TECOS - новое исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина

А.С. Аметов, Л.Л. Камынина
ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
Лекарственные средства:
Янувия®
Випидия®
Ситаглиптин
Алоглиптин
МКБ-10:

E11     Сахарный диабет II типа

В статье представлен детальный обзор исследования TECOS, посвященного оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина, первого и наиболее изученного представителя класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Результаты исследования TECOS подтвердили сердечно-сосудистую безопасность ситаглиптина и предоставили ответ на ключевые вопросы, непредвиденно возникшие в ранее завершившихся исследованиях саксаглиптина (SAVOR-TIMI) и алоглиптина (EXAMINE).
сахарный диабет типа 2, TECOS, инкретины, ситаглиптин, сердечно-сосудистая безопасность

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 38-50.

В последние 10 лет сердечно-сосудистые заболевания продолжают рассматриваться в качестве наиболее серьезных осложнений сахарного диабета типа 2 (СД2). Согласно статистическим данным, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2 в 2-5 раз превышает соответствующие показатели у лиц без нарушения углеводного обмена [1]. Вследствие этого в 2008 г. были введены новые требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) к регистрируемым сахароснижающим препаратам, предполагающие проведение дополнительных исследований с целью подтверждения сердечно-сосудистой безопасности [2]. В соответствии с этими требованиями инновационнoму классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) также было предписано проведение дополнительной постмаркетинговой оценки их сердечно-сосудистой безопасности (рис. 1).

Необходимо отметить, что развитие сердечно-сосудистых событий регистрировалось и ранее - в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), дизайн которых оценивал прежде всего эффективность сахароснижающего действия инкретинов, - для подтверждения безопасности инкретиновой терапии. Однако их регистрация не была унифицирована и проводилась не во всех исследованиях. Кроме того, популяция пациентов в этих исследованиях была неоднородной и отличалась по метаболическим характеристикам, по степени нарушений липидного обмена, по степени артериальной гипертонии, сопутствующим заболеваниям, что определило высокую гетерогенность при проведении метаанализов. Вследствие этого возникла необходимость в разработке дизайна для проведения специальных исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности, в которых количество сердечно-сосудистых событий сравнивалось бы на фоне лечения исследуемым препаратом по сравнению с группой контроля. Кроме того, при выборе дизайна исследования следует учитывать тот факт, что число участников должно соответствовать уровню статистической мощности, достаточному для проведения анализа non-inferiority ("исследуемый препарат не хуже, чем контрольный препарат"), а в некоторых случаях проведения анализа superiority ("исследуемый препарат лучше контрольного препарата"). Кроме того, необходимо было оценить долгосрочную сердечнососудистую безопасность ингибиторов ДПП-4. С момента включения пациентов в исследование до публикации результатов, как правило, проходит несколько лет. Кроме того, статистический анализ сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов может предполагать проведение статистического анализа двух выборок пациентов - PP ("per protocol" - все пациенты, включенные в исследование) и ITT ("intention-to-treat" - дословно "по намерению лечиться", что означает включение в эту группу всех пациентов, получавших лечение).

В настоящее время проводится несколько крупномасштабных РКИ по сердечно-сосудистой безопасности инкретинов - иДПП-4 и инкретиномиметиков. 4 из них к настоящему времени уже завершены: EXAMINE - исследование алоглиптина, SAVOR-TIMI - саксаглиптина, ELIXA - инкретиномиметика ликсисенатида и TECOS - ситаглиптина (рис. 2).

Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ EXAMINE проводилось с сентября 2009 г. до июня 2013 г. в 898 исследовательских центрах с участием пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). В этом исследовании изучали сердечно-сосудистую безопасность ингибитора ДПП-4 алоглиптина [4]. Сердечно-сосудистая безопасность другого ингибитора ДПП-4 саксаглиптина оценивалась в исследовании SAVOR-TIMI (исследование длилось с мая 2010 г. по май 2013 г.) среди пациентов с СД2, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых событий (фатальных или нефатальных инфаркта миокарда или инсульта головного мозга) [5]. Результаты этих двух первых исследований представлены в аналитических обзорах и метаанализах (рис. 3, 4).

Аналитическая оценка результатов этих исследований способствовала постановке важных вопросов, требующих оценки параметров эффективности и безопасности в рамках особенностей строения молекулы иДПП-4 или же трактующих это как класс-специфический эффект [8-10]. В качестве возможного патофизиологического механизма рассматривалась роль ингибирования под действием ДПП-4 деградации натрийуретического пептида, вовлеченного в процесс ремоделирования миокарда [11]. Предполагается многофакторный генез развития хронической сердечной недостаточности на фоне приема глиптинов (рис. 5).

Последние 2 года ознаменовались ожиданием результатов исследования Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), длившегося 6 лет. Результаты исследования TECOS должны были не только ответить на вопрос о сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина, но и прояснить вопрос о сердечной недостаточности, так остро прозвучавший в предыдущих исследованиях.

Дизайн исследования TECOS полностью соответствует всем требованиям FDA, несмотря на то, что исследование было начато раньше, чем были опубликованы требования к исследованиям сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов.

Ситаглиптин - первый и наиболее изученный представитель класса иДПП-4. Степень ингибирования фермента ДПП-4 приближается к 100%. При этом продолжительность ингибирования ДПП-4 при приеме однократной дозы ситаглиптина является максимальной и длится до 5 сут (рис. 6). Механизм действия ситаглиптина является комплексным и определяется сочетанным развитием инкретинового эффекта и устранением гиперглюкагонемии, что предопределяет максимально физиологичное достижение целевых значений гликемии и минимизирует риск развития осложнений СД2, прежде всего макроваскулярных, ассоциированных с высокой летальностью и смертностью.

К настоящему времени накоплена доказательная база эффективности и безопасности ситаглиптина в общей популяции пациентов с СД2 и в различных профильных группах [14]. При этом данные, полученные в ранее завершившихся исследованиях по оценке эффективности сахароснижающего действия ситаглиптина, свидетельствовали или о нейтральном влиянии ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему, или о его кардиопротективных свойствах [15].

Дизайн исследования TECOS был разработан независимой группой специалистов из Университета Дьюка (the Duke Clinical Research Institute, Duke University School of Medicine, Durham, США) и Оксфордского университета (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Великобритания). Статистическая обработка данных проводилась этими независимыми исследовательскими группами.

Исследование TECOS (NCT00790205) - двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое клиническое исследование. В нем принимал участие 14 671 пациент с СД2 который получал или ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, или плацебо при добавлении к используемой в течение 3 мес схеме сахароснижающей терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулинотерапия). Медиана длительности терапии в исследовании составила 3 года. Качество гликемического контроля при включении в исследование соответствовало уровню HbA1c 6,5-8,0%. В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте старше 50 лет с подтвержденными в анамнезе сердечно-сосудистыми заболеваниями (рис. 7, табл. 1). Этнический состав был многонациональным. Исследование проводилось на территории 38 стран 5 регионов мира (рис. 8). К критериям включения в исследование TECOS относилась также способность посещать работников здравоохранения не реже 2 раз в год.

Доза ситаглиптина или плацебо составляла 100 мг/сут.

При этом, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рCKФ) в скрининговый период соответствовала диапазону 30-50 мл/мин на 1,73 м2, доза ситаглиптина или плацебо уменьшалась вдвое. У пациентов с рCKФ <30 мл/мин на 1,73 м2 доза соответствовала 25 мг/сут. Мониторирование

HbA1c проводилось как врачами-исследователями, так и лечащими врачами пациентов. При необходимости лечащие врачи могли корректировать режим сахароснижающей терапии (в любое время, но не ранее 4 мес, когда динамика HbA1c отражала эффект рандомизированной терапии).

Дизайн исследования предполагал продолжение исследования до регистрации 1300 сердечно-сосудистых событий.

Кроме того, дизайн предусматривал, что по крайней мере в течение 36 мес из этого периода не менее 2000 пациентов, принимавших на старте метформин, должны были пройти процедуру рандомизации в ослепленном режиме [16].

Критериями исключения из исследования TECOS служили сахарный диабет типа 1 или указание на кетоацидоз в анамнезе, наличие в анамнезе 2 эпизодов тяжелой гипогликемии в течение 12 мес до включения в исследование, показатель рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2, использование другого иДПП-4, аналога ГПП-1 или тиазолидиндиона, кроме пиоглитазона, в течение предшествующих 3 месяцев, а также цирроз печени, запланированное вмешательство с целью реваскуляризации, беременность или ее планирование.

В публикации М.А. Bethel и соавт. [17] представили основные демографические и клинические характеристики участников исследования TECOS, а также провели анализ возможного влияния региональных различий на ключевые сердечно-сосудистые факторы. Так, было показано, что у включенных в исследование TECOS пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями хорошо контролируются сердечно-сосудистые факторы риска. При этом имеются региональные различия в стратегии снижения сердечнососудистого риска и, в частности, в стратегии достижения целевого артериального давления и параметров липидного спектра. Вследствие того, что региональные различия могут оказать влияние на исходный сердечно-сосудистый риск, они должны учитываться при проведении финального анализа, устраняя возможную гетерогенность эффекта ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы. Так, было показано, что в сравнении с Северной Америкой отмечается меньшая частота использования статинов в Восточной Европе, Тихоокеанском регионе и Латинской Америке и использования аспирина во всех регионах, за исключением Тихоокеанского. Процент участников-курильщиков был меньше в Тихоокеанском регионе и Латинской Америке. Средний исходный уровень HbA1c был выше в Тихоокеанском регионе.

Средний уровень систолического артериального давления, диастолического артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности оказался ниже в Северной Америке. Средний уровень холестерина липопротеинов высокой плотности выше в Восточной Европе, Западной Европе и Латинской Америке. Авторы подчеркивают, что все перечисленные региональные различия должны быть учтены в скорректированном финальном анализе.

Дизайн "non-inferiority" предусматривал регистрацию не менее 611 событий первичной конечной точки. При этом должно было соблюдаться условие 90% мощности исследования c 95% доверительным интервалом ОР = 1,3 для одностороннего α-уровня 0,25. Для проведения анализа "Superiority" было необходимо соблюдение следующих условий: регистрация не менее 1300 событий при мощности исследования 81% и ОР =0,85 для одностороннего α-уровня 0,025 и верхний предел скорректированного 95% доверительного интервала для ОР=1,00 [16].

В ходе исследования TECOS основной анализ Non-Inferiority выполнен в выборке по протоколу (PP - per protocol) и согласуется с постановлением ICH E-9/CONSORT. Был также выполнен и дополнительный анализ на выборке по назначенному лечению (анализ выборки "intention-to-treat" - ITT). Кроме того, предварительно были заданы и условные, односторонние при величине α=0,025 иерархические анализы: non-inferiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка PP); superiority (превосходство) в рамках первичной конечной точки (выборка ITT) и superiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка ITT). Схема распределения участников исследования TECOS представлена на рис. 9.

В качестве первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки рассматривалось время до наступления сердечно-сосудистого события - сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Установлено, что частота развития данных событий оказалась сопоставимой как у принимавших ситаглиптин (11,4%, 4,06/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (11,6%, 4,17/100 пациенто-лет) (рис. 10).

Кроме того, non-inferiority было продемонстрировано и при оценке вторичной сердечно-сосудистой комбинированной конечной точки: время до наступления вторичной комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). Также была показана сопоставимая частота развития данных событий на фоне приема ситаглиптина (10,2%, 3,58/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (10,2%, 3,62/100 пациенто-лет) (рис. 11).

Кроме того, в группе ситаглиптина и плацебо оказались сопоставимыми время до развития какой-либо составляющей комбинированной вторичной сердечно-сосудистой точки. Терапия ситаглиптином не увеличивала частоту развития событий, рассматриваемых в качестве дополнительных вторичных сердечно-сосудистых исходов - общей смертности, сердечно-сосудистой смерти и смерти, не связанной с развитием сердечно-сосудистых событий. Так, частота некардиальной смерти как в группе ситаглиптина, так и группе плацебо оказалась равной 2,3%, в том числе в связи со специфическими причинами, в частности обусловленными развитием инфекции (0,6% в группе приема ситаглиптина и 0,7% в группе приема плацебо).

Важным ответом, полученным в исследовании TECOS на ранее поставленный исследованиями SAVOR-TIMI и EXAMINE вопрос, стали результаты, свидетельствующие о сопоставимой частоте госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности в группе ситаглиптина и плацебо. Так, в исследовании TECOS ОР соответствовало единице, что характеризовалось равной частотой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне приема ситаглиптина и плацебо - ОР=1,00 (0,83-1,20), р=0,983 (рис. 12).

Таким образом, не было выявлено увеличения частоты госпи- тализаций при приеме ситалиптина в отличие от предшествовавших ему исследований. Так, в исследовании SAVOR-TIMI отмечалось достоверное повышение риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности на 27%. Таким образом, данные исследования TECOS свидетельствуют о том, что эффект ухудшения течения хронической сердечной недостаточности, зарегистрированный в предшествующих исследованиях, не следует рассматривать в качестве класс-эффекта ингибиторов ДПП-4.

Кроме того, в исследовании TECOS рассматривались и другие несердечно-сосудистые вторичные конечные точки: динамика уровня HbA1c, изменение функции почек (рСКФ, отношения альбумин/креатинин). У пациентов, не получавших при включении в исследование инсулин, оценивалось время до стартового назначения постоянной инсулинотерапии.

У всех пациентов оценивалось время до начала стартового применения следующего дополнительного препарата (следующий сахароснижающий препарат или постоянное применение инсулина). Кроме того, учитывалось обращение за амбулаторной или стационарной медицинской помощью.

В ходе исследования оценивалась динамика гликемического контроля, несмотря на то что оценка сахароснижающего действия не являлась главной целью этого исследования. При этом установлено, что улучшение качества гликемического контроля отмечалось уже через 4 мес со времени старта инкретиновой терапии и сохранялось до конца исследования (в течение 4 лет) (рис. 13). Характено, что при этом для оценки рандомизированных групп в течение первых 4 мес исследования TECOS рекомендовался прием стабильных доз сахароснижающих препаратов. В последующем предусматривалось использование врачами персонализированного подхода к лечению в соответствии с местными/региональными руководствами, что способствовало уменьшению межгруппового различия в уровне HbA1c. Между тем в группе ситаглиптина в течение периода наблюдения отмечена меньшая потребность в интенсификации схемы сахароснижающей терапии, в том числе с использованием стартовой инсулинотерапии (табл. 2). Необходимо отметить, что среди получавших ситаглиптин отсутствовало достоверно значимое повышение частоты развития тяжелых гипогликемий в сравнении с плацебо (p=0,33).

Представляет интерес и оценка основного сахароснижающего действия ситаглиптина. Так, в исследовании TECOS при оценке большой выборки пациентов еще раз был продемонстрирован эффективный сахароснижающий эффект ситаглиптина при его использовании в виде монотерапии или комбинации с препаратом первой линии сахароснижающей терапии метформином. При этом использование данной комбинации характеризуется низким риском развития эпизодов гипогликемии и отсутствием набора массы тела, имеющих место при использовании неинкретиновой сахароснижающей терапии.

В исследовании TECOS также оценены другие несердечно-сосудистые и внегликемические параметры безопасности использования ситаглиптина. Так, на фоне приема ситаглиптина было продемонстрировано отсутствие повышения риска развития как панкреатита, так и рака поджелудочной железы. Кроме того, прием ситаглиптина не ассоциировался с повышением уровня креатинина и трансаминаз печени. Не было характерным и развитие тяжелых гипогликемий, а также реже возникала необходимость более раннего назначения инсулинотерапии. И это является дополнительным подтверждением внегликемической долгосрочной безопасности ситаглиптина.

Серьезные нежелательные явления, отмечаемые более чем в у 1% включенных в исследование пациентов, перечислены в табл. 3.

Необходимо отметить, что достоверно значимое межгрупповое различие при оценке частоты развития как острого панкреатита (р=0,07), так и рака поджелудочной железы (р=0,32) отсутствовало (табл. 4).

Представляет интерес изучаемая диабетологами и онкологами ассоциация между СД2 и онкологическими заболеваниями [19]. В исследовании TECOS регистрировались подтвержденные и документированные в истории болезни злокачественные новообразования - впервые выявленное онкологическое заболевание или первый рецидив ранее диагностированного онкологического заболевания в период исследования. Детализация частоты развития новообразований, сопоставимая в группе ситаглиптина и плацебо, представлена в табл. 5.

Таким образом, наиболее длительное долгосрочное исследование сердечно-сосудистой безопасности глиптинов TECOS

подтвердило положение о том, что использование ингибитора ДПП-4 ситаглиптина у пациентов с СД2 и подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной диабетологической практике характеризуется сердечно-сосудистой безопасностью. Так, использование ситаглиптина наряду с сахароснижающей эффективностью в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не увеличивало риск развития серьезных ассоциированных с атеросклерозом сердечно-сосудистых событий MACE, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, а также других нежелательных явлений у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. Анализ данных исследования TECOS, третьего по счету крупномасштабного исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 с применением ситаглиптина, не выявил повышения частоты госпитализаций по поводу ХСН на фоне приема ситаглиптина в сравнении с плацебо и позволил не рассматривать ассоциацию между развитием хронической сердечной недостаточности и использованием глиптинов в качестве класс-специфического эффекта.

Выводы

 Исследование TECOS - третье крупномасштабное и наиболее продолжительное исследование глиптинов, подтвердившее сердечно-сосудистую безопасность использования ситаглиптина у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

 В рамках анализа первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) ситаглиптин не уступал и не превосходил плацебо.

 В рамках анализа вторичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфарт миокарда, нелетальный инсульт) ситаглиптин не уступал и не превосходил плацебо.

 Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Утяжеление течения ХСН на фоне приема иДПП-4 не является класс-зависимым эффектом.

 Частота параметров безопасности (тяжелой гипогликемии, инфекций и смертей от инфекций, злокачественных новообразований) не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Подтвержденные случаи острого панкреатита были нечастыми, но чаще встречались в группе ситаглиптина. Подтвержденные случаи рака поджелудочной железы были нечастыми, но чаще встречались в группе плацебо.

 Согласно результатам исследования TECOS, включение ингибитора ДПП-4 ситаглиптина, первого и наиболее изученного представителя класса глиптинов, в схему сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, сочетающимся с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не увеличивает риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий MACE, госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности и других нежелательных явлений.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

e-mail: endocrin@mtu-net.ru

Л.Л. Камынина

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

E11     Сахарный диабет II типа

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Vlasakakis G., Pasqua O. Cardiovascular disease: the other face of diabetes. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2013; 2: e81.

2. Food and Drug Administration (Center for Drug Evaluation and Research). Guidance for industry: diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf ormation/ Guidances/ucm071627.pdf (2008)

3. Hirshberg B., Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs. Diabetes Care. 2011; Vol. 34 (Suppl. 2): S101-6.

4. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (14): 1327-35.

5. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (14): 1317-26.

6. Azim S., Baker W.L., White W.B. Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiol Rep. 2014; Vol. 16 (11): 541.

7. Schernthaner G., Sattar N. Lessons from SAVOR and EXAMINE: some important answers, but many open questions. J Diabetes Complications. 2014; Vol. 28 (4): 430-3.

8. Standl E., Erbach M., Schnell O. Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and heart failure: class effect, substance-specific effect, or chance effect? Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014; Vol. 16 (12): 353.

9. Clifton P. Do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure? Clin Ther. 2014; Vol. 36 (12): 2072-9.

10. Kappel B.A., Marx N., Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: Lessons from and for outcome trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015. pii: S0939-4753(15)00152-0. doi: 10.1016/j.numecd.2015.06.006.

11. Ussher J.R., Drucker D.J. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev. 2012; Vol. 33 (2): 187-215.

12. Zhong J., Goud A., Rajagopalan S. Glycemia lowering and risk for heart failure: recent evidence from studies of dipeptidyl peptidase inhibition.

13. Tatosian D.A., Guo Y., Schaeffer A.K. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin, sitagliptin, or vildagliptin. Diabetes Ther. 2013; Vol. 4 (2): 431-42.

14. Lee M., Rhee M.K. Sitagliptin for type 2 diabetes: a 2015 update. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015; Vol. 13 (6): 597-610.

15. Dai Y., Dai D., Mercanti F. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in cardioprotection: a promising therapeutic approach. Acta Diabetol. 2013; Vol. 50 (6): 827-35.

16. Green J.B., Bethel M.A., Paul S.K. et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013; Vol. 166 (6): 983-9.

17. Bethel M.A., Green J.B., Milton J. et al. Regional, age and sex differences in baseline characteristics of patients enrolled in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Obes Metab. 2015; Vol. 17 (4): 395-402.

18. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; Vol. 373 (3): 232-42.

19. Joost H.G. Diabetes and cancer: epidemiology and potential mechanisms. Diab Vasc Dis Res. 2014; Vol. 11 (6): 390-4.