахарозный комплекс или карбоксимальтозат железа. РчЭПО вводили в разовой дозе 100 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю, на курс 6 инъекций. Внутривенные препараты железа исполь­зовали по схеме: 200 мг внутривенно 3 раза в неделю, в дни введения рчЭПО, в соответствии с официальной инструк­цией по медицинскому применению пре­паратов. Из 14 беременных 2-й группы 11 получали железа (III) гидроксид са­харозный комплекс и 3 - карбоксимальтозат железа. Перед началом терапии и затем еженедельно в течение 3 нед оп­ределяли показатели гемограммы, коли­чество ретикулоцитов (Ret), концентра­цию ФС. Целевой уровень Hb установили как 110 г/л. Во время лечения оценивали возможные неблагоприятные побочные явления.

Показатели гемограммы (30 парамет­ров), включая уровень Hb, количество Ret, эритроцитов, тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Sysmex 2000i (Япония). Уровень ФС определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Access (Beckman Coulter, США) с использованием тест-систем фирмы "Beckman Coulter" (США).

Статистическая обработка результа­тов проводилась с использованием стан­дартных средств Microsoft Excel (f-крите-рий Стьюдента, уровень вероятности p) и Statistica 10-я версия. Рассчитывали средние величины (M), стандартное от­клонение (SD) и медиану (Me). Статистически достоверным считали уровень зна­чимости различий средних показателей при р≤0,05.

Результаты

В обеих группах беременных с ане­мией отмечалась отчетливая положи­тельная динамика по концентрации Hb. Прирост Hb через 3 нед терапии соста­вил 17,6±7,0 г/л у беременных 1 -й группы и 21,9±8,9 г/л - 2-й группы. Были достиг­нуты следующие уровни Hb: 103,4±6,2 г/л и 110,2±12,7 г/л в 1-й и 2-й группах соот­ветственно. Средний прирост Hb в сутки в 1-й группе оказался 1,02±0,36 г/л, про­тив 1,59±0,66 г/л во 2-й группе (p=0,009). Таким образом, показатели прироста и конечная концентрация Hb у бере­менных 2-й группы, получавших рчЭПО в сочетании с препаратами железа, оказались выше, чем у беременных 1-й группы, получавших только внутри­венные препараты железа для лечения анемии.

Во 2-й группе целевой уровень Hb 110 г/л был достигнут у 8 (57,1%) из 14 жен­щин, по сравнению с 2 (14,3%) из 14 беременных в 1-й группе (p=0,03), что ука­зывает на более высокую эффективность комбинированной терапии рчЭПО с внут­ривенным препаратом железа.

Динамика количества Ret и Hb у бере­менных с анемией, получавших внутри­венный препарат железа (ВВ) и рчЭПО в сочетании с препаратом железа (ЭПО) показана на рис. 1 и 2.

Из 28 беременных, включенных в ис­следование, была выделена группа из 12 женщин, терапия которым была назна­чена при гестационном сроке 35-37 нед. Из 12 беременных 9 были из 2-й группы и 3 -из 1-й группы. Средний срок бере­менности в начале терапии составил 36,3± 0,87 нед, а средняя продолжительность терапии 15,5±4,84 сут. Средний прирост Hb за все время терапии и за 1 сут соста­вил 20,7±11,26 г/л и 1,6±0,75 г/л соответст­венно (табл. 2).

Максимальный прирост Hb составил 48 г/л за 2 нед терапии у беременной, получавшей комбинированную терапию. Минимальный прирост Hb - 5 г/л через 1 нед был отмечен у женщины, получав­шей внутривенную ферротерапию. Динамика концентрации Hb на фоне терапии у женщин, начавших терапию в 35-37 нед беременности, представлена на рис. 3.

Никаких серьезных нежелательных по­бочных явлений при лечении пациенток 1-й и 2-й групп не выявлено. В 1-й группе 1 беременная ощущала металлический вкус во рту во время введения препарата, еще у 1 пациентки отмечено ощущение жара в начале инфузии.

Обсуждение

Несмотря на то что пероральные пре­параты железа составляют основу те­рапии АБ, внутривенная ферротерапия и комбинированная терапия (рчЭПО в сочетании с препаратами железа) все чаще применяются в акушерской практике. Современные внутривенные препараты железа являются высокоэффективными и безопасными, позволяют одномоментно вводить большие дозы железа, что сущес­твенно сокращает сроки лечения железо-дефицитной анемии у беременных. Вместе с резистентностью к пероральной ферротерапии и случаями непереносимости пероральных препаратов железа одним из по­казаний для внутривенной терапии препа­ратами железа является и необходимость в более быстром повышении Hb у бере­менных с анемией, выявленной за 2-3 нед до родов. Комбинированная терапия рчЭПО и внутривенным железом также яв­ляется эффективным, имеющим патогене­тическое обоснование, способом терапии АБ, которая довольно часто протекает с не­адекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии [8]. В настоящее время нет исследований, в которых бы сравнивалась эффективность внутривенной и комбини­рованной терапии при лечении анемий у беременных.

Согласно данным, полученным нами в проведенном исследовании, абсолютный прирост концентрации Hb и скорость при­роста Hb за сутки у беременных с анемией, получавших комбинированную терапию, хотя и были выше, статистически досто­верно не отличались от таковых показате­лей у беременных, которым проводилась внутривенная ферротерапия (табл. 3). При этом целевой уровень Hb=110 г/л через 3 нед терапии был достигнут у 57,1% жен­щин, получавших рчЭПО, и только у 14,3% беременных, пролеченных внутривенным препаратом железа (p=0,03) (см. табл. 3). Количество Ret через 3 нед терапии также статистически достоверно было выше у женщин, получавших рчЭПО терапию (табл. 4), что указывает на более интен­сивный и продолжительный эритропоэз, стимулирующий эффект рчЭПО.

Учитывая незначительную разницу в среднем приросте Hb за весь период те­рапии, с одинаковым успехом можно было бы одинаково рекомендовать применение и внутривенной ферротерапии, и комбини­рованной терапии (рчЭПО и препаратами железа) для лечения АБ в III триместре беременности, особенно за 2-3 нед до родов. Однако следует учитывать, что це­левой уровень Hb гораздо чаще дости­гается при рчЭПО терапии. Кроме этого, A. Krafft и соавт. представили данные о том, что при резистентности к пероральным препаратам железа вероятность неэф­фективности внутривенной ферротерапии составляет 50% [9]. По нашему мнению, это связано с неадекватно низкой про­дукцией ЭПО степени тяжести анемии, часто наблюдаемой при АБ, что обуслов­ливает высокую эффективность рчЭПО терапии [9]. Перед применением внутри­венных препаратов железа требуется обя­зательное лабораторное подтверждение дефицита железа у беременной, тогда как перед рчЭПО терапией в нем нет необхо­димости [10]. Показанием для рчЭПО те­рапии АБ является резистентность к пероральной ферротерапии в течение 2-4 нед, Hb<90 - 95 г/л или необходимость в быс­тром повышении Hb, например перед родами. Разовая доза рчЭПО 100 МЕ/кг 3 раза в неделю является наиболее эф­фективной при условии обязательного сочетанного применения рчЭПО с пре­паратами железа, необходимого для профилактики функционального дефи­цита железа [11, 12]. Средний прирост Hb у беременных, получавших рчЭПО в нашем исследовании, составил 21,9±8,9 (12-48) г/л, что вполне достаточно для подготовки к родоразрешению беремен­ной с анемией среднетяжелой степени за 2-3 нед до предполагаемого срока родов.

Ретикулоцитарная реакция в виде значительного увеличения количе­ства ретикулоцитов (Ret) была отмечена в обеих группах: через 1 нед терапии Ret повышались с 13,9±5,2 до 30,6±8,6и с 17,8±8,8 до 32,3±11,3% в 1-й и 2-й группах соответственно (р>0,05). Через 3 нед терапии у беременных 2-й группы количество Ret статистически достоверно было выше, чем в 1-й группе: 25,8±5,7 и 15,9±1,8% соответственно (р=0,00005) (табл. 4). Подобное увеличе­ние числа Ret свидетельствует о нали­чии именно железодефицитной анемии и прогнозирует эффективность примене­ния выбранного лечения.

Заключение

Применение комбинированной терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином и внутривенными препаратами железа является эффективной лечебной так­тикой у беременных с анемией за 2-3 нед до предполагаемого срока родов. В этом случае использование рчЭПО в сочетании с препаратами железа является эффективным и безопасным методом лечения АБ, дает быстрый терапевтический эф­фект с повышением Hb уже через 3 нед на 21,9±8,9 г/л и является альтернативой для гемотрансфузий.

Сведения об авторах

Аиари Манел

Должность: врач акушер-гинеколог, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: dr.manel.ayari@gmail.com

Демихов Валерий Григорьевич

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: директор Научно-клинического центра гематологии, онкологиии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

Почтовый адрес: 390029, г. Рязань, ул. Строителей, д. 5В

Телефон: (910) 644-31-41

e-mail: demix777@ya.ru

Миров Игорь Михайлович

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

Лебедев Вячеслав Вячеславович

Должность: аспирант кафедры педиатрии с курсом детской хирургии и педиатрии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: lebedev@hemacenter.org

Инякова Наталья Викторовна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач-гематолог Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: inyakova@hemacenter.org

Головицина Ольга Александровна

Должность: врач-лаборант Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии

Место работы: ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

e-mail: zavlab@hemacenter.org

Румянцев Александр Григорьевич

Cтепень/зв.: академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Должность: генеральный директор ФГБУ

Место работы: ФГБУ "Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России, Москва

МНН:  
Эпоэтин альфа
ТН:  

II.C81-C96.C90     Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

II.C81-C96.C91     Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

III.D60-D64.D63.0*     Анемия при новообразованиях (C00-D48+)

XV.O95-O99.O99.0     Анемия, осложняющая беременность, деторождение и послеродовой период

III.D60-D64.D63.8*     Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

Литература

1. Milman N., Mitchell D., Mansour D. Routine practice in managing iron deficiency and anaemia during pregnancy and postpartum. XX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, October 7-12, 2012, Rome, Italy. Poster Presentation.

2. Breymann Ch. Iron deficiency anemia in pregnancy // Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 8 (6). Р. 587-596.

3. Демихов В.Г., Аиари М., Зиновьева Е.Н., Демихова Е.В. и др. Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина для лечения анемий беременных // Доктор.Ру (гемато­логия). 2016. № 5 (122). С. 29-35.

4. Centers of Disease Control (CDC). Criteria for anemia in children and childbearing-aged women // Morbidity Mortality Weekly Report. 1989. Vol. 38 (22). P. 400-404.

5. Beaumont C., Beris F., Beuzard Y., Brugnara C. Disorders of erythropoiesis, erythrocytes and iron metabolism 2009, European School of Hematology and Club du Globule Rouge et du Fer. Handbook. Second Edition. Forum Servis Editore. Italy: Genoa. 653 p.

6. Официальная инструкция по медицинскому применению препарата Феринжект. https://medi.ru/instrukciya/ferinzhekt1480/ (дата обращения 02.04.2017).

7. Официальная инструкция по медицинскому применению препарата Венофер. https://medi.ru/instrukciya/venofer_12429/ (дата обращения 02.04.2017).

8. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Патогенез и лечение анемий беременных. М. : Практическая меди­цина, 2015. 224 с.

9. Krafft A., Bencaiova G., Breymann Ch. Selective use of recombinant human erythropoietin in pregnant patients with severe anemia or nonresponsive to iron sucrose alone // Fetal Diagn. Ther. 2009. Vol. 25. Р. 239-245.

10. Auerbach M., Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010. Vol. 2010: 338-347. doi: 10.1182/asheducation-2010.1.338.

11. Breymann C., Major A., Richter C. et al. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study // J. Perinat Med. 1995. Vol. 23. P. 89-98.

12. Демихов В.Г., Климовская Е.В., Миров И.М., Журина О.Н. и др. Эффективность применения различных доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемии беременных // Акуш. и гин. 2011. № 1. С. 32-35.